| 【発明の名称】 |
ニューロパシーの処置 |
| 【発明者】 |
【氏名】エリック・ベン・グロスマン
【氏名】ナンダン・パーマナンド・コッピカー
【氏名】スティーヴン・ビー・ライクター
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| 【要約】 |
【課題】本発明は、特にニューロパシーの処置のための、医薬組成物を提供する。
【解決手段】本発明は、環式グアノシン３'５'−モノホスフェートホスホジエステラーゼタイプ５（ｃＧＭＰ ＰＤＥ５）阻害剤をガバペンチンまたはプレガバリンとともに含み、ニューロパシー、例えば糖尿病性多発ニュローパシーの処置のための、医薬組成物である。本発明は、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５をガバペンチンまたはプレガバリンとともに、ニューロパシー、例えば糖尿病性多発ニュローパシーの処置用の医薬組成物を製造するための使用にも関する。 |
【特許請求の範囲】
【請求項１】 ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤およびガバペンチンからなる組み合わせであって、ただし、該阻害剤が、ｉ） 置換された５−（３−ピリジル）ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
ｉｉ） 置換された２−（３−ピリジル）−４ａ，５−ジヒドロイミダゾ［５．１−ｆ］〔１，２，４〕トリアジン−４（３Ｈ）−オン；または、ｉｉｉ） 置換された２−フェニルプリン−６−オンもしくは置換された２−（３−ピリジル）プリン−６−オンではない、上記組み合わせ。
【請求項２】 ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤およびプレガバリンからなる組み合わせであって、ただし、該阻害剤が、ｉ） 置換された５−（３−ピリジル）ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
ｉｉ） 置換された２−（３−ピリジル）−４ａ，５−ジヒドロイミダゾ［５．１−ｆ］〔１，２，４〕トリアジン−４（３Ｈ）−オン；または、ｉｉｉ） 置換された２−フェニルプリン−６−オンもしくは置換された２−（３−ピリジル）プリン−６−オンではない、上記組み合わせ。
【請求項３】 ニューロパシーを治療的、予防的、または緩和的に処置するための医薬品を製造するための、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ５阻害剤のガバペンチンまたはプレガバリンとの使用。
【請求項４】 ニューロパシーが、糖尿病性多発ニュローパシーである、請求項３に記載の使用。
【請求項５】 ニューロパシーを治療的、予防的、または緩和的に処置する医薬組成物であって、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤及びガバペンチンを含むが、ただし、該阻害剤が、ｉ） 置換された５−（３−ピリジル）ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
ｉｉ） 置換された２−（３−ピリジル）−４ａ，５−ジヒドロイミダゾ［５．１−ｆ］〔１，２，４〕トリアジン−４（３Ｈ）−オン；または、ｉｉｉ） 置換された２−フェニルプリン−６−オンもしくは置換された２−（３−ピリジル）プリン−６−オンではない、上記医薬組成物。
【請求項６】 ニューロパシーを治療的、予防的、または緩和的に処置する医薬組成物であって、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤及びプレガバリンを含むが、ただし、該阻害剤が、ｉ） 置換された５−（３−ピリジル）ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
ｉｉ） 置換された２−（３−ピリジル）−４ａ，５−ジヒドロイミダゾ［５．１−ｆ］〔１，２，４〕トリアジン−４（３Ｈ）−オン；または、ｉｉｉ） 置換された２−フェニルプリン−６−オンもしくは置換された２−（３−ピリジル）プリン−６−オンではない、上記医薬組成物。
【請求項７】 ニューロパシーが、糖尿病性多発ニュローパシーである、請求項５または６に記載の組成物。
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【発明の詳細な説明】【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、特に、化合物シルデナフィルを含め、環式グアノシン３'，５'−モノホスフェートホスホジエステラーゼタイプ５（ｃＧＭＰ ＰＤＥ５）阻害剤とガバペンチンまたはプレガバリンの組み合わせ、特に、糖尿病性ニューロパシーの処置を含め、ニューロパシーを治療するための使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】我々の国際特許出願ＷＯ９４／２８９０２の明細書に従えば、我々は、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５酵素の阻害剤である化合物が雄勃起機能不全（ＭＥＤインポテンス）の処置および雌セックス障害についての強力かつ有効な化合物であることを見出した。この発見は、化合物シルデナフィル（５−〔２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペリジニルスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン）（ＶＩＡＧＲＡTM）の開発をもたらし、これは、ＭＥＤについての第１の経口的有効処置として著しく成功を納めることが立証されている。
【０００３】ニューロパシーは、神経系の機能不全を生ずる病気のプロセスを説明する一般的な用語である。自律神経系および末梢神経系の両方に影響を及ぼすニューロパシーについては、多くの原因が存在し、例えば、代謝障害、例えば、糖尿病、甲状腺機能減退症、ポルフィリン症；毒性物質、例えば、アルコールおよび若干の重金属ならびに薬剤；感染症および炎症性状態、例えば、ライおよびバスリティディス（ｖａｓｕｌｉｔｉｄｉｓ）、例えば、結節性多発動脈炎および全身狼瘡；ならびに、白血病、リンパ腫およびその他のパラネオプラスチック状態（ｐａｒａｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｓｔａｔｅｓ）が挙げられる。ニューロパシーは、また、ジェネチックまたは遺伝性疾患およびアミロイドーシスまたは異常蛋白質血症に関係しているかもしれない。
【０００４】特に、ニューロパシーは、以下の全身性疾患、例えば、真性糖尿病（一般）、尿毒症（時により）、ポルフィリン症、低血糖症、ビタミン欠乏症、ビタミンＢ１２欠乏症、危険な病気（敗血症）、慢性の肝臓病、原発性胆汁性肝硬変、原発性全身アミロイドーシス、甲状腺機能減退症、慢性閉塞性肺疾患、先端巨大症、吸収不良（スプルーセリアック疾患）、癌腫（感覚性）、癌腫（知覚運動性）、癌腫（末期性）、癌腫（脱髄性）、ＨＩＶ感染、ライム病、リンパ腫、例えば、ホジキン病、１次性赤血球増加症、多発性骨髄腫（消散タイプ）、多発性骨髄腫（骨硬化症またはソリタリープラズマ細胞腫）、良性モノクローナル性ガンマグロブリン血症（ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭ）またはクリオグロブリン血症によって生ずる。
