α－アミノニトリル誘導体の製造方法

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【発明の名称】	α－アミノニトリル誘導体の製造方法
【発明者】	【氏名】杉野目道紀【氏名】山本暁彦
【要約】	【課題】反応の後処理や、精製、単離操作の簡略化による反応工程の飛躍的な簡略化を実現し、自動合成やコンビナトリアル化学におけるα－アミノニトリル合成の利用を可能にするα－アミノニトリルの製造方法を提供する。【解決手段】一般式（１）（Ｒ¹Ｒ²Ｎ）₂ＢＣＮ（式中、Ｒ¹、Ｒ²は、それぞれ脂肪族基を表す）で表されるビス（ジアルキルアミノ）シアノボランと、一般式（２）Ｒ³Ｒ⁴Ｏ（式中、Ｒ³、Ｒ⁴は、それぞれ水素、脂肪族基または芳香族基を表し、互いに結合して環を形成してもよい）で表されるカルボニル化合物とを有機溶媒中で互いに反応させる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】（Ｒ¹Ｒ²Ｎ）₂ＢＣＮの一般式（１）にて表されるビス（ジアルキルアミノ）シアノボラン（式中、Ｒ¹、Ｒ²は、それぞれ、脂肪族基を表し、互いに結合して環を形成してもよい）と、【化１】

一般式（２）で表されるカルボニル化合物（式中、Ｒ³、Ｒ⁴は、それぞれ、水素、脂肪族基または芳香族基を表し、互いに結合して環を形成してもよい）とを互いに反応させることを特徴とするα－アミノニトリル誘導体の製造方法。
【請求項２】Ｒ¹¹Ｒ¹²ＮＨの一般式（３）にて表されるアミン類（式中、Ｒ¹¹、Ｒ¹²は、それぞれ、水素、脂肪族基または芳香族基を表し、互いに結合して環を形成してもよい）と、【化２】

一般式（２）で表されるカルボニル化合物（式中、Ｒ³、Ｒ⁴は、それぞれ、水素、脂肪族基または芳香族基を表し、互いに結合して環を形成してもよい）とを、（Ｒ²¹Ｒ²²Ｎ）₂ＢＣＮの一般式（４）にて表されるビス置換シアノボラン（式中、Ｒ²¹、Ｒ²²は、それぞれ、炭素数３以上の脂肪族基または芳香族基を表す）存在下で互いに反応させることを特徴とするα－アミノニトリル誘導体の製造方法。
【請求項３】Ｒ²¹、Ｒ²²は、それぞれ、２級脂肪族置換基であることを特徴とする請求項２記載のα－アミノニトリル誘導体の製造方法。
【請求項４】Ｒ²¹、Ｒ²²は、それぞれ、イソプロピル基であることを特徴とする請求項３記載のα－アミノニトリル誘導体の製造方法。
【請求項５】Ｒ¹¹、Ｒ¹²の少なくとも一方は、水素であることを特徴とする請求項２、３または４記載のα－アミノニトリル誘導体の製造方法。

【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、農薬、有機材料の有機合成化学における重要な合成中間体として知られる、α－アミノニトリル誘導体の効率的な製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】従来、α－アミノニトリル誘導体の製造方法（合成法）としては、(1) 水溶液中で青酸とアミン化合物をカルボニル化合物に作用させる方法（ストレッカー(Strecker)法及びティーマン(Tiemann)法）、(2) 水溶液中で青酸のアルカリ金属塩とアンモニウム塩とをカルボニル化合物に作用させる方法（ツェリンスキー－スタドニコフ(Zelinskii-Stadnikov)法）、(3) 水溶液中でアルデヒドを一旦亜硫酸水素ナトリウムとの付加体に変換した後に塩基存在下でアミンとの反応を行う(ノベンゲル-ブシャール(Knoevenagel-Bucherer)法）等が知られている（Y. M. シャフラン(Shafran), V. A. バクレフ(Bakulev), V. S. モクルーシン(Mokrushin), Russ. Chem. Rev. 1989, 58巻, 148ページ参照）。
【０００３】また、シアノ源としてトリメチルシリルシアニドやアセトンシアノヒドリン、あるいはシアノリン酸ジエチルを用いる変法も用いられることがあり、これらの方法は非水溶液中でも行うことができる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、水溶液中で行われる反応においては、反応の可逆性のため反応の完結に過剰の試薬の使用が必要であったり、副生成物と目的のα－アミノニトリル誘導体の分離に多大な労力を要したりすることが一般的であるという問題を有している。また、非水溶液中で行われる反応においても過剰の試薬の使用や、副生成物からの分離に手間取る場合が多いという問題点を生じている。
【０００５】さらには、α－アミノニトリル誘導体は、精製中に分解を伴うことが多く、未反応の原料や副生成物との分離が簡便なクリーンな反応の開発が、従来、求められていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、ビス置換シアノボランを反応に用いると、α－アミノニトリル誘導体が高収率で生成し、かつ、極めて簡便な方法によってそれら生成物を単離できることを見出し、本研究の完成に至った。
【０００７】即ち、本発明のα－アミノニトリル誘導体の第一製造方法は、上記課題を解決するために、一般式（１）（Ｒ¹Ｒ²Ｎ）₂ＢＣＮ（式中、Ｒ¹、Ｒ²は、それぞれ、脂肪族基を表し、互いに結合して環を形成してもよい）で表されるビス（ジアルキルアミノ）シアノボランと、【０００８】
【化３】

