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【発明の名称】 永久磁石キーパー−シールドアセンブリ
【発明者】 【氏名】ロバート ミッチナー

【氏名】トーマス ビー． ケント

【氏名】カリーン ピーターソン

【氏名】スコット レイモンド ルッジ
【要約】 【課題】永久磁石キーパー−シールドアセンブリを提供すること。

【解決手段】高勾配磁場を発生させるのに使用する永久磁石を保持し保存するように適合した磁石キーパー−シールドアセンブリ。このような磁場は、磁気応答性マイクロキャリアを引き付けるために、深い標的腫瘍部位に貫入され得る。この磁石キーパー−シールドアセンブリは、その磁石を保持する寸法にしたボアを備えた磁気透過性キーパー−シールドを含む。このキーパー−シールドから磁石を部分的に押し出すために、ネジ伝動アクチュエータが使用される。このアクチュエータは、このキーパー−シールドの基部を通って伸長している数個のバネにより、補助される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 以下の部分を含む、装置：内面、外面および基部を有する、キーパー−シールド；永久磁石であって、該永久磁石は、該キーパー−シールドに滑り可能に取り付けられており、前面、底面および外側面を有し、ここで、後退位置では、該キーパー−シールドは、実質的に、該外側面を含み、該底面は、該基部に隣接している、永久磁石；アクチュエータであって、該アクチュエータは、第一末端を有し、そして該磁石の該底面と接触しており、該第一末端は、該基部を通って伸長している、アクチュエータ；および弾性部材であって、該弾性部材は、該基部を通って伸長しており、そして該後退位置で、該底面に力を加える、弾性部材。
【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】（発明の要旨）本発明は、キーパー−シールドおよび永久磁石を含む装置に関し、この永久磁石は、このキーパー−シールド内に取り付けられている。この装置は、種々の設定にて、多くの用途に対して、この磁石の保存および取り扱いを容易にする。本発明の詳細は、添付の図面および以下の詳細な説明で述べる。本発明の他の特徴、目的および利点は、この説明および図面から、また、請求の範囲から、明らかとなる。
【０００２】
【従来の技術】（背景）強力な磁石には、電磁石および永久磁石が挙げられる。大きい磁場を生じることができる電磁石は、扱いにくく、また、非常に大きな電源を必要とする。永久磁石は、比較的に小型であり、大きな磁場を生じることができる。しかしながら、永久磁石は、磁性をなくすことができず、それらの極性が急速に切り替わらないので、それを取り囲む透過性材料を飽和し、それらが発する磁場は減衰できない。結果的に、永久磁石は、遮蔽することが困難であり、大きな磁場を生じるものは、このような磁石が有用となるような多くの状況にて、取り扱いおよび保存が困難である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】例えば、磁場を選択的に適用すると特定の部位に対する薬剤および／または治療薬、デバイスまたは診断薬を標的にする磁気的に応答性の粒子であって、対象領域における磁性粒子を保持することにより薬剤および／または診断薬の高い局在化濃度の長期的な放出を達成する粒子を使用することが可能である。永久磁石から生じ外部から適用した磁場は、標的部位でのこのような粒子の移動および保持を制御するのに使用できる。しかしながら、臨床状況でのこのような磁石の取り扱いおよび保存は、難しい。
【０００４】
【課題を解決するための手段】（詳細な説明）本発明は、以下を提供する。
１．以下の部分を含む、装置：内面、外面および基部を有する、キーパー−シールド；永久磁石であって、上記永久磁石は、上記キーパー−シールドに滑り可能に取り付けられており、第一の面、第二の面および外側面を有し、ここで、後退位置では、上記キーパー−シールドは、実質的に、上記外側面を含み、上記第一の面は、上記基部に隣接している、永久磁石；アクチュエータであって、上記アクチュエータは、第一末端を有し、そして上記磁石の上記第二の面と接触しており、上記第一末端は、上記基部を通って伸長している、アクチュエータ；および弾性部材であって、上記弾性部材は、上記基部を通って伸長しており、そして上記後退位置で、上記第二の面に力を加える、弾性部材。
２．上記アクチュエータが、上記キーパー−シールドで伸長して上記キーパー−シールドから上記磁石を押し出すように適合されている、１に記載の装置。
３．上記底面が、スペーサを含み、上記スペーサが、非磁性材料を含有し、そして上記アクチュエータが、上記スペーサと接触する、１に記載の装置。
４．上記磁石が、ＮｄＦｅＢを含有する、１に記載の装置。
５．上記磁石が、上記伸長位置で、上記前面から１０ｃｍの距離で、約１１２ガウスを生じ、そして上記後退位置で、上記前面から約２２ｃｍ以下の距離で、約５ガウスを生じる、１に記載の装置。
６．上記キーパー−シールドが、磁束に透過性の材料を含有する、１に記載の装置。
７．上記弾性部材が、上記後退位置で、上記第二の面に、約１７５ポンド〜約２２５ポンドの範囲の力を加える、１に記載の装置。
８．さらに、上記磁石の上記前面にて、上記キーパー−シールドに磁気的に付着されたキャップを含む、１に記載の装置。
９．上記キャップが、包埋した磁性材料を含有する、８に記載の装置。