【０００５】また、ニューロパシーは、薬剤、例えば、アミオダロン（抗不整脈剤）、オーロチオグルコース（抗リュウマチ剤）、シスプラチン（抗新生物剤）、ダプソン（例えば、ライ病のために使用される皮膚剤）、ジスルフィラム（過度の飲酒に対する対抗剤）、ヒドララジン（抗高血圧剤）、イソニアジド、メトロニダズル（抗原生動物剤）、ミソニダゾール（放射センシタイザー）、ニトフラントイン（尿防腐剤）、ヌクレオシド類縁体（ｄｄＣ，ｄｄＩ，ｄ４Ｔ）（抗レトロウイルス剤）、フェニトイン（鎮痙剤）、ピリドキシン（ビタミン）、スラミン（抗新生物剤）、タキソール（抗新生物剤）またはビンクリスチン（抗新生物性）によって生ずる。
【０００６】また、ニューロパシーは、環境毒、例えば、アクリルアミド（凝集剤／グラウト剤）、砒素（除草剤／殺虫剤）、ジフテリア毒、γ−ジケトンヘキサカーボン、無機鉛、有機リン酸塩またはタリウム（猫イラズ）によって生ずる。
【０００７】また、ニューロパシーは、遺伝性疾患、例えば、Ｃｈａｒｃｏｔ−Ｍａｒｉｅ−Ｔｏｏｔｈ（ＣＭＴ）疾患（タイプ１Ａ、１Ｂ、２および４Ａ）、遺伝性アミロイド多発ニューロパシー、遺伝性感覚性ニューロパシー（タイプＩおよびＩＩ）、ポルフィリン症ニューロパシー、圧迫性麻痺の遺伝的傾向、ファブリー病、副腎脊髄神経障害、デレリン−ソッタスニューロパシー（タイプＡおよびＢ）、レフサム病、毛細血管拡張性の運動失調症、無β−リポ蛋白血症、巨大軸索ニューロパシー、異染性の白質萎縮症、フリードレイヒ運動失調によって生ずる。
【０００８】ニューロパシーは、真性糖尿病の重い合併症の１つであり、その症状の治療または神経機能における進行性を衰退させる予防のための十分に確立された療法が存在しない。糖尿病における多発性ニューロパシーの罹患率の評価は、多くは、多発性ニューロパシーの多種多様な定義および臨床上の種類により、広く（５％〜８０％）変化する。にもかかわらず、英国における病院および社会一般に基づく研究において、２０％のオーダーの罹患率が記録されている。
【０００９】糖尿病性ニューロパシーは、包括的な用語であり、それ自体、巣状（モノ−）および広汎性（ポリ−）ニューロパシーの２つの大きな群に入るニューロパシーの多種多様な臨床状のタイプを包含する。糖尿病性ニューロパシーは、また、真性糖尿病に影響を及ぼす末梢、頭蓋および自律神経を含む広い用語である。糖尿病性ニューロパシーの亜分類としては、遠位対称感覚／感覚運動（小／大／混合繊維）多発ニューロパシーのような臨床的に明瞭な実態を含む広汎性；瞳孔機能、発汗、胃腸（胃および胆嚢アトニー、下痢を含む）、尿生殖器の機能不全（膀胱およびセックス機能不全）および心臓血管自律性ニューロパシーにおける異常を含む自律性ニューロパシーが挙げられる。低血糖症性不注意（ｈｙｐｏｇｌｙｃｅａｍｉｃ ｕｎａｗａｒｅｎｅｓｓ）も、同様に、自律性ニューロパシーの症状発現でありうる。巣状糖尿病性ニューロパシーは、モノニューロパシーおよびモノニューロパシーマルチプレックス、ラディキュロパシー（ｒａｄｉｃｕｌｏｐａｔｈｉｅｓ）、プレクソパシー（ｐｌｅｘｏｐａｔｈｉｅｓ）および頭蓋ニューロパシーを包含する。慢性炎症性脱髄多発ラディキュロニューロパシーは、巣状または広汎性であってもよい。対称多発ニューロパシーは、糖尿病性多発ニューロパシーの臨床例のほぼ９０％を占める。糖尿病性多発ニューロパシーとしては、特に、下肢の遠位態様に主として影響を及ぼす対称感覚運動多発性ニューロパシーが挙げられる。糖尿病における末梢感覚ニューロパシーは、急性または慢性であってもよい。急性多発ニューロパシーは、代謝状態における突然の変化に続いておこることが多く、２〜３の臨床的兆候を有する'陽性'の症状の優性を特徴とし、通常、６ヶ月〜１２ヶ月以内に消散する。慢性の多発ニューロパシーは、性質において、急性多発ニューロパシーに類似した症状を有するが、急性の因子は無くて緩やかな開始を有し、通常、臨床的な兆候を有し、長い年月の間持続する。
【００１０】糖尿病性ニューロパシーは、神経の対称または非対称ニューロパシーへの関連パターンに従い分類することができる。前者としては、遠位感覚および感覚運動ニューロパシー；大繊維タイプおよび小繊維タイプのニューロパシー；遠位小繊維ニューロパシー；インスリンニュローパシーおよび慢性炎症性脱髄多発ラディキュロニューロパシー（ＣＩＤＰ）が挙げられる。糖尿病による非対称ニューロパシーとしては、モノニューロパシー；モノニューロパシーマルチプレックス；ラディキュロパシー、プレキソパシーおよびラディキュロプレキソパシーならびに非対称ＣＩＤＰが挙げられる。
【００１１】臨床的に、糖尿病性ニューロパシーは、広汎性または巣状に分類することができる。広汎性ニューロパシーは、ａ） ｉ）主として小繊維に生じる、激しい痛み、皮膚の感覚過敏症、知覚異常、刺すような痛み、痛みおよび温度感覚の喪失、内臓の痛みの喪失、および足の潰瘍化；ｉｉ）主として大繊維に生じる、振動感覚の喪失、固有受容性（ｐｒｏｐｒｉｏｃｅｐｔｉｏｎ）の喪失、反射および緩やかな神経伝達速度の喪失；および、ｉｉｉ）混合寄せ集め；の亜群を有する遠位対称感覚運動性多発ニューロパシー；および、ｂ） ｉ）異常瞳孔機能；ｉｉ）発汗刺激機能不全（発汗の異常）；ｉｉｉ）膀胱機能不全および膀胱感度低下／失禁／保持低下として発現する尿生殖器機能不全；ｉｖ）射精衰退、勃起機能不全、潤滑性の欠損（雌）を含むセックス機能不全；ｖ）胃不全麻痺、食道運動性疾患、胆嚢アトニー、糖尿病性下痢または便秘；失禁として発現する胃腸機能不全；または、ｖｉ）低血糖症性不注意（副腎髄質ニューロパシー）；の亜群を有する自律神経性ニューロパシー；
ｃ） 静止頻拍、運動誘発心臓血管応答の障害、心臓神経麻痺、熱不耐性、血管拡張障害、静脈動脈反射依存性浮腫の障害、または、起立性低血圧として発現する心臓血管機能不全；
ｄ） 低血糖症性不注意；を含む。
【００１２】巣状ニューロパシーは、ａ） モノニューロパシー；
ｂ） モノニューロパシーマルチプレックス；
ｃ） プレクソパシー；
ｄ） ラディキュロパシー；
ｅ） 頭蓋ニューロパシー；
ｆ） 下肢の近位糖尿病性ニューロパシーを含む四肢ニューロパシー；
を含む。
【００１３】糖尿病性多発ニューロパシーの正確な病気の発症原因は、不明のままであるが、ほとんど確実に、多因子性であり、遺伝的な素因、代謝および血管異常ならびに成長因子の欠如または混乱が考えられる。糖尿病において受ける代謝障害への末梢神経系の応答は、タイプ１およびタイプ２の糖尿病間に違いがないようであり、病気の２つの主な形において、治療に対して類似した臨床的応答を示す可能性が大きいことを示している。
【００１４】今日まで、糖尿病性多発ニューロパシーについて試験された薬剤は、１つとして、確実には症状を軽減せず、１つとして、重大な軸索喪失を特徴とする進行定着した多発ニューロパシーの回復をもたらすことができない。さらに有効な新療法が必要とされている。
【００１５】ＷＯ９９／５４３３３（本願の優先日において未公開）および未公開英国出願ＧＢ９９２２４０４１．８およびＧＢ９９２４０６３は、末梢糖尿病性ニューロパシーを処置するために、置換された５−（３−ピリジル）ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン類を記載している。未公開英国出願ＧＢ−Ａ−９９２４０２８．５およびＧＢ０００７３４５．２は、末梢糖尿病性ニューロパシーを処置するために、置換された２−（３−ピリジル）−４ａ，５−ジヒドロイミダゾ［５．１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン類を記載している。未公開の英国出願ＧＢ９９２４０２０．２は、末梢糖尿病性ニューロパシーを処置するために、置換された２−フェニルプリン−６−オ類ンまたは置換された２−（３−ピリジル）プリン−６−オン類を記載している。これら化合物は、末梢糖尿病性ニューロパシーを処置するための本発明では、特許請求されていない。
【００１６】
