| 【発明の名称】 |
ビタミンＣの安定化方法 |
| 【発明者】 |
【氏名】藤本 貴司
【氏名】加賀 順二
【氏名】庄司 英克
|
| 【要約】 |
【課題】微量元素共存下におけるビタミンＣの安定性を向上させることができるビタミンＣの安定化方法を提供することである。
【解決手段】輸液容器１内で、この輸液容器１の室２，３にそれぞれ収容されたビタミンＣと微量元素とを混合する際または混合直後にクエン酸を存在させるビタミンＣの安定化方法、および輸液容器内でビタミンＣと微量元素とを混合する際の混合液のｐＨが３〜６であるビタミンＣの安定化方法であり、好ましくは上記の各混合液に亜硫酸塩を存在させることにより、ビタミンＣの分解が抑制され、安定性が向上する。 |
【特許請求の範囲】
【請求項１】輸液容器内でビタミンＣと微量元素を混合する際または混合直後に、クエン酸を存在させることを特徴とするビタミンＣの安定化方法。
【請求項２】前記クエン酸は、前記ビタミンＣと微量元素の混合液に対し２５〜１００ｍＥｑ／Ｌの割合で存在する請求項１記載の安定化方法。
【請求項３】輸液容器内でビタミンＣと微量元素を混合する際の混合液のｐＨが３〜６であることを特徴とするビタミンＣの安定化方法。
【請求項４】ｐＨが４．０〜５．５である請求項３記載の安定化方法。
【請求項５】前記ビタミンＣおよび微量元素を混合する際に亜硫酸塩を存在させる請求項１〜４のいずれかに記載の安定化方法。
【請求項６】前記亜硫酸塩は、前記ビタミンＣと微量元素を混合する際の混合液に対し１０〜２００ｍｇ／Ｌの割合で存在する請求項５記載の安定化方法。
【請求項７】前記微量元素が銅または鉄である請求項１〜６のいずれかに記載の安定化方法。
【請求項８】前記輸液容器の一室にビタミンＣを、他室に微量元素をそれぞれ収容したものである請求項１〜７のいずれかに記載の安定化方法。
|
【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、輸液製剤に含有されるビタミンＣの安定化方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より、経口的に栄養補給が困難な患者に生命維持に必要な全ての栄養素を補給するために、静脈を通して輸液を投与する輸液療法が広く行われている。投与される栄養素には、糖、アミノ酸、電解質のほか、ミネラル、ビタミン等の生命維持に必要な栄養素が含まれる。
【０００３】ビタミン類の中では、特にビタミンＣが重要である。また、鉄、銅、亜鉛、マンガン、ヨウ素などの微量元素は生命にとって欠くことができないものである。これらの栄養素のうち、糖、アミノ酸および電解質を一剤化した製剤は、現在市販されている。さらに、糖、アミノ酸および電解質にビタミンを加えた製剤は、現在開発が進められている（ＷＯ９９／３９６７９、特開２０００−５２７５）。
【０００４】しかし、ビタミンＣと微量元素を輸液成分として配合した製剤の開発は全く行われていない。これは、ビタミンＣと微量元素を混合した輸液製剤では、混合後、鉄、銅等の微量元素の触媒的作用によってビタミンＣの酸化分解が促進され、ビタミンＣの含有量が短時間に減少するからである。
【０００５】このため、従来は、輸液製剤にビタミンＣと微量元素とを共存させずに、輸液投与時にビタミンＣと微量元素とを混合していた。すなわち、輸液投与時にビタミンＣ含有輸液に微量元素を注射器にて注入していたのである。しかし、この場合であっても、混合後、輸液投与中にビタミンＣの含有量は減少していたのである。このため、従来から、ビタミンＣと微量元素とを投与直前に混合した場合に、投与中のビタミンＣの減少が少ない輸液製剤の提供が望まれていた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、微量元素共存下におけるビタミンＣの安定性を向上させることができるビタミンＣの安定化方法を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、輸液容器内でビタミンＣと微量元素とを混合する際または混合直後にクエン酸を存在させるか、あるいは当該混合液のｐＨを所定範囲に調整することにより、ビタミンＣの分解が抑制され、安定性が向上するという新たな事実を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】すなわち、本発明のビタミンＣの安定化方法は以下の構成からなる。
（１) 輸液容器内でビタミンＣおよび微量元素を混合する際または混合直後に、クエン酸を存在させることを特徴とするビタミンＣの安定化方法。
（２）クエン酸は、前記ビタミンＣおよび微量元素の混合液に対し２５〜１００ｍＥｑ／Ｌの割合で存在する（１）記載の安定化方法。