１０．上記キャップが、ポートを含み、上記ポートが、磁場測定デバイスに連結されるように適合されたプローブを受容するように適合されている、８に記載の装置。
１１．上記キーパー−シールドが、積層材料を含有する、１に記載の装置。
１２．さらに、磁石位置表示器を含み、上記表示器が、上記磁石に操作可能に連結されている、１に記載の装置。
１３．さらに、プローブを含み、上記プローブが、上記キーパー−シールドの後面と隣接しており、そして磁場測定デバイスに連結されるように適合されている、１に記載の装置。
１４．以下の部分を含む、磁石キーパー−シールドアセンブリ：キーパー−シールドであって、上記キーパー−シールドは、磁束に実質的に透過性の材料を含有する、キーパー−シールド；上記キーパー−シールド内の空洞であって、上記空洞は、内壁および基部を含む、空洞；アクチュエータであって、上記アクチュエータは、上記基部を通って伸長している、アクチュエータ；および複数のバネであって、上記バネは、上記基部を通って伸長しており、そして後退位置にて、上記第二の面に、約１７５ポンド〜約２２５ポンドの範囲の力を加える、バネ。
１５．上記複数のバネが、第一バネおよび複数の第二バネを含み、上記第一バネが、上記後退位置にて、上記第二の面に、約１４０ポンドの力を加え、そして上記第二バネが、上記後退位置にて、上記第二の面に、約８５ポンドの力を加える、１４に記載の磁石キーパー−シールドアセンブリ。
１６．さらに、ネジ伝動機構を含み、上記ネジ伝動機構が、上記アクチュエータに操作可能に連結されている、１４に記載の磁石キーパー−シールドアセンブリ。
１７．上記空洞が、前面および後面を有する磁石を収容するように適合され、上記磁石が、上記伸長位置にて、上記前面から１０ｃｍで、約１１８ガウスを生じ、そして上記後退位置で、上記前面から約２２ｃｍ以下の距離で約５ガウスを生じる、１４に記載の磁石キーパー−シールドアセンブリ。
１８．さらに、上記キーパー−シールド内に複数のボアを含み、各ボアが、上記バネの特定の１個を収容するように適合され、ここで、上記ボアの少なくとも１個が、第二アクチュエータロッドを収容するように適合されている、１４に記載の磁石キーパー−シールドアセンブリ。
１９．さらに、ネジ伝動機構を含み、上記ネジ伝動機構が、上記第二アクチュエータロッドに操作可能に連結されている、１８に記載の磁石キーパー−シールドアセンブリ。
２０．以下の工程を包含する方法：組成物を患者に投与する工程であって、上記組成物が磁性粒子を含有する、工程；遮蔽しているキーパー−シールドから、磁石を伸長して、上記前面から約１０ｃｍの距離で、約１１８ガウスを生じる工程；上記磁石を、上記患者の所望位置に位置付ける工程；および上記位置づけの後に、上記磁石を上記キーパー−シールドへと後退させ、上記前面から約２２ｃｍ以下の距離で約５ガウスを生じる、工程。
２１．上記磁石を伸長する工程が、上記キーパー−シールドを通ってアクチュエータを伸長して上記キーパー−シールドから上記磁石を押し出す工程；および上記磁石をバネ力に対して後退させる工程を包含し、ここで、上記バネ力が、完全に後退した位置にて、約１７５ポンド〜約２２５ポンドの範囲である工程、を包含する、２０に記載の方法。
２２．磁性粒子のインビボ送達方法であって、上記方法は、以下の工程：上記粒子を患者に投与する工程；および外側に置いた永久磁石により生じた磁場を使用して、上記粒子を、体内の所望位置に向ける工程、を包含する、方法。
２３．上記磁性粒子が、その上に生物活性試薬を付着させた、２０または２２に記載の方法。
２４．上記磁性粒子が、その上に診断試薬を付着させた、２０または２２に記載の方法。
２５．上記所望位置が、腫瘍である、２０または２２に記載の方法。
２６．上記磁性粒子が、鉄および炭素から構成される、２０または２２に記載の方法。
２７．上記永久磁石が、ＮｄＦｅＢから構成される、２０または２２に記載の方法。
２８．上記磁性粒子が、動脈内注射される、２０または２２に記載の方法。
２９．上記磁性粒子、カテーテルによって送達される、２０または２２に記載の方法。
３０．さらに、血管造影工程を包含する、２０または２２に記載の方法。
３１．上記血管造影が、上記患者に対する上記磁石の配置を助ける、３０に記載の方法。
３２．上記磁性粒子の全注射時間の初めから終わりまで、上記永久磁石を適当な位置で維持する工程を包含する、２０または２２に記載の方法。
３３．上記磁性粒子の注射が完了した後、上記永久磁石を適当な位置で維持する工程を包含する、２０または２２に記載の方法。
３４．上記磁性粒子が、繰り返しサイクルで注射される、２０または２２に記載の方法。
３５．上記繰り返しサイクルが、約０．５ｍＬ／分〜約５．０ｍＬ／分の流速を有する、３４に記載の方法。
３６．上記繰り返しサイクルが、約１分ごとから約６０分ごとに注射された、３４に記載の方法。
３７．上記組成物の上記投与前に、上記磁石が上記所望位置に位置付けられる、２０または２２に記載の方法。
３８．上記組成物が、治療試薬を含有する、２０または２２に記載の方法。
３９．薬剤の全身的な毒性を少なくする方法であって、上記方法は、以下の工程を包含する：組成物を患者に投与する工程であって、上記組成物が、その上に薬物を付着させた磁性粒子を含む、工程；および永久磁石を上記患者内の所望位置に向ける工程。
４０．診断試薬および／または治療試薬の全身的な循環を少なくする方法であって、上記方法は、以下の工程を包含する：組成物を患者に投与する工程であって、上記組成物は、その上に診断試薬および／または治療試薬を付着させた磁性粒子を含む、工程；上記患者の所望位置に、永久磁石を位置付ける工程。