【課題を解決するための手段】１つの態様に従えば、本発明は、ニューロパシー（好ましくは、糖尿病性多発ニューロパシー）に苦しむ患者を処置する方法であって、前記患者を、有効量のｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤で処置することを含むが、ただし、その阻害剤が、末梢糖尿病性ニューロパシーを処置するために、ｉ） 置換された５−（３−ピリジル）ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
ｉｉ） 置換された２−（３−ピリジル）−４ａ，５−ジヒドロイミダゾ［５．１−ｆ］〔１，２，４〕トリアジン−４（３Ｈ）−オン；または、ｉｉｉ） 置換された２−フェニルプリン−６−オンもしくは置換された２−（３−ピリジル）プリン−６−オンではない方法を提供する。
【００１７】第２の態様に従えば、本発明は、ニューロパシー（好ましくは、糖尿病性多発ニューロパシー）を処置するための医薬品を製造するためのｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤の使用であるが、その阻害剤が、末梢糖尿病性ニューロパシーを処置するために、ｉ） 置換された５−（３−ピリジル）ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
ｉｉ） 置換された２−（３−ピリジル）−４ａ，５−ジヒドロイミダゾ［５．１−ｆ］〔１，２，４〕トリアジン−４（３Ｈ）−オン；または、ｉｉｉ） 置換された２−フェニルプリン−６−オン類もしくは置換された２−（３−ピリジル）プリン−６−オン類ではない使用を提供する。
【００１８】ニューロパシーという用語は、上記したニューロパシーの全ての分類を含む。また、用語ニューロパシーは、特定の原因に制限されないが、全ての原因、特に、上記した原因を含む。
【００１９】本発明に従う使用に適したｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤としては、ＥＰ−Ａ−０４６３７５６に開示されたピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン類；ＥＰ−Ａ−０５２６００４に開示されたピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン類；公開された国際特許出願ＷＯ９３／０６１０４に開示されたピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン類；公開された国際特許出願ＷＯ９３／０７１４９に開示されたアイソマー性のピラゾロ［３．４−ｄ］ピリミジンー４−オン類；公開された国際特許出願ＷＯ９３／１２０９５に開示されたキナゾリン−４−オン類；公開された国際特許出願ＷＯ９４／０５６６１に開示されたピリド［３．２−ｄ］ピリミジン−４−オン類；公開された国際特許出願ＷＯ９４／００４５３に開示されたプリン−６−オン類；公開された国際特許出願ＷＯ９８／４９１６６に開示されたピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン類；公開された国際特許出願ＷＯ９９／５４３３３に開示されたピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン類；ＥＰ−Ａ−０９９５７５１に開示されたピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−４−オン類；公開された国際特許出願ＷＯ００／２４７４５に開示されたピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン類；ＥＰ−Ａ−０９９５７５０に開示されたピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−４−オン類；公開された国際特許出願ＷＯ９５／１９９７８に開示された化合物；公開された国際特許出願ＷＯ９９／２４４３３に開示された化合物；および、公開された国際出願ＷＯ９３／０７１２４に開示された化合物が挙げられる。
【００２０】上記公開された特許出願、および、特に、その中の一般式および例としての化合物は、それらを参考とすることによってそれらの全体を本明細書に組込むことを理解するべきである。
【００２１】本発明に従い使用される好ましいタイプＶのホスホジエステラーゼ阻害剤としては、１−〔［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル〕−４−メチルピペラジンとしても公知の５−〔２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６参照）；５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＥＰ−Ａ−０５２６００４参照）；３−エチル−５−〔５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル〕−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９８／４９１６６参照）；３−エチル−５−〔５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル〕−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３参照）；または、３−エチル−５−[５−〔４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル〕−２（〔（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル〕オキシ）ピリジン−３−イル]−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オンとして公知の（＋）−３−エチル−５−〔５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル〕−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３参照）；１−[６−エトキシ−５−〔３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−５−イル〕−３−ピリジルスルホニル]−４−エチルピペラジンとしても公知の５−〔２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル〕−３−エチル−２−〔２−メトキシエチル〕−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン（以降の実施例１参照）；５−〔２−ｉｓｏ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−ピリジン−３−イル〕−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン（以降の実施例２参照）；５−〔２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル〕−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン（以降の実施例３参照）；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２'．１'．６．１］ピリド［３．４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）、すなわち、公開された国際出願ＷＯ９５／１９９７８の実施例７８および９５の化合物、および、実施例１，３、７および８の化合物；１−〔［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５．１−ｆ］−ａｓ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル〕−４−エチルピペラジンとしても公知の２−〔２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−スルホニル）−フェニル〕−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５．１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、すなわち、公開された国際出願ＷＯ９９／２４４３３の実施例２０、１９、３３７および３３６の化合物；および、公開された国際出願ＷＯ９３／０７１２４（ＥＩＳＡＩ）の実施例１１の化合物；ならびに、Ｒｏｔｅｌｌａ Ｄ． Ｐ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０００，４３、１２５７からの化合物３および１４；が挙げられる。