（３）輸液容器内でビタミンＣおよび微量元素を混合する際の混合液のｐＨが３〜６であることを特徴とするビタミンＣの安定化方法。
（４）ｐＨが４．０〜５．５である（３）記載の安定化方法。
（５）前記ビタミンＣおよび微量元素を混合する際に亜硫酸塩を存在させる（１）〜（４）のいずれかに記載の安定化方法。
（６）前記亜硫酸塩は、前記ビタミンＣと微量元素を混合する際の混合液に対し１０〜２００ｍｇ／Ｌの割合で存在する（５）記載の安定化方法。
（７）前記微量元素が銅または鉄である（１）〜（６）のいずれかに記載の安定化方法。
（８） 前記輸液容器が一室にビタミンＣを、他室に微量元素をそれぞれ収容したものである（１）〜（７）のいずれかに記載の安定化方法。
【０００９】
【発明の実施の形態】以下、本発明の方法を詳細に説明する。本発明の一実施形態にかかる安定化方法は、ビタミンＣと微量元素の混合液にクエン酸を存在させたものである。ビタミンＣと微量元素とは、使用時に、後述のように輸液容器内で混合される。
【００１０】本発明における混合液中のビタミンＣの含有量は１０〜２００ｍｇ／Ｌ、好ましくは２０〜１００ｍｇ／Ｌである。
【００１１】微量元素としては、鉄、銅、亜鉛、マンガン、ヨウ素などが例示される。これらの微量元素は、例えば塩化物、硫酸塩等の塩として添加される。各微量元素はそれぞれ適量を添加すればよいが、少なくとも鉄および銅の含有量はそれぞれ鉄２〜２００μmol/Ｌおよび銅０．５〜４０μmol/Ｌ、好ましくは鉄５〜１００μmol/Ｌおよび銅１〜２０μmol/Ｌである。他にミネラルとして、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム等を添加することができる。
【００１２】クエン酸は、混合液に対し約２５〜２００ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは２５〜１００ｍＥｑ／Ｌの割合で存在するのがよい。クエン酸の量が２５ｍＥｑ／Ｌを下回る場合には、ビタミンＣの安定化が不充分となるおそれがある。一方、クエン酸の量が２００ｍＥｑ／Ｌを超える場合にはコストアップとなるため好ましくない。
【００１３】ビタミンＣ、微量元素およびクエン酸を混合した混合液のｐＨは、ほぼ中性に近い６〜８であるのが好ましい。
【００１４】ビタミンＣ、微量元素およびクエン酸を混合した場合、当該混合液の組成は、ビタミンＣおよび微量元素を含有する限り特に限定されるものではなく、アミノ酸、糖、油脂、電解質のほか、各種ビタミン類、ミネラル類を共存させることができ、これらの配合量も適宜決定することができる。
【００１５】本発明において、例えばビタミンＣと微量元素とは輸液容器内で混合される。この場合、図１に示すような輸液容器の構成とすることもできる。この実施形態で使用される輸液容器１は２つの室２，３を有し、一室２にビタミンＣを、他室３に微量元素をそれぞれ収容する。室２には液流出口４が設けられている。室３は室２内に収容されている。使用時にビタミンＣと微量元素とを混合できるように、微量元素を収容した他室３には、強い外圧が加わると破れるように弱シール部が形成されている。このため、図２に示すように、指５，５で他室３を強く挟むなどすることにより弱シール部が破れ、微量元素がビタミンＣと混合される。また、本発明においては、従来と同様に輸液容器に収容されたビタミンＣ含有輸液に微量元素を注射器等で注入することもできる。
【００１６】クエン酸はあらかじめ微量元素およびビタミンＣの一方または両方、あるいはこれらの成分と混合するアミノ酸、糖質等の他の成分に含有させておけばよいが、混合時または混合直後の混合液にクエン酸を添加してもよい。なお、上記と逆に一室２に微量元素を、他室３にビタミンＣをそれぞれ収容してもよく、また２つの室２、３の容量は適宜決定することができ、特に限定されるものではない。クエン酸は酸または塩の形態で添加することができる。無機塩としてはナトリウム塩、カリウム塩などの金属塩を、有機酸の塩としてはアミノ酸との塩などを挙げることができる。
【００１７】図３は本発明で利用できる他の輸液容器の構成を示す。図１と異なる点は、輸液容器がダブルバッグとなっている点であり、例えばＡ室２aにブドウ糖が収容され、Ｂ室２ｂにアミノ酸とビタミンＣが収容されていて、Ｂ室２ｂには、さらに微量元素を収容する第３の室３が収容されている点である。その他は、図１、図２と同様であるので、同一符号を付して説明を省略する。
【００１８】本発明の他の実施形態にかかる安定化方法は、ビタミンＣと微量元素とを混合する際の混合液のｐＨが３〜６、好ましくは４．０〜５．５となるようにするものである。これにより、ビタミンＣの酸化分解を抑制することができる。混合液のｐＨが６を超える場合には、経時的にビタミンＣが酸化分解するのを抑制する効果が充分でなく、またｐＨが３を下回る場合には酸性が強くなりすぎ、体内への投与に適さなくなる。