【０００９】一般式（２）（式中、Ｒ³、Ｒ⁴は、それぞれ、水素、脂肪族基または芳香族基を表し、互いに結合して環を形成してもよい）で表されるカルボニル化合物とを互いに反応させることにより得られる下記一般式（５）
【００１０】
【化４】

【００１１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は、それぞれ、脂肪族基を表し、Ｒ³、Ｒ⁴は、それぞれ、水素、脂肪族基または芳香族基を表し、互いに結合して環を形成してもよい）にて示される、α－アミノニトリル誘導体を製造することを特徴としている。
【００１２】上記方法においては、上記脂肪族基や芳香族の炭素数は、調製の容易さから１６以下が好ましく、また、反応溶媒としての有機溶媒中で反応させることが望ましい。
【００１３】さらに、上記Ｒ¹、Ｒ²を有するアミノ基としては、Ｅｔ₂Ｎ、i-Ｐｒ₂Ｎ、Ｂｎ₂Ｎ、窒素や酸素を含む環状置換基であるピロリジノ（pyrrolidino）、モルフォリノ（morpholino）が挙げられる。本明細書では、ピロリジノやモルフォリノの環状部分は、互いに環を形成した脂肪族基とする。Ｅｔはエチル基の略、i-Ｐｒはイソプロピル基の略、Ｂｎはベンジル基の略である。上記方法においては、Ｒ¹、Ｒ²は、互いに同一であっても、互いに異なっていてもよく、Ｒ³、Ｒ⁴も、互いに同一であっても、互いに異なっていてもよい。
【００１４】上記第一製造方法により、前記一般式（５）で表されるα－アミノニトリル誘導体を製造するには、前記一般式（１）で表されるビス（ジアルキルアミノ）シアノボランと前記一般式（２）で表されるカルボニル化合物とを互いに反応させて、ビス（ジアルキルアミノ）シアノボラン上のアミノ基が生成物であるα－アミノニトリル誘導体に導入される。反応温度は－８０℃～１１０℃、好ましくは０℃から５０℃である。
【００１５】また、上記方法では、ビス（ジアルキルアミノ）シアノボランはカルボニル化合物１モルあたり1.0モル～3.0モル、好ましくは、1.0モル～1.2モルの使用で最大の効果が得られる。
【００１６】上記第一製造方法は、２成分の混合のみといった反応操作が簡便なものであり、かつ、より広い範囲のカルボニル化合物に基づく、多様な生成物が高収率にて得られる方法となっている。
【００１７】本発明に係る他のα－アミノニトリル誘導体の第二製造方法は、前記課題を解決するために、Ｒ¹¹Ｒ¹²ＮＨの一般式（３）にて表される（式中、Ｒ¹¹、Ｒ¹²は、それぞれ、水素、脂肪族基または芳香族基を表し、互いに結合して環を形成してもよい）で表されるアミン類と、【００１８】
【化５】

【００１９】一般式（２）（式中、Ｒ³、Ｒ⁴は、それぞれ、水素、脂肪族基または芳香族基を表し、互いに結合して環を形成してもよい）で表されるカルボニル化合物とを、（Ｒ²¹Ｒ²²Ｎ）₂ＢＣＮの一般式（４）にて表されるビス置換シアノボラン（式中、Ｒ²¹、Ｒ²²は、それぞれ、炭素数３以上の脂肪族基または芳香族基を表す）の存在下にて互いに反応させることにより得られる、【００２０】
【化６】

