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【発明の名称】 吸収性を向上した経口投与製剤
【発明者】 【氏名】岡田 実

【氏名】菅田 晴夫

【氏名】堀江 敏彰

【氏名】金子 哲男
【要約】 【課題】消化管からの吸収性が優れたビスベンチアミン製剤を提供すること。

【解決手段】ビスベンチアミン、ヘプロニカートおよびビタミンＥを配合することを特徴とする経口投与製剤。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 ビスベンチアミン、ヘプロニカートおよびビタミンＥを配合することを特徴とする経口投与製剤。
【請求項２】 ビスベンチアミン１重量部に、ヘプロニカートを０.３〜３００重量部およびビタミンＥを０.３〜３００重量部配合することを特徴とする請求項第１項記載の経口投与製剤。
【請求項３】 ヘプロニカートとビタミンＥの重量比が、１：１００〜１００：１である請求項第１項および第２項記載の経口投与製剤。
【請求項４】 ビタミンＥが、コハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロールからなる群より選ばれる１種または２種以上である請求項第１項ないし第３項の何れかの項記載の経口投与製剤。
【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は経口投与製剤に関し、更に詳細にはビスベンチアミンの吸収性が向上した経口投与製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ビタミンは、糖質、脂質、タンパク質がエネルギー源や体の構成成分として利用される場合に必ず必要な成分である。現代では、かっけ等の古典的なビタミン欠乏症はあまりみられなくなったが、ビタミンが不足すると、疲労感、倦怠感、食欲不振などの症状が出てくる。更に、喫煙やストレスでビタミンＣ、飲酒でビタミンＢ１の消費量が増加して、ビタミンＣやビタミンＢ１が不足がちになることもあり、潜在性ビタミン欠乏症ないし境界型ビタミン欠乏症は、現代でも決して少なくない。
【０００３】ビタミンのうち、ビタミンＢ１やビタミンＣ等の水溶性ビタミンは、大量に摂取してもすぐに尿に排泄されるため、毎日必要なだけ摂取すれば良いとされている。しかしながら、毎日の食事によって必要な水溶性ビタミンを摂取することは容易ではないことが多い。このため、不足する水溶性ビタミンをそれらを含有するビタミン製剤で補うことも行われている。
【０００４】ところで、一般に、脂溶性ビタミンに比べ、水溶性ビタミンは吸収が良いとされるが、水溶性ビタミンでも消化管吸収が問題となることが多い。例えば、水溶性ビタミンの１つであるビタミンＢ１は消化管での吸収に限界があり、体外へ排泄されやすく、またアノイリナーゼを出す菌が腸内にいると、ビタミンＢ１欠乏症になることが知られている。
【０００５】このため、ビタミンＢ１欠乏症の改善や治療に使用されている塩酸チアミン等の消化管における吸収を改善するために、ビタミンＢ１の脂溶性を増加させた誘導体が検討されている。このような易吸収性誘導体として、オクトチアミン、ベンフォチアミン、ジセチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスベンチアミン、ビスイブチアミン等が合成され、それらにより高い血中濃度が得られている。しかし、例えば上記のビスベンチアミンにおいては、賦形剤などの添加物などにより吸収性に差があることが知られており、消化管からの吸収を最適化するような処方の提供が求められている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明は、更に吸収性の優れたビタミンＢ１含有製剤の提供をその課題とするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】このような実情に鑑み、本発明者らはビタミンＢ１の消化管からの吸収性を種々検討した結果、意外にもビスベンチアミンにヘプロニカートとビタミンＥを配合した時に、消化管からのビスベンチアミンの吸収が速くなりかつ血漿中のチアミン量が増大することを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】すなわち、本発明はビスベンチアミン、ヘプロニカートおよびビタミンＥを配合することを特徴とする経口投与製剤を提供するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の経口投与製剤（以下、「本発明製剤」という）において使用されるビスベンチアミンは、化学名：N'-[dithiobis[2-[2-(benzoyloxy)-ethyl]-1-methyl-2,1-ethenediyl]]bis[N-[(4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl]formamide]、分子式：Ｃ３８Ｈ４２Ｎ８Ｏ６Ｓ２、分子量：770.93のチアミン誘導体であり、ビスベンチアミン１１４ｍｇは塩酸チアミン１００ｍｇに相当する化合物である。
【００１０】また、本発明製剤において用いられるヘプロニカート（化学名：2-hexyl-(2-hydroxymethyl)-1,3-propandiol trinicotinate）は、血流改善作用、血小板凝集抑制作用、繊維素溶解作用などの薬理効果を有する末梢血管拡張剤であり、レイノー病、パージャー病、閉塞性動脈硬化症などの末梢循環障害、凍瘡、凍傷の薬として使用されている化合物である。
【００１１】更に、本発明製剤において用いられるビタミンＥは、一般にビタミンＥと総称されるすべての化合物を意味し、好適な具体例としては、コハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール等を挙げることができる。
