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【発明の名称】 菊酸アルキルエステルの光学分割法
【発明者】 【氏名】岡本 佳男

【氏名】顕谷 忠俊
【要約】 【課題】菊酸アルキルエステルの光学分割法を提供すること。

【解決手段】置換されていてもよい安息香酸アルキルエステルの存在下、セルローストリス（４−メチルベンゾエート）をシリカゲルに担持させた後、当該安息香酸アルキルエステルを除去することにより得られるキラル充填剤を用いることを特徴とする菊酸アルキルエステルのクロマトグラフィーによる光学分割法。本発明の分割法によって、目的とする光学活性菊酸アルキルエステルを光学純度よくかつ効率よく得ることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】置換されていてもよい安息香酸アルキルエステルの存在下、セルローストリス（４−メチルベンゾエート）をシリカゲルに担持させた後、当該安息香酸アルキルエステルを除去することにより得られるキラル充填剤を用いることを特徴とする菊酸アルキルエステルのクロマトグラフィーによる光学分割法。
【請求項２】菊酸アルキルエステルのアルキル基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはｔ−ブチルのいずれかである請求項１記載の光学分割法。
【請求項３】置換されていてもよい安息香酸アルキルエステルのアルキル基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはｔ−ブチルのいずれかである請求項１または２記載の光学分割法。
【請求項４】置換されていてもよい安息香酸アルキルエステルにおける置換基が、４−メチル、３，４−ジメチル、３，５−ジメチル、４−イソプロピル、または４−クロロである請求項１または２記載の光学分割法。
【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、菊酸アルキルエステルの光学分割法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】菊酸はピレスリン、アレスリン、フタルスリンなどの所謂ピレスロイドと称される低毒速効性殺虫剤の原料として有用である。ところで菊酸には不斉炭素が２個あり、４種類の異性体が存在する。幾何異性体であるシス体およびトランス体は、それぞれ光学異性体である（＋）体ならびに（−）体として存在することから４種類の異性体が存在する。一般にピレスロイドの殺虫効力に関しては、（＋）トランス菊酸より誘導されるものが最強であることが知られている。また、天然の除虫菊から抽出される菊酸も（＋）トランス構造を有している。一方、ある種のピレスロイドにおいては（＋）シス菊酸も有効である。光学活性菊酸の工業的により有利な取得法が望まれる所以である。
【０００３】
【課題を解決するための手段】かかる課題を解決するために、本発明者らは鋭意検討した結果、菊酸アルキルエステルを、多糖誘導体を用いるクロマトグラフィーに付すことにより、効率よく目的とする光学活性体を得ることができることを見出し、以下の発明を完成している（特願２００１−４１３９２号）。すなわち、キラル固定相として多糖誘導体を用いるクロマトグラフィー法により、菊酸アルキルエステルを光学分割し、光学活性体を分取することを特徴とする光学活性菊酸アルキルエステルの製造法である。より好ましいキラル固定相としては、シリカゲルなどの担体に担持させたセルローストリス（４−メチルベンゾエート）が好適であった。ところで、セルローストリス（アセテート）やセルローストリス（ベンゾエート）などの多糖誘導体を、担体（例えばシリカゲル）に担持する場合、その担持条件（特に用いる溶媒系中に含まれる第二成分）により、キラル固定相としての光学分割能が変化することが以前から報告されていた。 T. Shibata, T. Sei, H.Nishimura, and K. Deguchi, Chromatographia, 24, 552 (1987)。主たる溶媒が塩化メチレンである場合、問題となる第二成分としては、トリフルオロ酢酸、フェノール、ベンゼン、ニトロベンゼンなどが例示されている。