【００２１】一般式（６）（式中、Ｒ¹¹、Ｒ¹²は、それぞれ、水素、脂肪族基または芳香族基を表し、互いに結合して環を形成してもよく、Ｒ³、Ｒ⁴は水素、脂肪族基または芳香族基を表し、互いに結合して環を形成してもよい）で表される、α－アミノニトリル誘導体を製造することを特徴としている。
【００２２】上記方法では、反応溶媒としての有機溶媒中で反応させることが望ましく、Ｒ¹¹、Ｒ¹²は、互いに同一であっても、互いに異なっていてもよい。上記脂肪族基や芳香族の炭素数は、調製の容易さから１６以下が好ましい。
【００２３】これにより、上記第二製造方法は、第一製造方法より、得られるα－アミノニトリル誘導体のアミノ基のバリエーションを豊富に（つまり、アミノ基の自由度を大きく）設定できて、上記アミノ基による多様な生成物を得ることが可能となる。
【００２４】上記方法においては、ビス置換シアノボランのＲ²¹、Ｒ²²は、それぞれ、立体効果を発揮できる、かさ高い２級脂肪族置換基が好ましく、より好ましくはイソプロピル基である。このようなかさ高い２級脂肪族置換基を用いることにより、上記シアノボラン上のアミノ基が生成物に導入されることを抑制できる。したがって、上記シアノボランがシアノ化カップリング剤として、より確実に機能させることが可能になり、収率低下を回避できる。
【００２５】また、上記カルボニル化合物のＲ³、Ｒ⁴は、互いに同一であっても、互いに異なっていてもよく、また、より好ましくは一方が水素である。これは、上記のＲ³、Ｒ⁴双方が水素ではない場合、上記カルボニル化合物はケトン類となるが、上記カルボニル化合物がケトン類の場合、生成物の収率が低下することがあるからである。
【００２６】本発明の方法により、前記一般式（６）で表されるα－アミノニトリル誘導体を製造するには、前記一般式（３）で表されるアミン類と前記一般式（２）で表されるカルボニル化合物とを、前記式（４）で表されるビス置換シアノボランの存在下にて互いに反応させる。このとき、カルボニル化合物とアミン類とのカップリングが、ビス置換シアノボランによるシアノ化を伴って進行して、α－アミノニトリル誘導体が高収率にて生成する。反応温度は、－８０℃～１１０℃、好ましくは０℃から５０℃である。
【００２７】また、上記方法においては、ビス置換シアノボランはカルボニル化合物１モルあたり1.0モル～3.0モル、好ましくは、1.0モル～1.1モルの使用で最大の効果が得られる。
【００２８】前記有機溶媒としては、メタノール、エタノール、t-ブチルアルコール、2,2,2-トリフルオロエタノール等のアルコール類、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ペンタン、ヘキサン、デカン等の脂肪族飽和炭化水素類、ジメチルホルムアミド等のアミド類、酢酸エチル等のエステル類、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
【００２９】反応終了後の生成物の分離は、中性あるいは弱酸性水溶液により反応混合物を洗浄するか、シリカゲルかフロリジル等の短いカラムを通過させるかの、少なくとも一方により容易に実施される。一部反応においては、さらに蒸留、シリカゲルカラム精製等の通常の精製法を組み合わせたほうが好ましい場合もある。
【００３０】
【実施例】本発明の各実施例について説明すれば、以下の通りである。
（実施例１）ベンズアルデヒド(0.4 mmol)のテトラヒドロフラン(0.7 mL)溶液に、ビス（ジエチルアミノ）シアノボラン(0.4 mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で２０時間攪拌する。反応混合物をフロリジルの短いカラムを通し（溶離液：ジエチルエーテル）、溶媒を留去することにより、（ジエチルアミノ）フェニルアセトニトリル（化合物Ａ,CAS registry No. [5097-99-4]）が９２％収率で得られる。
【００３１】
【化７】

【００３２】化合物Ａのスペクトルを示す。¹H NMR (CDCl₃) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.47 (dq, J = 12.9, 6.9 Hz, 2H), 2.68 (dq, J = 12.9, 7.2 Hz, 2H), 5.03(s, 1H), 7.34-7.43 (m, 3H), 7.53-7.58 (m, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 13.1,44.9, 58.2, 116.4, 127.7, 128.6, 128.7, 134.7; IR (neat) 2232cm^-1.（実施例２）4－メトキシベンズアルデヒド(0.4 mmol)のテトラヒドロフラン(0.7 mL)溶液に、ビス（ジエチルアミノ）シアノボラン(0.4 mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で８時間攪拌する。反応混合物をフロリジルの短いカラムを通し（溶離液：ジエチルエーテル）、溶媒を留去することにより、（ジエチルアミノ）（4-メトキシフェニル）アセトニトリル（化合物Ｂ,CAS registry No. [85574-14-7]）が９３％収率で得られる。
【００３３】
【化８】

【００３４】化合物Ｂのスペクトルを示す。¹H NMR (C₆D₆) δ 0.75 (t, J = 7.2 Hz, 6H),2.25 (dq, J = 13.2, 7.2 Hz, 2H), 2.44 (dq, J = 12.8, 7.6 Hz, 2H), 3.21(s, 3H), 4.48 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H); ¹³C NMR (C₆D₆) δ 13.1, 44.7, 55.3, 57.6, 114.0, 116.7, 126.6, 128.9,159.8.（実施例３）4－ニトロベンズアルデヒド(0.4 mmol)のテトラヒドロフラン(0.7 mL)溶液に、ビス（ジエチルアミノ）シアノボラン(0.4 mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で１１時間攪拌する。反応混合物をフロリジルの短いカラムを通し（溶離液：ジエチルエーテル）、溶媒を留去することにより、（ジエチルアミノ）（4－ニトロフェニル）アセトニトリル（化合物Ｃ,新規化合物）が９２％収率で得られる。
【００３５】
【化９】

【００３６】化合物Ｃのスペクトルを示す。¹H NMR (CDCl₃) δ 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.52 (dq, J = 13.5, 7.2 Hz, 2H), 2.65 (dq, J = 13.5, 7.2 Hz, 2H), 5.07(s, 1H), 7.75-7.82 (m, 2H), 8.23-8.30 (m, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 13.1,45.2, 57.8, 115.4, 123.9, 128.6, 142.0, 148.3; IR (neat) 2232 cm^-1. HRMS Calcd. for C₁₂H₁₅N₃O₂: 233.1164. Found: 233.1167.（実施例４）フルフラール(0.4 mmol)のテトラヒドロフラン(0.7 mL)溶液に、ビス（ジエチルアミノ）シアノボラン(0.4 mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で１１時間攪拌する。反応混合物をフロリジルの短いカラムを通し（溶離液：ジエチルエーテル）、溶媒を留去することにより、（ジエチルアミノ）（２－フリル）アセトニトリル（化合物Ｄ,CAS registry No. [56791-44-7]）が９４％収率で得られる。
【００３７】
【化１０】