【００１２】本発明製剤における、ビスベンチアミン、ヘプロニカートおよびビタミンＥの配合量は、通常、ビスベンチアミン１重量部に対し、ヘプロニカートは０.３〜３００重量部の範囲にあり、ビタミンＥは０.３〜３００重量部の範囲にあり、好適にはビスベンチアミン１重量部に対し、ヘプロニカートは０.５〜３重量部の範囲にあり、ビタミンＥは０.５〜３重量部の範囲にある。また、ヘプロニカートとビタミンＥの配合比は、通常、１００：１から１：１００の重量比の範囲にあり、好適には１０：１〜１：１０の重量比の範囲にあり、更に好適には１：３〜３：１の重量比の範囲にある。
【００１３】本発明製剤には、上記した成分の他、他の薬効成分を配合することができる。このような薬効成分の例としては、酪酸リボフラビン、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムなどのビタミンＢ２類、ナイアシン、ニコチン酸、ニコチン酸アミドなどのビタミンＢ３類、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、パンテノール、パンテチンなどのビタミンＢ５類、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサールなどのビタミンＢ６類、酢酸ヒドロキソコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミン、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メコバラミン、コバマミドなどのビタミンＢ１２類、葉酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウムなどのビタミンＣ類、ビオチンなどのビタミンＨ類、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、エトレチノール、ビタミンＡ油、肝油、強肝油などのビタミンＡ類、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、アルファカルシドール、カルシトリオール、マサキカルシトール、ジヒドロタキステロールなどのビタミンＤ類、フィトナジオン、メナテレインなどのビタミンＫ類などの脂溶性ビタミン、カルシウム、鉄、リン、マグネシウム、カリウム、銅、ヨウ素、マンガン、セレン、亜鉛、クロム、モリブテンなどのミネラル類、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−システイン、Ｌ−シスチン、Ｌ−オキシプロリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、グリシン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アルギニンなどのアミノ酸類、ゴオウ、ニンジン、ヨクイニン、加工大蒜、ロクジョウ、イカリソウ、ウイキョウ、ウヤク、エンゴサク、オウギ、オウセイ、オウバク、オウレン、カイクジン、カシュウ、カッコン、カンゾウ、クコシ、ケイヒ、ゴシュユ、ゴミシ、サイコ、サンシュユ、サンヤク、ジオウ、シャクヤク、ジャショウシ、ジュクジオウ、シュクシャ、シゴカ、ショウキョウ、センキュウ、ソウジュツ、ダイオウ、タイソウ、タクシャ、チモ、チョウトウコウ、トウキ、トシシ、トチュウ、ニクジュヨウ、バクモンドウ、ハンピ、ブクリョウ、ボタンピ、ボレイ、マオウ、ムイラプアマ、リョウキョウ、ローヤルゼリーなどの生薬・生薬抽出物・漢方薬類、イノシトールヘキサニコチネート、ガンマ−オリザノール、ウルソデスオキシコール酸、オロチン酸、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、コロイドロイチン硫酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物、γ−オリザノール、カフェイン、無水カフェイン、塩化カルニチン、合成ヒドロタルサイトなどが挙げられる。これらの薬効成分は本発明の効果を損なわない範囲で加えることができ、１種又は２種以上を使用してもよい。
【００１４】本発明製剤は、常法に従い、経口製剤に適した剤形中にビスベンチアミン、ヘプロニカートおよびビタミンＥを配合することにより調製することができ、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、軟カプセル剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、内服液剤、シロップ剤、ドライシロップ剤等の経口投与形態の固形、半固形、および、液状の形態の製剤として用いることができる。また、マイクロカプセル、ナノカプセル、マイクロスフィアー、ナノスフィアー等の微小粒子とした後、前述の製剤としてもよい。
【００１５】これらの製剤の調製に当たっては、必要により、安定（化）剤、界面活性剤、可塑剤、滑沢化剤、滑沢剤、可溶（化）剤、還元剤、緩衝剤、甘味剤、基剤、吸着剤、矯味剤、結合剤、懸濁（化）剤、抗酸化剤、光沢化剤、コーティング剤、剤皮、湿潤剤、湿潤調整剤、充填剤、消泡剤、清涼化剤、着色剤、着香剤、香料、糖衣剤、等張化剤、軟化剤、乳化剤、粘稠化剤、粘稠剤、発泡剤、ｐＨ調整剤、稀釈剤および賦形剤、分散剤、崩壊剤、崩壊補助剤、崩壊延長剤、芳香剤、防湿剤、防腐剤、保存剤、溶解剤、溶解補助剤、溶剤、流動化剤、帯電防止剤、増量剤、保湿剤、付湿剤等の製剤添加物を添加することができる。
【００１６】
【実施例】次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に何ら制約されるものではない。
【００１７】実 施 例懸濁液剤の製造：表１に示す処方でビスベンチアミン、ヘプロニカートおよびコハク酸トコフェロールカルシウムを精製水に分散・溶解し、塩酸を適量添加してｐＨを調整し、精製水にて全量を１００ｍＬとして懸濁液剤（本発明品１）を製造した。なお、比較品としては、コハク酸トコフェロールカルシウムを配合しないもの（比較品１）、ヘプロニカートを配合しないもの（比較品２）およびその両者を配合しないもの（比較品３）を用いた。
【００１８】
【表１】