【００２２】本発明に関して有用ななおその他のタイプのｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤としては、４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−〔３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ〕−３（２Ｈ）ピリダジノン；１−〔４−〔（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ〕−６−クロロ−２−キノゾリニル〕−４−ピペリジン−カルボン酸モノナトリウム塩；（＋）−ｃｉｓ−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−〔４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペント−４，５〕イミダゾ［２．１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラズロシリン；ｃｉｓ−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４．５］−イミダゾ［２．１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン；１−メチル−５（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン；１−［４―［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸モノナトリウム塩；ファーマプロジェクツＮｏ．４５１６（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；ファーマプロジェクツＮｏ．５０５１（Ｂａｙｅｒ）；ファーマプロジェクツＮｏ．５０６４（Ｋｙｏｕｗａ Ｈａｋｋｏ；ＷＯ９６／２６９４０参照）；ファーマプロジェクツＮｏ．５０６９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）；ＧＦ−１９６９６０（ＧｌａｘｏＷｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｅ−８０１０およびＥ−４０１０（Ｅｉｓａｉ）；Ｂａｙ−３８−３０４５ ＆ ３８−９４５６（Ｂａｙｅｒ）；および、Ｓｃｈ−５１８６６が挙げられる。
【００２３】いずれか個々のｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤の適合性は、文献記載の方法を使用してその効能および選択性を評価し、続いて、標準薬学実施に従い、その毒性、吸収、代謝、薬学的速度論等を評価することによって容易に決定することができる。
【００２４】好ましくは、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤は、１００ナノモル未満に、さらに好ましくは、５０ナノモル未満に、なおさらに好ましくは、１０ナノモル未満にＩＣ５０を有する。
【００２５】ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤についてのＩＣ５０値は、確立された文献記載の方法を使用し、例えば、ＥＰ０４６３７５６−Ｂ１およびＥＰ０５２６００４−Ａ１に記載されているようにして決定することができる。
【００２６】好ましくは、本発明に使用されるｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤は、ＰＤＥ５酵素に対して選択的である。好ましくは、それらは、ＰＤＥ３を上回り、さらに好ましくは、ＰＤＥ３およびＰＤＥ４を上回るほど選択的である。好ましくは、本発明のｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤は、１００より大きい、さらに好ましくは、３００より大きくＰＤＥ３を上回る、さらに好ましくは、ＰＤＥ３およびＰＤＥ４を上回る選択性の比を有する。
【００２７】選択性の比は、当業者であれば、容易に決定することができるであろう。ＰＤＥ３およびＰＤＥ４酵素についてのＩＣ５０値は、確立された文献記載の方法を使用し、決定することができ、Ｓ． Ａ． Ｂａｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ， １９９８， ｖｏｌ．１５９， ｐａｇｅｓ２１６４−２１７１を参照する。
【００２８】驚くべきことに、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィルは、全身的に、好ましくは、口からニューロパシーを処置するために使用することができる。
【００２９】ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤は、単独で投与することができるが、ヒト治療においては、概して、投与の意図するルートと標準薬学実施に関して選択される適当な賦形剤、希釈剤または担体との混合物で投与されるであろう。
【００３０】例えば、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤は、錠剤、カプセル、小卵、エリキシル、溶液または懸濁液の形で、経口、頬または舌下投与することができ、これらは、即−、遅延−、改良−または制御放出適用するために、芳香または着色剤を含有してもよい。
【００３１】このような錠剤は、賦形剤、例えば、微結晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムおよびグリシン；崩壊剤、例えば、澱粉（好ましくは、トウモロコシ、馬鈴薯またはタピオカ澱粉）、ナトリウム澱粉グリコレート、クロスカルメロースナトリウムおよびある種の複合体シリケート；および、造粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、シュークロース、ゼラチンおよびアカシアを含有することができる。さらに、滑剤、例えば、マグネシウムステアレート、ステアリン酸、グリセリルベヘネートおよびタルクを含ませることができる。
【００３２】同様のタイプの固体組成物も、また、ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することができる。この場合の好ましい賦形剤としては、ラクトース、澱粉、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。水性懸濁液および／またはエリキシルについては、本発明のｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤は、種々の甘味剤または芳香剤、着色物質または染料と、乳化剤および／または懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンと、および、それらの組合せと組合せることができる。