【００３８】化合物Ｄのスペクトルを示す。¹H NMR (C₆D₆) δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 6H),2.52 (dq, J = 14.1, 6.9 Hz, 2H), 2.73 (dq, J = 12.9, 7.5 Hz, 2H), 5.00(s, 1H), 6.34-6.40 (m, 1H), 6.48-6.55 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H).（実施例５）２－ピリジンカルボキシアルデヒド(0.4 mmol)のテトラヒドロフラン(0.7 mL)溶液に、ビス（ジエチルアミノ）シアノボラン(0.4 mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で２３時間攪拌する。反応混合物をフロリジルの短いカラムを通し（溶離液：ジエチルエーテル）、溶媒を留去することにより、（ジエチルアミノ）（２－ピリジル）アセトニトリル（化合物Ｅ, CAS registry No. [56707-13-2]）が99％収率で得られる。
【００３９】
【化１１】

【００４０】化合物Ｅのスペクトルを示す。¹H NMR (CDCl₃) δ 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.56 (dq, J = 13.5, 6.9 Hz, 2H), 2.71 (dq, J = 12.9, 7.2 Hz, 2H), 5.12(s, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 8.62-8.64 (m, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 13.0, 45.4, 60.7, 116.0, 122.2, 123.4, 137.0, 149.6, 154.8.（実施例６）trans－シンナムアルデヒド(0.4 mmol)のテトラヒドロフラン(0.7 mL)溶液に、ビス（ジエチルアミノ）シアノボラン(0.4 mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で６時間攪拌する。反応混合物をフロリジルの短いカラムを通し（溶離液：ジエチルエーテル）、溶媒を留去することにより、２－（ジエチルアミノ）－４－フェニルブチロニトリル（化合物Ｆ, 新規化合物）が９５％収率で得られる。
【００４１】
【化１２】

【００４２】化合物Ｆのスペクトルを示す。¹H NMR (C₆D₆) δ 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 6H),2.23 (dq, J = 12.9, 6.9 Hz, 2H), 2.49 (dq, J = 12.9, 6.9 Hz, 2H), 4.01-4.05 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 4.2, 15.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.97-7.16 (m, 5H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 13.1, 45.1, 56.1, 116.1, 123.3,126.8, 128.5, 128.8, 134.1, 135.6; IR (neat) 2212 cm^-1. HRMS Calcd. forC₁₄H₁₈N₂: 214.1470 (M+). Found: 214.1471.（実施例７）ヘプタナール(0.4 mmol)のテトラヒドロフラン(0.7 mL)溶液に、ビス（ジエチルアミノ）シアノボラン(0.4 mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で１時間攪拌する。反応混合物をフロリジルの短いカラムを通し（溶離液：ジエチルエーテル）、溶媒を留去することにより、２－（ジエチルアミノ）オクタンニトリル（化合物Ｇ, 新規化合物）が９８％収率で得られる。
【００４３】
【化１３】

【００４４】化合物Ｇのスペクトルを示す。¹H NMR (C₆D₆) δ 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 6H),0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.00-1.30 (m, 8H), 1.43 (dt, J = 7.5, 8.1 Hz,2H), 2.23 (dq, J = 12.9, 6.9 Hz, 2H), 2.43 (dq, J = 12.9, 7.2 Hz, 2H),3.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H); ¹³C NMR (C₆D₆) δ 13.7, 14.4, 23.1, 26.4, 29.1, 32.1, 32.4, 45.5, 54.4, 118.6; IR (neat) 2228 cm^-1. Anal. Calcd. forC₁₂H₂₄N₂: C, 73.41; H, 12.32; N, 14.27. Found: C, 73.14; H, 12.04; N, 14.08.（実施例８）３－フェニルプロピオンアルデヒド(0.4 mmol)のテトラヒドロフラン(0.7 mL)溶液に、ビス（ジエチルアミノ）シアノボラン(0.4 mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で１時間攪拌する。反応混合物をフロリジルの短いカラムを通し（溶離液：ジエチルエーテル）、溶媒を留去することにより、２－（ジエチルアミノ）-4-フェニルブチロニトリル（化合物Ｈ, CAS registry No. [201148-87-0]）が９４％収率で得られる。
【００４５】
【化１４】

【００４６】化合物Ｈのスペクトルを示す。¹H NMR (CDCl₃) δ 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 2.08 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35-2.49 (m, 2H), 2.65-2.83 (m, 4H), 3.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17-7.29 (m, 5H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 13.2, 31.8, 33.3, 45.2, 53.1, 118.5, 126.4, 128.6, 128.6, 140.2; IR (neat) 2228 cm^-1.（実施例９）シクロヘキサンカルボキシアルデヒド(0.4 mmol)のテトラヒドロフラン(0.7 mL)溶液に、ビス（ジエチルアミノ）シアノボラン(0.4 mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で７時間攪拌する。反応混合物をフロリジルの短いカラムを通し（溶離液：ジエチルエーテル）、溶媒を留去することにより、シクロへキシル（ジエチルアミノ）アセトニトリル（化合物Ｉ, 新規化合物）が９８％収率で得られる。
【００４７】
【化１５】