【００１９】試 験 例吸収性試験：（１）試験方法吸収性試験には試験実施前日より絶食させた９週齢の雄ＳＤ系ラットを５頭１群として用いた。試験薬剤には本発明品１、比較品１〜３を用いた。各薬剤を各々の群のラットにビスベンチアミンが２０ｍｇ／ｋｇとなるように強制的に経口投与した。血漿中のチアミン濃度を、各薬剤の投与直前、投与後０.５、１、２、３、４、８、１２および２４時間後に、血液を１ｍｌ採取し遠心分離して得られる血漿を試料として、ＨＰＬＣにより測定した。
【００２０】（２）結果投与直前の血漿中のチアミン濃度を差し引いた各採血時点のチアミン濃度を第１図に示し、ＡＵＣ０−∞を表２に示した。本発明品１は比較品１、２、３よりも投与直後から血漿中に高いチアミン濃度を示し、ＡＵＣ値も高かった。
【００２１】
【表２】

【００２２】
【発明の効果】本発明の経口投与製剤は、ビスベンチアミンに、ヘプロニカートおよびビタミンＥを配合することにより、ビスベンチアミンの消化管からの吸収性を向上させ、バイオアベイラビリティーを向上させることができるものである。
【００２３】従って、ビタミンＢ１欠乏症患者の他、潜在性ビタミンＢ１欠乏症ないし境界型ビタミンＢ１欠乏症患者に投与し、摂取したビスベンチアミンの効果を十分に得ることが可能となるものである。
【出願人】 【識別番号】０００１０２４９６
【氏名又は名称】エスエス製薬株式会社
【出願日】 平成１３年１０月１１日（２００１．１０．１１）
【代理人】 【識別番号】１０００８６３２４
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 信夫 （外１名）
【公開番号】 特開２００３−１１９１４１（Ｐ２００３−１１９１４１Ａ）
【公開日】 平成１５年４月２３日（２００３．４．２３）
【出願番号】 特願２００１−３１３９７７（Ｐ２００１−３１３９７７）