【０００４】そこで本発明者らは、セルローストリス（４−メチルベンゾエート）をシリカゲルに担持させる場合の担持条件について詳細に検討した結果、置換されていてもよい安息香酸アルキルエステルを第二成分として含有する溶媒系を用いて担持すれば、菊酸アルキルエステルに対して高い光学分割能を呈するキラル充填剤が得られることを見出し、本発明を完成した。すなわち本発明は、置換されていてもよい安息香酸アルキルエステルの存在下、セルローストリス（４−メチルベンゾエート）をシリカゲルに担持させた後、当該安息香酸アルキルエステルを除去することにより得られるキラル充填剤を用いることを特徴とする菊酸アルキルエステルのクロマトグラフィーによる光学分割法を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】以下に、本発明について詳しく説明する。多糖誘導体であるセルローストリス（４−メチルベンゾエート）は結晶セルロースを４−メチルベンゾイルハライドでエステル化することによって得られる。ハライドとして通常はクロリドが用いられる。キラル固定相として用いる場合には、グルコース残基に含まれる３個の水酸基をすべてアシル化しておくことが望ましい。少なくとも９４％以上がアシル化されていることが望ましい。
【０００６】多孔性無機担体として用いられるシリカゲルは、粒状で多孔性のものが用いられる。粒径は、通常１μm 〜10mmであるが、なかでも１〜300 μm が好ましい。平均細孔径は通常10オングストローム〜100 μm であるが、なかでも50オングストローム〜10000 オングストロームが好ましい。シリカゲルの多糖誘導体に対する担体の親和性を改善するために、表面処理を行ってもよい。そのような表面処理方法としては、アミノプロピルトリエトキシシランなどの有機シランを用いるシラン処理法等が採用できる。
【０００７】次に多糖誘導体であるセルローストリス（メチルベンゾエート）を無機担体シリカゲルに担持する方法について述べる。まず、セルローストリス（メチルベンゾエート）をジクロルメタン、ジクロルエタン、テトラハイドロフランなどのセルローストリス（メチルベンゾエート）を溶解させる能力のある溶媒に溶解させ、ここへ置換されていてもよい安息香酸アルキルエステルを第二成分として溶解させる。生成した溶媒系を以下、担持溶液と称する。
【０００８】置換されていてもよい安息香酸アルキルエステルのアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはｔ−ブチル等が挙げられるが、安息香酸アルキルエステルとしては、例えば、安息香酸メチル、安息香酸エチル、安息香酸プロピル、安息香酸イソプロピルなどが好適である。置換基を有する安息香酸アルキルエステルにおける置換基は、４−メチル、３，４−ジメチル、３，５−ジメチル、４−イソプロピル、４−クロロ等が挙げられるが、置換基を有する安息香酸アルキルエステルとしては、（４−メチル安息香酸）メチル、（３，４−ジメチル安息香酸）メチル、（３，５−ジメチル安息香酸）メチル、（４−イソプロピル安息香酸）メチル、（４−クロロ安息香酸）メチルなどが好適である。
【０００９】担持溶液における第二成分の使用量は、グルコース単位に含まれる３個のエステル基に対して等量以上、通常は３〜１２倍量である。担持法は、この担持液をシリカゲルと共に十分に混合し、ついで常圧下ないし減圧下に加熱によって溶媒を留去するか、もしくは空気流または窒素気流によって溶媒を留去する方法がとられる。
【００１０】以上の方法で得られたセルローストリス（メチルベンゾエート）が担持されたシリカゲルは、例えば以下の方法で液体クロマトに供することができる。担持処理で得られたシリカゲルを分級分別した後、適当な大きさのステンレススチ−ル製のカラムに充填し、まずヘキサン−イソプロパノール（９/１）溶液、次いで純ヘキサンで充分に置換洗浄することにより、担持処理に用いた当該安息香酸アルキルエステルを除去することができる。最終的には、シリカゲル担体に担持されるセルローストリス（４−メチルベンゾエート）の量は、シリカゲルに対して、通常、１〜１００重量％であり、好ましくは５〜５０重量％である。