【００４８】化合物Ｉのスペクトルを示す。¹H NMR (C₆D₆) δ 0.60-0.69 (m, 1H), 0.79-0.92 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.98-1.19 (m, 3H), 1.49 (tq, J =3.5, 10.8 Hz, 1H), 1.54-1.68 (m, 3H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.04-2.11 (m, 1H), 2.32 (dq, J = 13.2, 6.8 Hz, 2H), 2.49 (dq, J = 13.2, 7.3 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 10.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (C₆D₆) δ 13.6, 25.9, 26.1, 26.8, 30.6,31.1, 38.7, 45.6, 60.8, 117.7; IR (neat) 2228 cm^-1. Anal. Calcd. for C₁₂H₂₂N₂: C, 74.17; H, 11.41; N, 14.42. Found: C, 74.39; H, 11.66; N, 14.25.（実施例１０）ピバロイルアルデヒド(0.4 mmol)のテトラヒドロフラン(0.7 mL)溶液に、ビス（ジエチルアミノ）シアノボラン(0.4 mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で７時間攪拌する。反応混合物をフロリジルの短いカラムを通し（溶離液：ジエチルエーテル）、溶媒を留去することにより、t-ブチル（ジエチルアミノ）アセトニトリル（化合物Ｊ, 新規化合物）が９７％収率で得られる。
【００４９】
【化１６】

【００５０】化合物Ｊのスペクトルを示す。¹H NMR (C₆D₆) δ 0.77 (t, J = 6.9 Hz, 6H),0.83 (s, 9H), 2.32 (m, 4H), 2.83 (s, 1H); ¹³C NMR (C₆D₆) δ 13.4, 27.1,35.9, 47.8, 64.8, 117.5; IR (neat) 2228 cm^-1. HRMS Calcd. for C₁₀H₂₀N₂: 168.1627 (M+). Found: 168.1624.（実施例１１）シクロヘキサンカルボキシアルデヒド(0.4 mmol)のテトラヒドロフラン(0.7 mL)溶液に、ビス（ジベンジルアミノ）シアノボラン(0.48 mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で４時間攪拌する。反応混合物をフロリジルの短いカラムを通し（溶離液：ジエチルエーテル）、溶媒を留去し、さらにシリカゲルカラムによって精製することにより、シクロヘキシル（ジベンジルアミノ）アセトニトリル（化合物Ｋ, 新規化合物）が９２％収率で得られる。
【００５１】
【化１７】

【００５２】化合物Ｋのスペクトルを示す。mp 134.4-135.3 ℃: ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.71(dq, J = 3.3, 12.3 Hz, 1H), 0.90 (dq, J = 3.3, 12.3 Hz, 1H), 1.00-1.34(m, 3H), 1.57-1.89 (m, 4H), 1.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 13.2Hz, 1H), 3.23 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.95 (d,J = 13.8 Hz, 2H), 7.23-7.43 (m, 10H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 25.3, 25.5, 26.1, 29.8, 30.7, 37.7, 55.4, 59.2, 116.9, 127.5, 128.6, 128.8, 137.9; IR(neat) 2223 cm^-1. Anal. Calcd. for C₂₂H₂₆N₂: C, 82.97; H, 8.23; N, 8.80. Found: C, 83.04; H, 8.34; N, 8.81.（実施例１２）シクロヘキサンカルボキシアルデヒド(0.4 mmol)のテトラヒドロフラン(0.7 mL)溶液に、ジピロリジノシアノボラン(0.48 mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で１時間攪拌する。反応混合物をフロリジルの短いカラムを通し（溶離液：ジエチルエーテル）、溶媒を留去することにより、シクロヘキシル（ピロリジノ）アセトニトリル（化合物Ｌ, 新規化合物）が９９％収率で得られる。
【００５３】
【化１８】

【００５４】化合物Ｌのスペクトルを示す。mp 57.0-57.7 ℃. ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.84-1.36 (m, 5H), 1.54-1.89 (m, 8H), 2.01 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.53-2.75 (m,4H), 3.04 (d, J = 10.2 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 23.4, 25.5, 25.6, 26.3, 29.9, 30.6, 39.4, 50.0, 61.6, 117.3; IR (neat) 2219 cm^-1. Anal. Calcd. for C₁₂H₂₀N₂: C, 74.95; H, 10.48; N, 14.57. Found: C, 74.66; H, 10.67; N, 14.51.（実施例１３）シクロヘキサンカルボキシアルデヒド(0.4 mmol)のテトラヒドロフラン(0.7 mL)溶液に、ジモルフォリノシアノボラン(0.48 mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で２時間攪拌する。反応混合物をフロリジルの短いカラムを通し（溶離液：ジエチルエーテル）、溶媒を留去することにより、シクロヘキシル（モルフォリノ）アセトニトリル（化合物Ｍ, 新規化合物）が９９％収率で得られる。
【００５５】
【化１９】