４１．上記磁石が、上記組成物の上記投与前、上記所望位置に位置付けられる、３９または４０に記載の方法。
４２．上記永久磁石が、上記磁性粒子の全注射時間の初めから終わりまで、適当な位置で保持される、３９または４０に記載の方法。
４３．上記永久磁石が、上記磁性粒子の注射が完了した後、適当な位置で保持される、３９または４０に記載の方法。
４４．上記磁性粒子が、繰り返しサイクルで注射される、３９または４０に記載の方法。
４５．上記繰り返しサイクルが、約０．５ｍＬ／分〜約５．０ｍＬ／分の流速を有する、４４に記載の方法。
４６．上記繰り返しサイクルが、約１分ごとから約６０分ごとの繰り返しサイクルで注射された、４４に記載の方法。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明の１実施態様によれば、伸長した操作位置にて、１つの磁極に対して周辺の領域で、永久磁石の磁場を減衰するために、また、後退した保存位置にて、その全磁場を減衰するために、磁石キーパー−シールドアセンブリが提供されている。この磁石キーパー−シールドアセンブリは、高い勾配の非イオン化磁場を発生させて深い標的腫瘍位置に位置付けるのに適している。
【０００６】図１は、１実施態様による磁石キーパー−シールドアセンブリ１０を図示している。キーパー−シールド１２は、約１０ｃｍの長さであるが、円筒形ボア１４を備えており、これは、円筒形永久磁石１６を受容する寸法にされている。キーパー−シールド１２で使用される材料は、実質的に、磁束に透過性である。本発明の実施態様によれば、キーパー−シールド１２には、軟鋼（好ましくは、１０１０〜１０１８鋼）が使用される。他の適当な遮蔽材料には、例えば、ミューメタル（７５％Ｎｉ−５％Ｃｕ−２％Ｃｒ−８％Ｆｅ）およびスーパーマロイ（ｓｕｐｅｒｍａｌｌｏｙ）（７９％Ｎｉ−１５％Ｆｅ−５％Ｍｏ）が挙げられる。このキーパー−シールド材料は、積層され得る。キーパー−シールド１２の側壁１８は、５．６ｃｍの内径および８．１ｃｍの外径を有する。この磁石をボア１４の中心で保持し表面の結合を防止するために、このボア１４の内径に沿って、非磁性材料のスリーブ２０が設けられている。
【０００７】この磁石の前面２４（北極）に磁性物および破片が磁気的に付着するのを防止するために、キャップ２２が設けられ得る。好ましくは、キャップ２２は、Ｄｅｌｒａｎキャップであり、これは、軸上（ｏｎ−ａｘｉｓ）ガウスメーター較正ポートを備えている。このポートは、磁石１６の前面２４の中心軸に位置しているキャップの面にある陥凹ウェルである。ポート２１の底部は、その後退位置では、前面２４から１０ｃｍである。ポート２１は、この磁石の較正した距離で、その磁場を測定するのに使用されるガウスメーター１９のプローブ２３（例えば、ホール効果センサ）を受容する。このキャップをキーパー−シールド１２に磁気的に付着させるために、そのキャップの基部には、磁気ワッシャー３１が包埋できる。
【０００８】代替実施態様によれば、キャップ２２は、磁性材料から作成され、さらに、５ガウス線内に囲まれた体積を増やす。
【０００９】磁石１６は、アルニコを含めた任意の高エネルギー材料から作製でき、希土類（原子番号２１、３９および５７〜７１）組成物（例えば、特に、サマリウム−コバルトおよびネオジム−鉄−ホウ素）、セラミックスおよびセラミック酸化物（例えば、特に、他のフェライトおよびガーネット組成物）および永久磁石超伝導体組成物の特徴がある。本発明の実施態様によれば、磁石１６は、ネオジム−ホウ素−鉄磁石の組成物から製作される。この磁石は、Ｎｄ２Ｆｅ１４Ｂの粉末冶金等級３９Ｈ（３９ＭＧＯｅでＢＨｍａｘ）組成物（これは、バリウムおよびストロンチウム結合剤を実質的に含まない）から、直径５．０８±０．１ｃｍ×長さ６．３１±０．１ｃｍに機械切削される。図２は、等級３９Ｈネオジム−ホウ素−鉄複合材料についての消磁（Ｂ−Ｈ）曲線を図示している。好ましくは、耐食性を改良するために、磁石１６の外面には、封止剤が塗布される。
【００１０】磁石１６には、ＮｄＦｅＢおよび他の希土類、セラミックまたは超電導磁石の他の組成物が適当であり得る。例えば、その標的部位での強力な磁場および磁場深度の増大を生じるために、さらに強力な磁石が使用され得る。例えば、軸では、磁石１６（３９ＭＧＯｅ）の磁束密度（これは、Ｌａｋｅｓｈｏｒｅ，Ｍｏｄｅｌ ４１０ガウスメーターで測定される）は、約１１２ガウスであり、約３×１０３ガウス／ｃｍの磁束密度×磁気勾配（ｍａｇｎｅｔｉｃ ｇｒａｄｉｅｎｔ）の積を有し、磁石１６の磁束密度は、３８ｃｍで、４．５ガウスである。磁石１６とほぼ同じ寸法の磁石の磁場強度（４８ＭＧＯｅ）なら、１０ｃｍで、１３０ガウスおよび約４×１０３ガウス２／ｃｍそして３８ｃｍで５ガウス未満を生じる。
【００１１】図１は、キーパー−シールドアセンブリ１０の操作位置を図示しており、ここで、磁石１６は、キーパー−シールド１２の前面から約３．５ｃｍ伸長している。図３Ａは、磁石１６を伸長位置にしたときの、磁気モジュール（ｍａｇｎｅｔｉｃ ｍｏｄｕｌｅ）２５の周りの磁場強度プロフィールを図示している。磁気モジュール２５は、磁石１６を保持するキーパー−シールドアセンブリ１０を覆っているダストカバー２７を含む。その磁場は、前面２４および底面２６（これらは、それぞれ、磁石１６の北極および南極に対応している）で最も強い。