【００１１】本発明方法により光学分割される菊酸アルキルエステルのアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル等の低級アルキル基が挙げられる。通常は菊酸エチルが好適に用いられる。本発明方法におけるクロマトグラフィーの具体的な手段としては、カラムを用いる液体クロマトグラフィーの他に、擬似移動床吸着システムによるクロマトグラフィー法も挙げることができる。
【００１２】
【発明の効果】本発明の分割法によって、目的とする光学活性菊酸アルキルエステルを光学純度よくかつ効率よく得ることができる。
【００１３】
【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
［参考例1］
セルローストリス(４ -メチルベンゾエート)の製法結晶セルロース（アビセルTM）（２．０ｇ、グルコース残基に換算して１２.３mmolに相当）をナスフラスコに採り、これを８０℃のオイルバスにつけ、５ｍｍTorrの減圧下、２時間加熱することにより乾燥させた。冷却後、ここへ乾燥ピリジン（４０ｍｌ）および、４−メチルベンゾイルクロリド（７．２ｇ、４６．６mmol）を加え、混合物を窒素雰囲気下、２４時間、加熱還流させた。少量をサンプリングし、そのIR測定により酸クロリドが残存することを確認した。得られた均一の反応混合物をメタノール（２００ｍｌ）中に注ぎ、生じた固体を遠心分離した。固体を、ピリジンの匂いがなくなるまでメタノールで洗い、常圧乾燥後、減圧乾燥（１０ｍｍTorr,６０℃、１２時間）させた。収量（５．８ｇ、９１％）。元素分析値は、炭素、69.60％、水素、5.47％を示し、エステル化率は９８%と計算できた。
【００１４】［参考例２］
シリカゲルのシリル化処理平均細孔径が1000 オングストローム, 粒経が７μmのシリカゲル（２５ｇ）をナスフラスコに採り、これを浴温２００℃のオイルバスにつけ、５ｍｍTorrの減圧下、３時間加熱することにより乾燥させた。冷却後、ここへ乾燥ベンゼン（２５０ｍｌ）、乾燥ピリジン（１．５ｍｌ）、およびアミノプロピルトリエトキシシラン（１０ｍｌ、４２．８mol）を加え、混合物を撹拌しながら１２時間、加熱還流させた。冷却後、得られた反応混合物をメタノール（５００ｍｌ）中に注いで反応を停止した。吸引ろ過により回収したシリカゲルを、メタノール、アセトン、ヘキサンの順で洗浄した。常圧乾燥後、さらに減圧乾燥（１０ｍｍTorr,６０℃、１２時間）した。収量（２４ｇ）。熱天秤による測定の結果、シリカゲルに対するシラン化合物の重量は0.98％と判明した。
【００１５】［実施例１］［参考例１］で得られたセルローストリス（４−メチルベンゾエート）（0.25ｇ、グルコース残基に換算して０．48mmolに相当）、安息香酸メチル（０．６６ｇ, ４．８mmol）および、塩化メチレン（１．３ml）よりなる溶液を調製した（以下、これを担持溶液と称す）。担持溶液の半量を、［参考例２］で得られたシリカゲル１．０ｇに加え、室温で１時間、密閉放置した。その後、減圧下（５５ｍｍTorr）室温で１５分間撹拌しながら溶媒を留去した。得られたシリカゲルに、残り半量の担持溶液を加え、同様の室温放置と減圧下での溶媒留去を繰り返した。以上の担持処理で得られたシリカゲルを分級分別した後、長さ２５ｃｍ、内径０．２０ｃｍのステンレススチ−ル製のカラムにスラリー法で充填し、ヘキサン−イソプロパノール（９/１）溶液で１２時間、純ヘキサンで１２時間、置換洗浄した。得られたカラムを用い、ラセミ体のトランス菊酸エチルを以下の条件で分析した。移動相：ヘキサン、流量：0.1 ml／分、温度：２４℃、注入量：０．５μl (５０％ヘキサン溶液)。トランス菊酸エチルの（−）体、（＋）体ならびに標準物質としての1,3,5−トリ−ｔ−ブチルベンゼンの保持時間（ｔ1、ｔ2、ｔ0）はそれぞれ、９．７９、２０．７１および７．７９分であった。これより、保持比k1'＝ （ｔ1−ｔ0）/ｔ0, k2' ＝（ｔ2−ｔ0）/ｔ0, および分離係数α＝k2'/k1'＝（ｔ2−ｔ0）/（ｔ1−ｔ0）はそれぞれ、０．２６，１．６６、および６．３８と計算できた。