【００５６】化合物Ｍのスペクトルを示す。mp 99.8-100.7 ℃: ¹H NMR (C₆D₆) δ 0.51 (q, J = 11.7 Hz, 1H), 0.67 (q, J = 11.7 Hz, 1H), 0.82-1.08 (m, 3H), 1.28(q, J = 11.1 Hz, 1H), 1.38-1.58 (m, 3H), 1.72 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.90(d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.96-2.07 (m, 2H), 2.18-2.29 (m, 2H), 2.51 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.30-3.46 (m, 4H); ¹³C NMR (C₆D₆) δ 25.9, 26.0, 26.8, 30.1, 31.0, 37.4, 50.7, 64.7, 66.9, 116.3; IR (neat) 2219 cm^-1. Anal. Calcd. for C₁₂H₂₀N₂O: C, 69.19; H, 9.68; N, 13.45. Found: C, 69.20; H, 9.44; N, 13.46.（実施例１４）シクロヘキサンカルボキシアルデヒド(0.4 mmol)のテトラヒドロフラン(0.7 mL)溶液に、ビス（ジイソプロピルアミノ）シアノボラン(0.4 mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下５０℃で３０時間攪拌する。反応混合物をフロリジルの短いカラムを通し（溶離液：ジエチルエーテル）、溶媒を留去することにより、シクロヘキシル（ジイソプロピルアミノ）アセトニトリル（化合物Ｎ, 新規化合物）が９２％収率で得られる。
【００５７】
【化２０】

【００５８】化合物Ｎのスペクトルを示す。¹H NMR (C₆D₆) δ 0.35-0.50 (m, 1H), 0.58-0.75 (m, 1H), 0.71 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.82-1.02 (m, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.24-1.39 (m, 2H), 1.42-1.62 (m, 3H), 1.85 (d, J = 12.6 Hz,1H), 2.05 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.84 (sep, J= 6.6 Hz, 2H); ¹³C NMR (C₆D₆) δ 19.3, 23.7, 26.3, 26.4, 26.9, 30.9, 39.7, 46.7, 53.3, 122.0; IR (neat) 2228 cm^-1. Anal. Calcd. for C₁₄H₂₆N₂ :C, 75.62; H, 11.79; N, 12.60. Found: C, 75.60; H, 11.69; N, 12.38.（実施例１５）アセトン(0.5 mmol)のテトラヒドロフラン(0.5 mL)溶液に、ジモルフォリノシアノボラン(0.6 mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で２０時間攪拌する。反応混合物をフロリジルの短いカラムを通し（溶離液：ジエチルエーテル）、溶媒を留去することにより、２－メチル－２－モルフォリノプロピオニトリル（化合物Ｏ, CAS registry No. [35666-81-0]）が９９％収率で得られる。
【００５９】
【化２１】

【００６０】化合物Ｏのスペクトルを示す。¹H NMR (CDCl₃) δ 0.97 (s, 6H), 2.27 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.47 (t, J = 4.8 Hz, 4H).（実施例１６）４－フェニルブタン－２－オン(0.5 mmol)のテトラヒドロフラン(0.5 mL)溶液に、ジモルフォリノシアノボラン(0.6 mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下５０℃で２４時間攪拌する。反応混合物をフロリジルの短いカラムを通し（溶離液：ジエチルエーテル）、溶媒を留去することにより、２－メチル－２－モルフォリノ－４－フェニルブチロニトリル（化合物Ｐ, 新規化合物）が９９％収率で得られる。
【００６１】
【化２２】

【００６２】化合物Ｐのスペクトルを示す。¹H NMR (CDCl₃) δ 1.53 (s, 3H), 2.08 (dt,J = 13.8, 3.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.75 (dt, J = 13.8, 3.6Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 7.14-7.34 (m, 5H); ¹³C NMR (CDCl₃)δ 21.9, 29.4, 38.9, 47.6, 59.7, 66.9, 119.7, 126.4, 128.3, 128.7, 140.7; IR (neat) 2224 cm^-1. Anal. Calcd. for C₁₄H₂₀N₂O: C, 73.74; H, 8.25; N, 11.47. Found: C, 74.00; H, 8.50; N, 11.31.（実施例１７）アセトフェノン(0.5 mmol)のテトラヒドロフラン(0.5 mL)溶液に、ジモルフォリノシアノボラン(0.6 mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下５０℃で２４時間攪拌する。反応混合物をフロリジルの短いカラムを通し（溶離液：ジエチルエーテル）、溶媒を留去することにより、２－モルフォリノ－２－フェニルプロピオニトリル（化合物Ｑ, 新規化合物）が９２％収率で得られる。
【００６３】
【化２３】

【００６４】化合物Ｑのスペクトルを示す。¹H NMR (CDCl₃) δ 1.72 (s, 3H), 2.39-2.50(m, 2H), 2.62-2.73 (m, 2H), 3.65-3.78 (m, 4H), 7.30-7.42 (m, 3H), 7.56-7.62 (m, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 28.2, 48.4, 66.1, 66.9, 117.8, 125.9, 128.6, 129.0, 140.2; IR (neat) 2223 cm^-1. Anal. Calcd. for C₁₃H₁₆N₂O: C,72.19; H, 7.40; N, 12.95. Found: C, 72.31; H, 7.44; N, 12.90.（実施例１８）シクロヘキサノン(0.5 mmol)のテトラヒドロフラン(0.5 mL)溶液に、ジモルフォリノシアノボラン(0.6 mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で５時間攪拌する。反応混合物をフロリジルの短いカラムを通し（溶離液：ジエチルエーテル）、溶媒を留去することにより、1-モルフォリノシクロヘキサンカルボニトリル（化合物Ｒ, CAS registry No. [42419-59-0]）が９６％収率で得られる。
【００６５】
【化２４】