【００１２】前面２４は、平坦または凹面であり得る。凹面の前面は、この磁石の北極の磁場を集中させるために、設けられ得る。
【００１３】図３Ｂは、その操作位置での磁場プロフィールのさらに詳細なグラフである。図３Ａおよび３Ｂで示すように、この磁石は、（軸上にて）、その操作位置では、その極面から１３ｃｍで、５０ガウス以上の磁束密度を生じ、また、極面２４から３８ｃｍで、５ガウス以下の磁束密度を生じる。
【００１４】図４は、保存するために、キーパー−シールド１２中に完全に後退された磁石を図示している。このキーパー−シールドの磁気透過性材料は、その磁場ラインを分路し、それにより、キーパー−シールドアセンブリ１０の周りでの磁束を減衰させる。その後退位置では、この磁石は、前面２４から約２２ｃｍで、５ガウスを生じる。この磁束が減衰すると、その５ガウス線が磁気モジュール２５の後部から１０ｃｍ未満まで減少するので、キーパー−シールドアセンブリ１０の取り扱いおよび保存が容易となる。さらに、キーパー−シールド１２の分路作用により、その磁場強度の擬似損失からの長期的な保護が得られる。本発明の実施形態によれば、そのデバイスの寿命にわたって、ランダムドメイン再調整による磁場強度の測定可能な損失がないと予想される。
【００１５】底面２６（南極）の磁場は、前面２４（北極）のものと同程度である。キーパー−シールド１２は、この南極における磁場を減衰させ、これは、磁気物体が磁石の極に向かって飛ぶ傾向から生じる放射線干渉発光および磁化可能物体の問題を少なくする。
【００１６】底面２６（南極）とキーパー−シールド１２の基部２８との間の引力は、この磁石を完全な後退方向へと偏倚する（図４）。磁石１６をボア１４から押し出すために、基部２８を通して、アクチュエータロッド３０が設けられる。本発明の実施形態によれば、アクチュエータロッド３０は、手動ネジ伝動機構３２により駆動される。この機構は、モーター駆動できる。
【００１７】磁石１６の強度に起因して、底面２６と基部２８との間の引力は、非常に大きく、底面２６と基部２８との間の距離の逆数にほぼ比例した割合で、増加する。この引力は、完全に後退した位置で最大であり、この位置では、この引力は、約２００ポンドである。
【００１８】アクチュエータロッド３０の作用を和らげるために、この引力の大部分を相殺するバネが設けられる。アクチュエータロッド３０の周りの基部の中心には、比較的に強力な一次バネ３４が設けられる。図５で示すように、周辺には、４個の二次バネ３６が設けられる。二次バネは、バネ３４より長く、基部２８を通って、外側のバネキーパー−シールドアセンブリ３８へと伸長している。
【００１９】これらのバネがその磁石の底面２６に磁気的に付着するのを防止するために、底面２６には、非金属スペーサ４０が設けられ得る。
【００２０】これらのバネの寄与は、図６で示すように、累積的である。その完全に後退した位置では、これらのバネは、スペーサ４０に対して、約２２５ポンドの組合せ力を加え、そのうち、一次バネ３４は、約１４０ポンドに寄与し、また、二次バネ３６は、約８５ポンドに寄与している。一次バネ３４は、基部２８から約０．２５ｃｍまで殆どの力に寄与している。この地点より先では、二次バネ３６が殆どの力に寄与している。
【００２１】これらのバネは、このボアを通る磁石の一部の移動のために、このスペーサと接触するにすぎない。一次バネ３４は、完全に伸長したとき、ボア１４内に約０．４２５ｃｍ伸長し、そして二次バネ３６は、完全に伸長したとき、ボア１４内に約１．２ｃｍ伸長する。
【００２２】図７で示す実施形態によれば、一次アクチュエータ機構（すなわち、アクチュエータロッド３０およびネジ伝動機構３２）が故障した場合、この磁石を伸長するために、二次（バックアップ）アクチュエータ機構が設けられる。一次アクチュエータ機構が故障した場合、二次バネを適当な位置で保持するネジが取り除かれ、キーパー−シールド１２の後部には、アクチュエータロッド３０と同じ直径およびネジピッチのネジ付き二次ロッド４０が挿入される。二次ロッド４０は、ボア１４から磁石１６を押し出すために、二次ネジ伝動機構により駆動される。
【００２３】磁石１６には、そのハウジングに対する位置を表示するために、滑り位置表示器４４が装着できる。これにより、ユーザーは、この磁石が完全に伸長した位置および完全に後退した位置にあるのを知ることが可能となる。
【００２４】キーパー−シールド１２の後部には、ガウスメーター４８用のプローブ４６を設けることができる。プローブ４６は、その位置で、磁石１６の後面（南極）から発する磁場を測定する。この磁石が伸長するにつれて、測定される磁場は、減少する。その測定を、マイクロコントローラー４８が使用して、北極面２４から１ｃｍで、この磁場を計算する。これにより、ユーザーは、磁石の完全に伸長した位置と完全に後退した位置との間で発した磁場の範囲にわたって、特定の用途に望ましい磁場強度を連続的に選択できるようになる。
【００２５】図８は、キーパー−シールド１０の位置決めを容易にするために提供された実施形態によるスタンド５０を図示している。キーパー−シールドアセンブリ１０は、カバー５２に入れられており、これは、バネ式カウンタバランス関節アーム５６（これは、三次元で回転できる）により、回転式スタンド５４に装着されている。関節アーム５６およびカバー５２は、所望の高さおよび配向で磁石１６を維持する位置でロックされ、発した磁場を標的部位に正確に位置合わせするのを容易にし得る。図８で示した型の関節磁石アプリケータは、ＦｌｅｘｉｂｌｅＭａｇｎｅｔ Ｈｏｌｄｅｒ（ＦＭＨ）の名称で、ＦｅＲｘ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄから製造され提供される。このＦＭＨは、磁石キーパー−シールドアセンブリ１０を収容し位置付ける。