【００１９】ビタミンＣと微量元素の混合液のｐＨが３〜６、好ましくは４．０〜５．５となるようした輸液製剤の場合も、ビタミンＣおよび微量元素を含有する限り特に組成が限定されるものではなく、アミノ酸、糖、油脂、電解質のほか、各種ビタミン類、ミネラル類を共存させることができ、これらの配合量も適宜決定することができる。この実施形態でも、ビタミンＣと微量元素とは図１または図３に示すような輸液容器１内で混合される。
【００２０】本発明では、クエン酸を添加するか、あるいはｐＨが前記範囲内にある前記混合液に、さらに亜硫酸塩を存在させるのが好ましい。
【００２１】亜硫酸水素塩としては、例えば亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられる。亜硫酸塩は混合液１リットルあたり０〜６００ｍｇ、好ましくは１０〜２００ｍｇの割合で存在するのがよい。亜硫酸塩の量が６００ｍｇ／Ｌを超える場合には、ビタミンＣ以外のビタミン、例えばビタミンＢ1等が不安定となるおそれがある。亜硫酸塩は、図１または図３に示すような輸液容器１において、あらかじめ微量元素およびビタミンＣの一方または両方に含有させておくのがよいが、混合時または混合直後の混合液に亜硫酸塩を添加してもよい。
【００２２】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明の安定化方法を説明するが、本発明は以下の実施例のみに限定されるものではない。
【００２３】処方例この実施例で使用した輸液製剤の処方を表１に示す。輸液製剤の調製にあたっては、まず同表に示す基本組成の各成分を注射用蒸留水に溶解し、全量を１リットルとした。この基本組成液１リットルを図１に示す室２に収容し、微量元素製剤（味の素ファルマ（株）製の「エレメンミック注」）２ｍＬを室３に収容した。そして、室３を指で強く挟んで室３のシール部を破り、上記基本組成に微量元素製剤を添加混合し輸液製剤を得た。
【表１】
【００２４】以下に上記処方例で得た輸液製剤を用いた試験例を示す。各試験例において、ビタミンＣの含有量は、試料溶液中のアスコルビン酸およびデヒドロアスコルビン酸の総量を液体クロマトグラフ法にて測定することによって求めた。
【００２５】試験例１（クエン酸の添加効果）
表１に示した処方の輸液製剤１リットルあたりクエン酸３０ｍＥｑおよび１００ｍＥｑをそれぞれ添加した。輸液製剤のｐＨは水酸化ナトリウムで６．８に調整した。そして、輸液製剤を２５℃の雰囲気下で遮光して保存し、輸液製剤中のビタミンＣの含有量を所定時間ごとに測定した。その結果を表２に示す。なお、比較のため、クエン酸を添加しなかった他は上記と同様にして調製した試料溶液についても、ビタミンＣの含有量を所定時間ごとに測定した。
【表２】
【００２６】試験例２（ｐＨの効果）
表１に示した処方の輸液製剤のｐＨを塩酸にて表３に示す値に調整した。そして、輸液製剤を２５℃の雰囲気下で遮光して保存し、輸液製剤中のビタミンＣの量を所定時間ごとに測定した。その結果を表３に示す。
【表３】
【００２７】試験例３（亜硫酸塩の添加効果）
表１に示した処方の輸液製剤のｐＨを塩酸にて５．５および４．３に調整した後、亜硫酸水素ナトリウムを５００ｍｇ／Ｌとなるように輸液製剤に添加した。ついで、各輸液製剤を２５℃の雰囲気下で遮光して保存し、輸液製剤中のビタミンＣの量を所定時間ごとに測定した。その結果を表４に示す。表４は同じｐＨで亜硫酸水素ナトリウムを添加した場合と、添加しなかった場合とについて、ビタミンＣ量の変化を比較したものである。
【表４】
【００２８】
【発明の効果】以上のように、本発明の安定化方法は、輸液容器内でビタミンＣと微量元素を混合する際または混合直後にクエン酸を存在させるか、あるいはビタミンＣと微量元素とを混合する際の混合液のｐＨが３〜６であることにより、微量元素との共存下でのビタミンＣの分解が抑制され、ビタミンＣの安定性が向上するという効果がある。
【００２９】さらに、本発明においては、クエン酸の添加および／またはｐＨ調整に加えて、亜硫酸塩を混合液に存在させることにより、ビタミンＣの分解をより一層抑制することができるという効果がある。
|
| 【出願人】 |
【識別番号】０００１４９４３５
【氏名又は名称】株式会社大塚製薬工場
|
| 【出願日】 |
平成１４年９月１２日（２００２．９．１２） |
| 【代理人】 |
【識別番号】１００１０４３１８
【弁理士】
【氏名又は名称】深井 敏和
|
| 【公開番号】 |
特開２００３−１７１３１２（Ｐ２００３−１７１３１２Ａ） |
| 【公開日】 |
平成１５年６月２０日（２００３．６．２０） |
| 【出願番号】 |
特願２００２−２６７３３７（Ｐ２００２−２６７３３７） |
|