【００３３】ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤は、また、非経口、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内または皮下投与することもできるか、または、それらは、注入技術によって投与することができる。このような非経口投与については、それらは、その他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩類またはグルコースを含有することのできる滅菌水溶液の形で最もよく使用される。水溶液は、必要とされる場合、適当に（好ましくは、ｐＨ３〜９に）緩衝する必要がある。滅菌条件下での適当な非経口配合物の調製は、当業者周知の標準薬学技術によって容易に達成される。
【００３４】このような配合物におけるｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤の用量決定は、その効能に依存するであろうが、１日３回までの投与については、１〜５００ｍｇの範囲内であることが期待される。ヒト患者に対する経口および非経口投与については、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５の日用量レベルは、通常、５〜５００ｍｇ（１回または分割投与で）であろう。シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）の場合には、好ましい用量は、１日３回まで投与することのできる１０〜１００ｍｇの範囲内である。しかし、実際の用量は、処方する医師によって決められる通りであろうし、患者の年齢および体重ならびに症状の重度に依存するであろう。
【００３５】かくして、例えば、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤の錠剤またはカプセルは、必要に応じて、一度に１個または２個以上の投与のために、活性化合物の５〜２５０ｍｇ（例えば、１０〜１００ｍｇ）を含有することができる。とにかく、医師が個々の患者に最も適するであろう実際の用量を決定し、それは、個々の患者の年齢、体重および応答により変化するであろう。上記用量決定は、平均的な場合の例である。当然のことながら、より高いかまたはより低い用量範囲がメリットがある個々の例も存在するであろうし、このような場合も本発明の範囲内である。ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤は、また、鼻腔内または吸入によって投与することができ、乾燥粉末インハラー（ｉｎｈａｌｅｒ）またはエアロゾル噴霧供与の形で、加圧容器、ポンプ、噴霧器またはネブライザー（ｎｅｂｕｌｉｓｅｒ）から、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３、−ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素またはその他の適当なガスの使用により供給するのが便利である。加圧したエアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を供給するためのバルブを設けることにより決定することができる。加圧容器、ポンプ、噴霧器またはネブライザーは、例えば、溶剤としてのエタノールと噴霧剤との混合物を使用して、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤の溶液または懸濁液を含有することができ、これは、さらに、滑剤、例えば、ソルビタントリオレエートを含有することができる。インハラーまたはインスフレータ（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）に使用されるカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、ｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤および適当な粉末基材、例えば、ラクトースまたは澱粉の粉末混合物を含有するように配合することができる。
【００３６】エアロゾルまたは乾燥粉末配合物は、好ましくは、各計量された用量または“パフ（ｐｕｆｆ）"が患者に供給するためのｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤の１〜５０ｍｇを含有するように決められる。
【００３７】エアロゾルでの全体としての日用量は、１〜５０ｍｇの範囲内であろうが、これは、１回投与、または、さらに通常は、１日を通して分割した投与で投与することができる。
【００３８】これとは別に、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤は、座剤またはペッサリーの形で投与することができる。ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏またはパウダーの形で局所的に適用することができる。ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤は、また、例えば、スキンパッチ（ｓｋｉｎ ｐａｔｃｈ）の使用によって、皮膚または経皮投与することもできる。
【００３９】皮膚に対して局所適用するには、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤は、例えば、以下の１種以上：鉱油、液体パラフィン、白色パラフィン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン配合物、乳化ワックスおよび水との混合物に懸濁または溶解させた阻害剤を含有する適当な軟膏として配合することができる。これとは別に、これらは、例えば、以下の１種以上：鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水との混合物に懸濁させるかまたは溶解させた適当なローションまたはクリームとして配合することができる。
【００４０】ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤は、また、シクロデキストリンと組合せて使用することもできる。シクロデキストリンは、薬剤分子と包接および非包接複合体を形成することが公知である。薬剤−シクロデキストリン複合体の形成は、溶解性、溶解速度、生物利用性および／または薬剤分子の安定性を改良することができる。薬剤−シクロデキストリン複合体は、概して、大部分の剤形および投与ルートに対して有用である。薬剤と直接複合体化する代わりに、シクロデキストリンは、補助添加剤、例えば、担体、希釈剤または可溶化剤として使用することができる。α−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、適当な例は、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に記載されている。
【００４１】概して、ヒトにおいて、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤の経口投与が好ましいルートであり、最も好都合である。受容者が飲み込み障害に苦しむかまたは経口投与後の薬剤吸収の障害に苦しむ状況においては、薬剤は、非経口、舌下または頬投与することができる。