【００２６】磁石１６を備えたキーパー−シールドアセンブリ１０は、任意の磁性粒子と併用して、任意の用途に使用され得る。典型的には、磁性粒子は、任意の所定の薬剤または診断薬を送達するように設計できる。抗癌剤を送達するのに磁性粒子を使用することは、有用であり得る。化学療法を使用した固形腫瘍の治療は、最適以下の投薬を生じる全身的な毒性により、また、限定された効能を生じる複数の他の作用（例えば、その腫瘍細胞の多剤耐性、この腫瘍細胞への薬剤のアクセスを制限する腫瘍構造、薬剤の送達容量）により、限定されている。この磁石は、約１４０℃までの温度で操作できるものの、その磁石の好ましい操作範囲は、このような臨床用途に対して、約１０℃〜約５０℃である。
【００２７】ある種の化学療法薬の有効性を高めかつ全身毒性を低くするために、研究者は、その腫瘍のすぐ近くに動脈内注射を行うことにより、これらの薬剤の投与を標的化することを試みている。腫瘍に栄養分を与える肝臓細動脈に投与した後でも、ドキソルビシンのような試薬の治療指数の向上が認められない１つの考えられる理由としては、その部位での試薬の保持が欠けていることがある。通常のクリアランス機構により、この腫瘍の領域から化学療法剤が急速に取り除かれ、従って、過渡的に高められたレベルのこの薬剤だけが、抗腫瘍効果を発するのに局部利用できる。磁石１６を備えたキーパー−シールドアセンブリ１０を使用する標的化薬剤送達によって得られる局部療法は、全身的な薬剤濃度を制限しつつ、その腫瘍での薬剤濃度を高めることにより、効能を改善できる。
【００２８】キーパー−シールドアセンブリ１０は、患者の標的部位上に位置付けられる。その磁石は、ネジ伝動機構３２を操縦することにより、完全後退位置（図４）から操作位置（図１）へと伸長される。キーパー−シールドアセンブリ１０および患者は、所定時間（これは、数秒から何時間もであり得る）にわたって、この位置で維持される。この磁石は、十分に露出した後、保存のために、完全後退位置へと後退される。図９は、深さの関数としての磁石１６の磁場強度（軸上）を示す。
【００２９】
【実施例】（実施例１）磁気標的化キャリア（ＭＴＣ）は、鉄単体および活性炭の特許登録済の微小球体複合材料である。例えば、米国特許第５，５４９，９１５号、第５，６５１，９８９号、第５，７０５，１９５号ならびに同時係属中の米国特許出願第０９／００３，２８６号および第０９／２２６，８１８号を参照せよ。ＭＴＣは、鉄単体および活性炭を０．５〜５μｍの微小球体に配合する。この活性炭は、多種多様な薬剤物質を吸着および脱着できる。これらの微小球体の鉄単体成分は、外部磁石を体表面に配置することにより、肝臓動脈投与後の標的化および局所保持を可能にする。ＭＴＣ−ドキソルビシン（ＭＴＣ−ＤＯＸ）は、それゆえ、ＨＣＣを給送する肝臓細動脈の１本に選択的にカテーテル挿入することにより、投与できる。腫瘍の領域にわたって外部磁石を配置すると、このＭＴＣ−ＤＯＸを効率的に標的化できるようになる。ＭＴＣ−ＤＯＸ（ドキソルビシン）は、外部から適用した磁場の存在下にて、肝臓の腫瘍に対して、磁気的に標的化した部位特異的送達を行うように設計されている。
【００３０】１８匹のブタを、３つの対照群および３用量のＭＴＣ−ＤＯＸ調製物を含む６つの処置群に割り当てた。動物に、試験品を１回投与し、２８日間にわたって評価し、次いで、殺した。そのＤＯＸ単独の群には、有害な作用はなかった。７５ｍｇ以上のＭＴＣを与えた群では、生物学的に重要な処置に関連した全体的および微視的な病変は、肝臓の標的領域のみに限られ、「有害な作用なしのレベル」のＮＯＡＥＬは、２５ｍｇのＭＴＣ／２ｍｇのＤＯＸであると決定された。ＭＴＣとＤＯＸの間で考えられる相乗作用の証拠が認められ、この場合、標的化されたＭＴＣから生じた損傷から再発生している柔組織は、分割している肝細胞をＤＯＸにさらに感受性にした。
【００３１】（材料）使用した試験品の名称は、ＭＴＣ−ドキソルビシン（ＭＴＣ−ＤＯＸ）であった。ドキソルビシン−ＨＣｌ注射物（ＵＳＰ）は、Ｆｕｊｕｓａｗａ ＵＳＡから購入した。この薬剤のキャリアは、ＦｅＲｘ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ製のＭＴＣであった。これらのＭＴＣは、ガンマ線により、滅菌した。注射用のビヒクルは、ＷＦＩ中の１０％マンニトールおよび０．５％カルボキシメチルセルロースである。その磁石アセンブリの名称は、ＦｅＲｘ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ製のＦｌｅｘｉｂｌｅ Ｍａｇｎｅｔ Ｈｏｌｄｅｒ（ＦＭＨ）である。この薬剤物質（ドキソルビシン）およびビヒクルは、滅菌溶液として供給し、この薬剤キャリアは、滅菌乾燥粉末として、供給した。ＦＭＨに収容した磁石（１．９７インチ（幅）×２．５インチ（長さ））は、Ｃｕｌｖｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡのＭａｇｎｅｔ Ｓａｌｅｓ，Ｉｎｃ．から購入した希土類ＮｄＦｅＢ永久磁石（その極面で５ｋガウス）である。