【００６６】化合物Ｒのスペクトルを示す。¹H NMR (C₆D₆) δ 0.92-1.03 (m, 1H), 1.00-1.09 (m, 2H), 1.16-1.36 (m, 5H), 1.53-1.61 (m, 2H), 2.24 (t, J = 4.8 Hz,4H), 3.43 (t, J = 4.8 Hz, 4H); ¹³C NMR (C₆D₆) δ 22.3, 25.4, 33.8, 47.5,61.1, 67.3, 119.1; IR (neat) 2224 cm^-1.（実施例１９）シクロペンタノン(0.5 mmol)のテトラヒドロフラン(0.5 mL)溶液に、ジモルフォリノシアノボラン(0.6 mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で５時間攪拌する。反応混合物をフロリジルの短いカラムを通し（溶離液：ジエチルエーテル）、溶媒を留去することにより、1-モルフォリノシクロペンタンカルボニトリル（化合物Ｓ, CAS registry No. [62317-19-5]）が９２％収率で得られる。
【００６７】
【化２５】

【００６８】化合物Ｓのスペクトルを示す。¹H NMR (C₆D₆) δ 1.13-1.38 (m, 4H), 1.43-1.58 (m, 2H), 1.66-1.75 (m, 2H), 2.24 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.41 (t, J = 4.8 Hz, 4H).（実施例２０）シクロヘキサンカルボキシアルデヒド(0.40 mmol)とビス（ジイソプロピルアミノ）シアノボラン(0.42 mmol)のテトラヒドロフラン(0.7 mL)溶液に、モルフォリン(0.4 mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で６時間攪拌する。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥後溶媒留去することによりシクロヘキシル－（４－モルフォリノ)アセトニトリル（化合物Ｔ,新規化合物）が９４％収率で得られる。
【００６９】
【化２６】

【００７０】化合物Ｔのスペクトルを示す。mp 99.8-100.7 ℃: ¹H NMR (C₆D₆) δ 0.51 (q, J = 11.7 Hz, 1H), 0.67 (q, J = 11.7 Hz, 1H), 0.82-1.08 (m, 3H), 1.28(q, J = 11.1 Hz, 1H), 1.38-1.58 (m, 3H), 1.72 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.90(d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.96-2.07 (m, 2H), 2.18-2.29 (m, 2H), 2.51 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.30-3.46 (m, 4H); ¹³C NMR (C₆D₆) δ 25.9, 26.0, 26.8, 30.1, 31.0, 37.4, 50.7, 64.7, 66.9, 116.3; IR (neat) 2219 cm^-1. Anal. Calcd. for C₁₂H₂₀N₂O: C, 69.19; H, 9.68; N, 13.45. Found: C, 69.20; H, 9.44; N, 13.46.（実施例２１）ベンズアルデヒド(0.40 mmol)とベンジルアミン(0.40 mmol)のエタノール(0.3mL)溶液に、ビス（ジイソプロピルアミノ）シアノボラン(0.44 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1.0 M, 0.44 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で３時間攪拌する。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥後溶媒留去することによりフェニル（ベンジルアミノ）アセトニトリル（化合物Ｕ,CAS registry No. [32153-18-7]）が９３％収率で得られる。
【００７１】
【化２７】

【００７２】化合物Ｕのスペクトルを示す。 ¹H NMR (C₆D₆) δ 1.04 (br, 1H), 3.65 (q,J = 13.2 Hz, 2H), 4.08 (s, 1H), 6.96-7.15 (m, 3H), 7.22-7.27 (m, 2H).（実施例２２）シクロヘキサンカルボキシアルデヒド(0.40 mmol)とベンジルアミン(0.40 mmol)のエタノール(0.3 mL)溶液に、ビス（ジイソプロピルアミノ）シアノボラン(0.44 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1.0 M, 0.44 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で３時間攪拌する。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥後溶媒留去することによりシクロヘキサン（ベンジルアミノ）アセトニトリル（化合物Ｖ,新規化合物）が９９％収率で得られる。
【００７３】
【化２８】

【００７４】化合物Ｖのスペクトルを示す。¹H NMR (CDCl₃) δ 1.07-1.34 (m, 5H), 1.54(s, 1H), 1.62-1.94 (m, 6H), 3.31 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 12.8Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.21-7.40 (m, 5H); ¹³C NMR (CDCl₃)δ 25.6, 25.7, 26.0, 29.6, 40.7, 51.8, 55.5, 119.7, 127.5, 128.4, 128.6,138.6; IR (neat) 2228 cm^-1. Anal. Calcd. for C₁₅H₂₀N₂ : C, 78.90; H, 8.83; N, 12.27. Found: C, 79.07; H, 8.86; N, 12.18.（実施例２３）ベンズアルデヒド(0.40 mmol)とアリルアミン(0.40 mmol)のエタノール(0.3 mL)溶液に、ビス（ジイソプロピルアミノ）シアノボラン(0.44 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1.0 M, 0.44 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で３時間攪拌する。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥後溶媒留去することによりフェニル（アリルアミノ）アセトニトリル（化合物Ｗ,CAS registry No. [86926-55-8]）が９２％収率で得られる。
【００７５】
【化２９】