【００４２】ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤は、また、その他の活性剤と組合せて投与することもできる。好ましい薬剤としては、心房性のナトリウム排泄増加性因子（また、心房性のナトリウム排泄ペプチドとして公知）の作用を変調させる化合物、例えば、中性のエンドペプチダーゼの阻害剤；アンギオテンシン−転化酵素を阻害する化合物、例えば、エナラプリル；および、アンギオテンシン−転化酵素および中性エンドペプチダーゼの組み合わせ阻害剤、例えば、オマパトリラット；アンギオテンシンレセプターアンタゴニスト、例えば、ロザルタン；ＮＯ−シンターゼのための基質、すなわち、Ｌ−アルギニン；カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、アムロジピン；エンドセリンレセプターのアンタゴニストおよびエンドセリン−転化酵素の阻害剤；コレステロール低下剤、例えば、スタチンおよびフィブレート；抗血小板物質および抗トロンビン剤、例えば、ｔＰＡ、ｕＰＡ、ワルファリン、ヒルジンおよびその他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤；インスリン感応化剤、例えば、レズリン；および、低血糖症剤、例えば、グリピジド；Ｌ−ドーパおよびカルビドーパ；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネジピルまたはステロイダル；ＣＯＸ２阻害剤；プレガバリン；ガバペンチン；三環式抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン；非−ステロイダル抗炎症剤；および、アンギオテンシン−転化酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えば、キナプリルが挙げられる。さらに好ましい薬剤は、アンギオテンシン−転化酵素を阻害する化合物；アンギオテンシンレセプターアンタゴニスト；エンドセリンレセプターのＮＯ−シンターゼアンタゴニスト用の基質；および、エンドセリン−転化酵素の阻害剤；コレステロール低下剤；および、インスリン感応化剤、ならびに、低血糖症剤である。特に、インスリン感応化剤および低血糖症剤。
【００４３】本明細書において、処置というときは、治療、一時的軽減および予防のための処置を含むことを理解するべきである。
【００４４】
【実施例】以下の配合例は、例示するためだけのものであり、本発明の範囲を何ら制限する意図はない。活性成分は、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤を意味する。
【００４５】配合例 １：以下の成分を使用し、錠剤を調製する：シルデナフィルシトレート（５０ｍｇ）をセルロース（微結晶質）、二酸化ケイ素、ステアリン酸（フュームド）とブレンドし、混合物を圧縮して、錠剤を形成する。
【００４６】配合例 ２：活性成分（１００ｍｇ）を等張塩水（１０００ｍｌ）と合わせることによって、静脈注射用の配合物を製造することができる。
【００４７】ヒト患者のニューロパシーを処置するｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤の効能は、以下の臨床試験によって立証された。研究は、シデナフィルを使用して行ったが、研究は、その他のｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤、例えば、上記列挙した好ましいｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤の１種以上でも行うことができることが理解されるであろう。
【００４８】糖尿病性ニューロパシーの陽性症状を示す何人かのヒトを選択した。ついで、苦痛無力指数（Ｐａｉｎ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）（ＰＤＩ）（Ｔａｉｔ ｅｔ ａｌ．１９９０から採用した）、ビジュアルアナログスケール（Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅ）（ＶＡＳ）苦痛スコアおよび苦痛緩和の言葉による評価を決定することを含む一連の苦痛アセスメントを含むベースラインデータを確立するために、患者を７日間処置せずに置いた。ついで、患者をシルデナフィル（５０ｍｇ）またはプラセボで、毎晩、１０日間処置し、この期間の直後に、患者の苦痛の度合いを再評価した。続いて、患者が何ら処置を受けない１０日のウオッシュアウト（ｗａｓｈｏｕｔ）期間を置いた。その後、各患者を交代の治療（すなわち、最初に活性剤を与えた患者には、プラセボを与え、逆に最初にプラセボを与えた患者には活性剤を与える）で、毎晩、さらに１０日間処置した。この期間の直後に、患者の苦痛の度合いを評価した。
【００４９】苦痛無力指数（ＰＤＩ）は、患者の問診によって決定し、正常な日常活動（すなわち、家族／家庭の応答性、レクリエーション、社会活動、仕事、セルフケア、睡眠）に伴う（０〜１０のスケールの）苦痛の全体としての影響を評価する。糖尿病性ニューロパシーの苦痛は夜に最高となることが多いので、ＰＤＩアセスメントは、これを反映するように改良した。
【００５０】ビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）苦痛スコアは、患者によって決定され、アセスメントの間に体験する苦痛の平均レベルを０（＝苦痛なし）〜１００（＝最悪の苦痛）の連続線上で示す。苦痛は、３つのカテゴリー：表層部の苦痛（やけど感覚、ひりひりする等）；深部の苦痛（ピンおよびハリ、電気的苦痛、しびれるような苦痛）；および、筋肉痛（深い痛み、歯痛のような苦痛、痙攣、引きつり）に分割される。
【００５１】苦痛緩和アセスメントの言葉による評価は、患者が処置期間の過去１０日にわたって体験した、ベースラインに対する苦痛緩和の平均値を０〜６のスケールで示すことによって完了した。
【００５２】その結果は、多数の患者において体験された苦痛の度合いにおける低下を立証し、この症状に対するｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤の有用性を確認した。特に、睡眠に関連するＰＤＩの予備試験結果を図１に示す。睡眠中の苦痛の評価は、一般に苦痛についての適当な指標と考えられている。何故なら、睡眠中は他の全ての知覚が休止していて、痛覚が最大のときだからである。図１から、バイアグラTMを与えられた患者の睡眠中のＰＤＩは、第１期間及び第２期間共に、プラセボを投与された患者より低いことがわかる。
【００５３】さらに、シルデナフィル５０ｍｇの単一投与を何度か受けた後の糖尿病性多発ニューロパシー患者における痛み症状の改善の未発表の報告も集まっている。
実施例 １２−（メトキシエチル）−５−〔２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル〕−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン【００５４】
【化１】
以下の工程ｉ）からの生成物（０．７５ｍｍｏｌ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２９８ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（７３マイクロリットル，０．７５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中の混合物を密閉容器内で１２０℃に１２時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配し、層を分離した。有機相を（ＭｇＳＯ4）で乾燥し、減圧下、蒸発させた。粗製の生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、溶離液としてジクロロメタン：メタノール（９８：２）を使用することにより精製すると、標題化合物１６４ｍｇを与えた。