【００３２】投与するために、ＭＴＣ薬剤キャリア製品１００ｍｇを含有するバイアルを、室温（１８〜２５℃）で、８ｍｇ（４ｍＬ）のドキソルビシン（２ｍｇ／ｍＬ）とともに３０分間インキュベートした。このＭＴＣ−ドキソルビシン溶液を、次いで、注射用ビヒクル１６ｍＬで希釈し、そして投与前に、「Ｓｏｎｉｃ Ｄｅｇａｓ」設定を使って、Ｃｏｌｅ−Ｐａｌｍｅｒ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｃｌｅａｎｅｒを使用して、３０秒間にわたって超音波処置した。得られた用量溶液は、０．４ｍｇ／ｍｌのドキソルビシンおよび５．０ｍｇ／ｍｌのＭＴＣ薬剤キャリアの濃度を有していた。
【００３３】この研究に使用したヨークシャー家畜系ブタは、Ｓ ＆ Ｓ Ｆａｒｍｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から得た。これらの動物は、実験室で繁殖され、この研究の開始時点では、実験に未使用であった。この研究に使用するように選択された動物は、できるだけ年齢および体重を揃えるようにした。それらは、一般に、約３〜４月齢の思春期前から若年の動物であり、それらの体重は、２３〜２９ｋｇの範囲であった。全ての動物を、研究の開始前に、最低７日間にわたって、実験室の環境に慣らした。
【００３４】（方法）
（概要） 全体で１８匹の動物を、以下の表１で示すように、３匹の動物／群の６つの処置群にランダムに割り当てた。各動物には、肝動脈内注入によって、単一用量の試験品を与えた。これらの動物を、臨床徴候、体重、臨床病理指標、および下記の他のパラメータの変化について、評価した。早期に殺す必要があった動物を除いて、全ての動物を２９日目に安楽死させた。この研究の最後まで生き残った全ての動物について、詳細な検死を行い、また、早期に殺した動物については、一部の検死を行った。組織病理学的な評価を行うために、組織の全パネルを収集した。
【００３５】（群の割り当ておよび用量レベル） 一定濃度の試験品を使用して、動物に投薬した。その注入容量の関数として、低、中および高ＭＴＣ用量を変えた。表１は、全用量、および各個の群について決定した平均ブタ体重から計算した用量を基準にしたｍｇ／ｋｇ用量を列挙している。
【００３６】
【表１】

１ ｍｇ／ｋｇでの用量は、各処置群に対する平均ブタ体重に基づいて概算した。
【００３７】２ この用量溶液は、０．４ｍｇ／ｍｌのドキソルビシン濃度を有していた。
【００３８】３ この用量溶液は、５．０ｍｇ／ｍｌのＭＴＣ薬剤キャリア濃度を有していた。
【００３９】４ この用量溶液は、０．４ｍｇ／ｍｌのドキソルビシン濃度および５．０ｍｇ／ｍｌのＭＴＣ薬剤キャリア濃度を有していた。
【００４０】（カテーテル挿入手順） これらの動物を、手術前に、一晩（約１２〜１５時間）、絶食させた。この手順の準備のために、各動物を計量し、そして１５０ｍｇのケタミンおよび１５０ｍｇのキシラジンで予め麻酔をかけた。各動物の右後肢をベタジン溶液で消毒し、その手術部位をＳｔｅｒｉｄｒａｐｅで覆った。研究員全員は、このカテーテル挿入および投与手順中にて、外科手術用ゴム手袋を着けるか、ガウンを着るか、手洗い消毒した。全身麻酔下で、右鼠径部で皮膚の切開を行い、これらの動物に、標準的な経皮技術を使用して、大腿動脈を経由して、カニューレを挿入した。動物には、カテーテルが誘発する血栓症の予防として、送達前に、全身的に、５０００ＩＵのヘパリン（Ｅｌｋｉｎｓ−Ｓｉｎｎ）を投与した。
【００４１】蛍光透視下にて、腹腔動脈に、５フレンチの斜めグライド（ｇｌｉｄｅ）カテーテル（Ｃｏｏｋ，Ｉｎｃ．，Ｂｌｏｏｍｉｎｇｔｏｎ，Ｉｎｄｉａｎａ）および０．０３５インチの斜めグライドワイヤ（Ｍｅｄｉｔｅｃｈ Ｉｎｃ．，Ｗａｔｅｒｔｏｗｎ，ＭＡ）を挿入した。総肝動脈または固有肝動脈にカテーテル挿入し、血管造影法を実行して、その試験品が標的にする肝臓の所望小葉に十分な接近可能性を与える肝動脈の分節状分枝を選択した。次いで、Ｔｒａｃｋｅｒ３２５カテーテル（Ｔａｒｇｅｔ，Ｉｎｃ．，Ｆｒｅｅｍｏｎｔ，ＣＡ）およびＴａｐｅｒ ２２ワイヤ（Ｔａｒｇｅｔ，Ｉｎｃ．，Ｆｒｅｅｍｏｎｔ，ＣＡ）を使って、右、中間または左肝動脈またはそれらの分節状分枝に、カテーテル挿入した。次いで、血管造影法を実行して、肝動脈のうち肝臓の選択された小葉に栄養を与える所望の分節状分枝におけるカテーテルの配置を検証した。
【００４２】（磁石の配置および深さの測定） 血管造影法を使用して、そのカテーテル先端から約１〜２ｃｍ遠位で毛細管ブラシ（ｂｌｕｓｈ）に対して中心に位置付けたブタの腹面に直径２インチの金属ディスクを設置することにより、この磁石の配置を決定した。そのディスクの位置は、血管造影下で検証し、このディスクは、この磁石の配置を案内するために、皮膚面に輪郭を描いた。一旦、その磁石の位置を決定すると、血管造影法により、このカテーテル先端から磁石の中心点までの深さを決定した。群１および２については、深さの測定は、そのカテーテル位置から遠位に皮膚の腹面に金属定規を設置することにより行い、そして血管造影法で測定した。血管造影手順に続いて、その可撓性磁石キーパー−シールドアセンブリに収容した５ｋガウスの希土類磁石の北極を、この動物の表面上の印を付けた位置で、中心に置いた。この磁石を、全注入手順（３群、４群、５群、６群）および注入の完了後さらに１５分間にわたって、適当な位置で保持した。