【００７６】化合物Ｗのスペクトルを示す。¹H NMR (C₆D₆) δ 0.89 (br, 1H), 3.02 (dq,6.4, 13.6 Hz, 2H), 4.16 (s, 1H), 4.89 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J =17.2 Hz, 1H), 5.49-5.60 (m, 1H), 6.96-7.04 (m, 3H), 7.24-7.29 (m, 2H).（実施例２４）ベンズアルデヒド(0.40 mmol)とイソプロピルアミン(0.40 mmol)のエタノール(0.3 mL)溶液に、ビス（ジイソプロピルアミノ）シアノボラン(0.44 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1.0 M, 0.44 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で３時間攪拌する。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥後溶媒留去することによりフェニル（イソプロピルアミノ）アセトニトリル（化合物Ｘ,CAS registry No. [54810-54-7]）が９２％収率で得られる。
【００７７】
【化３０】

【００７８】化合物Ｘのスペクトルを示す。¹H NMR (C₆D₆) δ 0.70 (d, J = 6.0 Hz, 3H),0.74 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.85 (br s, 1H), 2.89 (sep, J = 6.0 Hz, 1H),4.23 (s, 1H), 6.98-7.03 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 2H).（実施例２５）ベンズアルデヒド(0.40 mmol)とp-メトキシアニリン(0.40 mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(0.3 mL)溶液に、ビス（ジイソプロピルアミノ）シアノボラン(0.44 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1.0 M, 0.44 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で３時間攪拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥後溶媒留去することにより（４－メトキシフェニルアミノ）フェニルアセトニトリル（化合物Ｙ,CAS registry No. [32323-74-3]）が９４％収率で得られる。
【００７９】
【化３１】

【００８０】化合物Ｙのスペクトルを示す。¹H NMR (C₆D₆) δ 3.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H),3.29 (s, 3H), 4.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.74(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97-7.02 (m, 3H), 7.22-7.28 (m, 2H).（実施例２６）アンモニア(0.60 mmol)のエタノール(0.3 mL)溶液に、ベンズアルデヒド(0.40mmol)と、ビス（ジイソプロピルアミノ）シアノボラン(0.44 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1.0 M, 0.44 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下室温で３時間攪拌する。溶媒を減圧下留去したのち、反応混合物を冷飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、ジエチルエーテルで抽出したのち、テトラヒドロフラン(1 mL)と無水酢酸(1.2 mmol)を加え、１時間室温で攪拌する。溶媒留去したのち、シリカゲルカラム精製することにより（アセチルアミノ）フェニルアセトニトリル（化合物Ｚ,CAS registry No. [110066-41-6]）が８１％収率で得られる。
【００８１】
【化３２】

【００８２】化合物Ｚのスペクトルを示す。¹H NMR (C₆D₆) δ 1.21 (s, 3H), 4.78 (br, 1H), 5.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91-6.95 (m, 3H), 7.03-7.10 (m, 2H).上記各実施例にて得られた各化合物Ａ～Ｚは、医薬品や農薬の合成中間体として有用なものであり、そのような有用性については、D. Enders, J. P. Shilvock, Chem. Soc. Rev. 2000, 29, 359に記載されている。
【００８３】
【発明の効果】本発明のα－アミノニトリル誘導体の製造方法は、以上のように、前記一般式（２）で表されるカルボニル化合物に対し、前記一般式（１）で表されるビス（ジアルキルアミノ）シアノボランを作用させる方法である。
【００８４】本発明に係るα－アミノニトリル誘導体の他の製造方法は、以上のように、前記一般式（２）で表されるカルボニル化合物と、前記一般式（３）で表されるアミン類とを、前記一般式（４）で表されるビス置換シアノボランの存在下にて互いに反応させる方法である。
【００８５】それゆえ、上記各方法は、ほとんど副生成物を伴わずに有用な合成中間体である前記一般式（５）で表されるα－アミノニトリル誘導体の合成が可能となるので、自動合成や、コンビナトリアル化学の発展に伴い、反応の後処理や、精製、単離操作の簡略化が可能な、未反応の原料や副生成物との分離の手間を低減できるクリーンな反応にできる。
【００８６】つまり、上記各方法では、反応終了後に反応溶液を、（ａ）シリカゲルかフロリジルのショートカラムに通す、または（ｂ）中性あるいは弱酸性水溶液によって洗浄する、の少なくとも何れかの操作により少なくとも９５％の純度を有するα－アミノニトリル誘導体が高収率で得られ、従来のいかなる方法よりも簡便かつ効率的な方法をそれぞれ提供できるという効果を奏する。

【出願人】	【識別番号】３９６０２０８００【氏名又は名称】科学技術振興事業団
【出願日】	平成１４年３月７日（２００２．３．７）
【代理人】	【識別番号】１０００８００３４【弁理士】【氏名又は名称】原謙三
【公開番号】	特開２００３－２６１５２６（Ｐ２００３－２６１５２６Ａ）
【公開日】	平成１５年９月１９日（２００３．９．１９）
【出願番号】	特願２００２－６２７４５（Ｐ２００２－６２７４５）