【００１６】［比較例1］実施例１における諸操作を、安息香酸メチル（０．６６ｇ）に代えて塩化メチレン（１．３ml）を用いて、すなわち安息香酸メチルを全く使用する事無く、すべて全く同様に実施した。ラセミートランス菊酸エチルを分析した結果、（−）体と（＋）体との分離は、全然観測できなかった。
【００１７】［実施例２］実施例１における安息香酸メチルに代えて安息香酸エチルを用いて、シリカゲルへの担持、および当該物質の除去を、同様に操作した。ラセミートランス菊酸エチルを同様に分析した結果、保持比（k1, k2'）はそれぞれ０.３４、１.１５であり、分離係数（α）は３.３８と計算できた。
【００１８】［実施例３］実施例１における安息香酸メチルに代えて４−メチル安息香酸メチルを用いて、シリカゲルへの担持、および当該物質の除去を、同様に実施した。得られたカラムを用い、ラセミ体のトランス菊酸エチルを分析した結果、保持比（k1', k2'）はそれぞれ０.２１、０.９０であり、分離係数（α）は４．２９と計算できた。
【００１９】［実施例４］実施例１における安息香酸メチルに代えて３，４−ジメチル安息香酸メチルを用いて、シリカゲルへの担持、および当該物質の除去を、同様に実施した。ラセミートランス菊酸エチルを同様に分析した結果、保持比（k1', k2'）はそれぞれ０.２３、１．１５であり、分離係数（α）は５．００と計算できた。
【００２０】［実施例５］実施例１における安息香酸メチルに代えて４−クロロ安息香酸メチルを用いて、シリカゲルへの担持、および当該物質の除去を、同様に実施した。ラセミートランス菊酸エチルを同様に分析した結果、保持比（k1', k2'）はそれぞれ０.２２、０．９０であり、分離係数（α）は４．０９と計算できた。
【００２１】［実施例６］［実施例１］で得られた担持溶液の半量を、［参考例２］で得られたシリカゲル１．０ｇに加え、室温で１時間、密閉放置した。その後、室温で３時間、開放放置し塩化メチレンを蒸発させた。得られたシリカゲルに、残り半量の担持溶液を加え、前回と同様の密閉放置と開放放置による塩化メチレンの蒸発を繰り返した。以上の担持処理で得られたシリカゲルを分級分別した後、［実施例１］と同様に、カラムに充填し、充填剤を置換洗浄した。また、同様の条件で、ラセミ体のトランス菊酸エチルを分析した。結果は保持比（k1', k2'）はそれぞれ０.３０、１．７０であり、分離係数（α）は５．６７と計算できた。
【００２２】［実施例７］実施例１における「溶媒の留去工程における減圧度と時間」を「５５ｍｍTorr、室温で１５分間撹拌しながら」から「７６ｍｍTorr、室温で９時間撹拌しながら」に代えて担持工程を実施した。得られたカラムを用いてラセミ体のトランス菊酸エチルを分析した結果は、保持比（k1', k2'）はそれぞれ０.１８、１．０６であり、分離係数（α）は５．８９と計算できた。
【００２３】［実施例８］実施例１における「保持溶液の調製工程」における「安息香酸メチル（０．６６ｇ, ４．８mmol）」から「安息香酸メチル（０．4４ｇ, ３．２mmol）」に代えて、全く同様の担持操作を実施した。得られたカラムを用いてラセミ体のトランス菊酸エチルを分析した結果は、保持比（k1', k2'）はそれぞれ０.３２、１．０５であり、分離係数（α）は３．２８と計算できた。
【００２４】［実施例９］実施例１における「溶媒の留去工程における加熱条件」を「５５ｍｍTorr、常温で１５分間撹拌しながら」から「５５ｍｍTorr、４５℃で１５分間撹拌しながら」に代えて担持工程を実施した。得られたカラムを用いてラセミ体のトランス菊酸エチルを分析した結果は、保持比（k1', k2'）はそれぞれ０.２０、０．７３であり、分離係数（α）は３．６５と計算できた。
【出願人】 【識別番号】０００００２０９３
【氏名又は名称】住友化学工業株式会社
【出願日】 平成１４年３月１１日（２００２．３．１１）
【代理人】 【識別番号】１０００９３２８５
【弁理士】
【氏名又は名称】久保山 隆 （外２名）
【公開番号】 特開２００３−２６１５１０（Ｐ２００３−２６１５１０Ａ）
【公開日】 平成１５年９月１９日（２００３．９．１９）
【出願番号】 特願２００２−６４９４３（Ｐ２００２−６４９４３）