【００４３】（試験材料の注入） この試験品の用量容量を、表２で記述しているように、２ｍＬ／分（群４（低ＭＴＣ−ＤＯＸ用量群）には、５ｍＬを１回注射した）の注入速度で、７．５ｍＬ注入の繰り返しサイクルとして、注入した。これらのサイクルを、その用量容量の全てを投与するまで、１５分ごとに繰り返した。各注入サイクルの前に、その試験品懸濁液を、この物質を２本の連結した注射器間に５回通すことにより、均一に保持した。
【００４４】
【表２】

（注入後の血管造影法） この注入の最後に、肝臓の選択された小葉にある動脈の開存性を検証するために、血管造影図を作成した。Ｔｒａｃｋｅｒ ３２５カテーテルによって、血管造影法を実行した。次いで、Ｔｒａｃｋｅｒ ３２５を取り除き、そして肝臓細動脈の開存性を決定するために、５フレンチグライドカテーテルによって、総肝動脈または固有肝動脈の繰り返し血管造影法を実行した。
【００４５】（毒物動態分析） 投薬前の０日目ならびに投薬の１５分後、３０分後、４５分後、６０分後、９０分後、１２０分後および１８０分後に、２群、４群、５群および６群の全ての動物から、ＥＤＴＡ含有チューブに、約２．０ｍＬの全血のアリコートを収集した。これらの試料を、少なくとも６回反転することにより、直ちに混合し、次いで、遠心分離した。血漿ドキソルビシンレベルの分析は、ＨＰＬＣにより定量した。
【００４６】（結果）
（血管造影法） 表３は、肝臓内の標的領域における位置に関する情報（これには、カテーテルの位置に対する深さおよび血管造影法によって観察された塞栓形成度が含まれる）を提供する。
【００４７】
【表３】

ＮＡ＝適用なし２記号の定義（−） 塞栓形成が認められない（＋） 選択された細動脈のわずかな塞栓形成（＋＋） 選択された細動脈の中程度の塞栓形成（＋＋＋） 選択された細動脈および主要細動脈の著しい〜完全な塞栓形成３最終手順の血管造影法は、行わなかった。その動物は、この手順後に目を覚まし、このカテーテルを初期位置から取り外した。
【００４８】（毒物動態データ） ドキソルビシンの血漿濃度を、ＨＰＬＣで分析した。投薬前ならびに投薬の１５分後、３０分後、４５分後、６０分後、９０分後、１２０分後および１８０分後に、３群、４群、５群および６群から、試料を取り出した。結果から、図１で示すように、ドキソルビシン対照群と比較すると、これらのＭＴＣ−ＤＯＸ群は、循環しているドキソルビシンが殆どまたは全くないことが分かる。これらの結果は、薬剤が、ＭＴＣ−ＤＯＸ処置群において、標的化された部位に主として局在化されたままであったことを示す。
【００４９】（微視的な症状、標的化された肝臓） 直接的な処置に関連した微視的な変化は、主に、ＭＴＣ粒子を与えた群での肝臓の標的領域に限定されていた。一般に、微視的な変化は、ＭＴＣ粒子の用量増加に比例して、重篤度が増し、高用量のＭＴＣ粒子を与えた群（３群および６群）の両方で、最も大きな肝臓変化があった。
【００５０】この永久磁石を使用した結果として、ＭＴＣ粒子を与えた全ての動物において、門脈領域組織（肝動脈分枝の壁を含めて）へのＭＴＣ粒子の血管外遊出が認められた。ＭＴＣを与えた全ての群において、肝小葉のクップファー細胞にあるＭＴＣ粒子が認められたが、低ＭＴＣ−ＤＯＸ用量を与えた群（４群）では、３匹の動物のうちの１匹でのみ、最低の重篤度で、そのような粒子が認められた。大部分の動物において、多核性巨大細胞は、門脈領域組織において、ＭＴＣ粒子の存在に関連した。
【００５１】処置に関連したいくつかの他の変化は、標的化した肝臓の門脈領域に影響を与えて存在しており、また、用量に関連した様式で、存在していた。門脈線維形成（架橋）、すなわち、隣接する門脈領域を連結する繊維結合組織のバンドにより特徴付けられる変化は、その低ＭＴＣ−ＤＯＸ用量群以外では、顕著な変化であった。この架橋線維形成には、一貫して、胆管過形成が伴っていた。
【００５２】ＭＴＣ粒子７５ｍｇ以上を与えた群（３群、５群および６群）では、胆汁色素、胆管周囲（ｐｅｒｉｂｉｌｉａｒｙ）線維形成、胆管好中球炎症および胆管破裂が様々に存在していた。高用量のＭＴＣ粒子を与えた動物（３群および６群）では、慢性／活性炎症だけが見られた。これらの変化のうち、低用量ＭＴＣ−ＤＯＸを与えた１匹の動物では、穏やかで限局的な胆管周囲線維形成だけが存在した。
【００５３】標的化した肝臓では、高用量ＭＴＣ−ＤＯＸ群にて、全肝臓小葉の著しい壊死が存在していた。そのＭＴＣ対照群では、その標的化領域の中程度の壊死があり、また、中用量ＭＴＣ−ＤＯＸ群では、１匹の動物だけに、その標的化した肝臓の肝小葉の軽い壊死があった。高用量ＭＴＣ−ＤＯＸ群においてのみ、慢性／活性炎症が、壊死領域を取り囲んでいた。この炎症反応は、壊死ゾーンを取り囲み単離する身体の応答であった。
【００５４】（微視的な症状、標的化されていない肝臓） 高用量のＭＴＣ粒子を与えた群（３群および６群）では、肝臓の標的化されていない領域において、肝動脈、門脈領域および肝小葉（クップファー細胞）で、軽い〜中程度のＭＴＣ粒子の存在が見られた。肝臓の標的化されていない領域でのこれらの粒子の存在は、肝臓に対して、いかなる付随した損傷をも引き起こすようには思われなかった。高用量のＭＴＣ−ＤＯＸを与えた動物１匹だけに、肝臓の標的化されていない領域において、中程度の胆汁の静止があり、これは、その動物の肝臓の標的化領域で起こっている著しい変化に対して、二次的なものであると考えられた。他のいずれの群も、その標的化領域の外側に粒子を有しなかった。
【００５５】（微視的な症状、他の組織） 高用量ＭＴＣ−ＤＯＸ群の動物１匹の胃の粘膜下動脈内にて、ＭＴＣ粒子が存在していた。これらの粒子は、多核巨細胞の最小蓄積に関連しているが、それ以外は、胃では、関連した変化はなかった。