【００５５】
【化２】
出発物質の製造ａ） ピリジン−２−アミノ−５−スルホン酸【００５６】
【化３】
２−アミノピリジン（８０ｇ，０．８５ｍｏｌ）を油剤（３２０ｇ）に３０分かけて少量ずつ加え、生じた溶液を１４０℃に４時間加熱した。冷却の後、反応物を氷（２００ｇ）上に注ぎ、混合物を氷／塩浴でさらに２時間攪拌した。生じた懸濁液を濾過し、固体を氷水（２００ｍｌ）および冷ＩＭＳ（２００ｍｌ）で洗浄し、吸引下乾燥すると、固体として標題化合物を与えた。１１１．３ｇ；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ １７５（Ｍ＋１）+ｂ） ピリジン−２−アミノ−３−ブロモ−５−スルホン酸【００５７】
【化４】
定常的な還流を維持しながら、臭素（９９ｇ，０．６２ｍｏｌ）を工程ａ）からの生成物（１０８ｇ，０．６２ｍｏｌ）の水（６００ｍｌ）中の高温溶液に１時間かけて滴下した。添加が一度完了したら、反応物を冷却し、生じた混合物を濾過した。固体を水で洗浄し、吸引下乾燥させると、標題化合物５３．４ｇを与えた。
【００５８】
【化５】
ｃ） ピリジン−３−ブロモ−２−クロロ−５−スルホニルクロライド【００５９】
【化６】
６℃以下の温度を維持しながら、亜硝酸ナトリウム（７．６ｇ，１１０．０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍｌ）中の溶液を工程ｂ）からの生成物（２５．３ｇ，１００ｍｍｏｌ）の塩酸水溶液（１１５ｍｌ，２０％）の氷冷溶液に滴下した。反応物を０℃で３０分間攪拌し、室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物を減圧下蒸発させ、残渣を減圧下７０℃で７２時間乾燥させた。この固体、五塩化リン（３０．０ｇ，１４４ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１ｍｌ，１０．８ｍｏｌ）の混合物を１２５℃に３時間加熱し、ついで、冷却した。反応混合物を氷（１００ｇ）上に注ぎ、生じた固体を濾過し、水で洗浄した。生成物をジクロロメタンに溶解させ、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、減圧下、蒸発させると、黄色の固体として標題化合物２６．５８ｇを与えた。
【００６０】
【化７】
ｄ） ３−ブロモ−２−クロロ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン【００６１】
【化８】
１−エチルピペラジン（１１．３ｍｌ，８９．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．５ｍｌ，８９．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液を、工程ｃ）からの生成物（２３．０ｇ，７９．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の氷冷溶液に滴下し、反応物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留褐色オイルをシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９７：３）の溶離勾配を使用して精製することにより、オレンジ色の固体として標題化合物１４．５ｇを与えた。
【００６２】
【化９】
ｅ） ３−ブロモ−２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン【００６３】
【化１０】
工程ｄ）からの生成物（６．６０ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（６．０９ｇ，８９．５５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）中の混合物を還流下１８時間加熱し、ついで、冷却した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）との間で分配し、層を分離した。水相を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、減圧下蒸発させると、褐色の固体として６．４１ｇの標題化合物を与えた。
【００６４】
【化１１】
ｆ） ピリジン２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−３−カルボン酸エチルエステル【００６５】
【化１２】
工程ｅ）からの生成物（６．４０ｇ，１６．９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２ｍｌ，８６．１ｍｍｏｌ）およびパラジウム（０）トリス（トリフェニルホスフィン）のエタノール（６０ｍｌ）中の混合物を、一酸化炭素雰囲気下１００℃および２００ｐｓｉで１８時間加熱し、ついで、冷却した。反応混合物を減圧下蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９７：３）の溶離液勾配を使用して、精製すると、オレンジ色のオイルとして６．２ｇの標題化合物を与えた。
【００６６】
【化１３】
ｇ） ピリジン２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−３−カルボン酸【００６７】
【化１４】
工程ｆ）からの生成物（４．９６ｇ，１３．３５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ，２Ｎ，５０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）中の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下その体積の半分に濃縮し、エーテルで洗浄し、４Ｎの塩酸を使用してｐＨ５まで酸性とした。水溶液をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、減圧下蒸発させると、淡褐色に着色した固体として４．０２ｇの標題化合物を与えた。
【００６８】
【化１５】
ｈ） ４−〔２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド〕−１Ｈ−３−エチルピラゾール−５−カルボキサミド【００６９】
【化１６】
４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ９８／４９１６６の製造例８）（９．２ｇ，５９．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中の溶液を、工程ｇ）からの生成物（２１．７ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０．１ｇ，６６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．１５ｍｌ，９４．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２４０ｍｌ）中の溶液に加えた。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３．２６ｇ，６９．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で６時間攪拌した。ジクロロメタンを減圧下除去し、残留溶液を酢酸エチル（４００ｍｌ）に注ぎ、この混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）で洗浄した。生じた結晶質沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥させると、白色の粉末として２２ｇの標題化合物を与えた。