【００５６】（処置に間接的に関連した変化） 処置に間接的に関連した微視的な変化は、高用量ＭＴＣ−ＤＯＸ群でのみ見られた。これらの変化は、肺、心臓および脾臓にあった。これらの変化は、本質的に炎症性であり、肝臓の病理から生じる動物の臨床的な悪化に対して、おそらく、二次的に発生したようであった。
【００５７】６群の３匹の動物のうちの２匹の肺では、気管支内の細菌による著しい肺の炎症があった。これらの変化は、後天性感染として、または吸引によって、いずれかで発生する細菌性気管支肺炎の特徴であった。１匹の動物では、この肺炎に、胸膜繊維形成および胸膜炎症が合併していた。この群の動物のうちの１匹での心膜の好中球炎症もまた、多分、気管支感染によるものであった。この群の２／３の動物の脾臓での肉芽腫炎症または好中球炎症は、その身体の他の組織での炎症に拡大しそうであった。
【００５８】（結論）１８匹のメス家畜ブタに、肝動脈を経由して、以下の処置のうちの１つを拍動投与（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）した：ビヒクル対照（陰性対照）、１８ｍｇのドキソルビシン、２２５ｍｇのＭＴＣ、２５ｍｇのＭＴＣ／２ｍｇのドキソルビシン、７５ｍｇのＭＴＣ／６ｍｇのドキソルビシン、または２２５ｍｇのＭＴＣ／１８ｍｇのドキソルビシン。毒物動態結果により、ドキソルビシンは、これらのＭＴＣ−ＤＯＸ群のいずれでも自由に循環していないことが明らかとなり、従って、この薬剤が外部に配置した永久磁石を使用することによって標的化部位に局在化されたことを示唆している。総体的かつ微視的な症状に基づいて、そのＮＯＡＥＬは、２５ｍｇのＭＴＣ／２ｍｇのドキソルビシンであった。
【００５９】（実施例２）ＵＣＬＡ Ｍｅｄｉｃａｌ ＣｅｎｔｅｒのＣｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇにより、ＦｅＲｘ Ｆｌｅｘｉｂｌｅ Ｍａｇｎｅｔ Ｈｏｌｄｅｒロット番号Ｄ００２を評価した。
【００６０】血管造影手順室にある設備に対するその潜在的な効果を決定するために、３部試験を実行した。その磁石ホルダーの磁場強度は、１，０００ガウスに設定した。
【００６１】（１．蛍光Ｘ線ユニット）この試験は、種々の距離で、その画像増強装置に対する磁石の影響を決定するために、行った。この画像増強装置の中心に、線対解像ファントムを取り付け、引き続いた読み取りを行った。全ての距離測定は、１．１の中心ビームを参照している。実行する種類の手順では、９インチおよび１２インチ磁場モードを使用して、評価を行った。両方の場合、その磁石は、３６インチの距離で、そのＴＶ画像に影響を与え始めた。１２インチでは、この画像の解像度は、完全に低下した。
【００６２】（２．注入デバイス）Ｆｌｅｘｉｂｌｅ Ｍａｇｎｅｔ Ｈｏｌｄｅｒに近接して、種々の注入デバイスを試験した。Ｂａｘｔｅｒモデル６２０１、６３０１およびＰＣＡＩＩは、Ｆｌｅｘｉｂｌｅ Ｍａｇｎｅｔ Ｈｏｌｄｅｒにより影響を受けた唯一のデバイスであった。そのＭａｇｎｅｔｉｃ Ｍｏｄｕｌｅは、これらのユニットの１インチ以内であったとき、「Ｄｏｏｒ Ｏｐｅｎ」警報を発し、注入を停止した。
【００６３】（３．生理学的モニタリングシステム）モニタリング性能を何ら妨害することなく、このデバイスに近接（１インチまで）して、Ｍａｒｑｕｅｔｔｅ生理学的モニタリングシステムのモデルＴｒａｍｓｃｏｐｅ １２Ｃを試験した。
【００６４】このデバイスが上記設備に近接するとき、注意を払うべきである。このデバイスは、使用中ではないとき、Ｘ線画像増強装置から少なくとも３６インチであるべきである。それは、何らかの移植可能デバイスまたは人工呼吸器の存在下にて、使用するべきではない。
【００６５】この磁石の最大磁場強度は１，０７３ガウスであると測定されたので、上記「安全」距離を１０％だけ高めることは、十分以上であることに注目せよ。
【００６６】Ｆｌｅｘｉｂｌｅ Ｍａｇｎｅｔ Ｈｏｌｄｅｒが、Ｐｒｏｔｏｃｏｌ ＃ＭＴＣ−ＤＯＸ００１（添付する）の患者包含選択（ｐａｔｉｅｎｔ ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ）において特定した規準に基づいて、生命維持装置および／または労力節約デバイスを付けていないヒトに使用するために安全であることは、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇで推奨されている。
【００６７】本発明の多数の実施形態が記述されている。それにもかかわらず、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の改良を行い得ることが分かる。従って、他の実施形態は、添付の特許請求の範囲の範囲内である。
【００６８】
【発明の効果】本発明は、上述した構成であるので、前述した課題が達成される。
【出願人】 【識別番号】５００３２０３０５
【氏名又は名称】ファークス インコーポレーテッド
【出願日】 平成１３年３月２９日（２００１．３．２９）
【代理人】 【識別番号】１０００７８２８２
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策 （外２名）
【公開番号】 特開２００３−２５０９０８（Ｐ２００３−２５０９０８Ａ）
【公開日】 平成１５年９月９日（２００３．９．９）
【出願番号】 特願２００３−３０１２０（Ｐ２００３−３０１２０）