【００７０】
【化１７】
ｉ） ２−メトキシエチル−４−〔２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド〕−３−エチルピラゾール−５−カルボキサミド【００７１】
【化１８】
１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．７２ｍｍｏｌ）を、工程ｈ）からの生成物（７５０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．１２ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の溶液に加え、反応物を６０℃で１８時間攪拌した。冷却した混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、層を分離した。有機層を（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、減圧下濃縮し、トルエンと共沸させると、固体を与えた。この生成物をエーテルから再結晶すると、白色固体として標題化合物を与えた。
【００７２】実施例 ２５−〔２−ｉｓｏ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル〕−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン【００７３】
【化１９】
以下の工程ｂ）からの生成物（９０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１５６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１４ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）のｉｓｏ−プロパノール（１２ｍｌ）中の混合物を密閉容器内１３０℃で６時間攪拌した。冷却した反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、減圧下蒸発させると、ガムを与えた。粗製の生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９２．６：６．６：０．６）を使用して溶離することにより精製すると、ベージュ色の泡状物として３６ｍｇの標題化合物を与えた。
【００７４】
【化２０】
出発物質の製造ａ） ２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４−〔２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド〕−３−エチルピラゾール−５−カルボキサミド【００７５】
【化２１】
水素化ナトリウム（６４ｍｇ、６０％鉱油分散液，１．６ｍｍｏｌ）を実施例１の工程ｈ）からの生成物（１．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の溶液に加え、溶液を１０分間攪拌した。ｔ−ブチル−４−〔（メチルスルホニル）オキシ〕−１−ピペリジンカルボキシレート（ＷＯ９３１９０５９）（１．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で３日間攪拌した。冷却した混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配し、相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、溶離液としてジクロロメタン：メタノール（９８：２）を使用し、精製すると、白色泡状物として３１０ｍｇの標題化合物を与えた。
【００７６】
【化２２】
ｂ） ４−〔２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド〕−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピラゾール−５−カルボキサミド【００７７】
【化２３】
トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を上記工程ａ）からの生成物（３２０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中の溶液に加え、溶液を室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下蒸発させ、残渣をエーテルで十分にすり潰し、減圧下乾燥させると、白色固体を与えた。ホルムアルデヒド（２１７マイクロリットル，３７％水性，２．９０ｍｍｏｌ）を中間体アミンのジクロロメタン（８ｍｌ）中の溶液に加え、溶液を３０分間激しく攪拌した。酢酸（８８マイクロリットル，１．６９ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに３０分間攪拌し、ついで、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１６９ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９１．７５：７．５：０．７５）を使用することによって精製すると、７０ｍｇの標題化合物を与えた。
【００７８】
【化２４】
実施例 ３５−〔２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル〕−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン【００７９】
【化２５】
ピリジン（０．１ｍｌ，１．０８ｍｍｏｌ）を以下の工程ａ）からの生成物（２５０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）アセテート・１水和物（１４５ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（１３２ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（３９２ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）混合物に加え、反応物を室温で４日間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗製の生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９７：３：０．５）を使用することによって精製し、エーテル：ヘキサンですり潰した。生じた固体を濾過し、ｉｓｏ−プロパノール：ジクロロメタンから再結晶すると、固体として２００ｍｇの標題化合物を与えた。
【００８０】
【化２６】
出発物質の製造ａ） ５−〔２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル〕−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−オン【００８１】
【化２７】
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（８．２８ｇ，４１．６ｍｍｏｌ）を実施例１の工程ｈ）からの生成物（１０．０ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（２ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）のエタノール（１６０ｍｌ）中の溶液に加え、反応混合物を密閉容器内１２０℃で１２時間加熱した。冷却した混合物を減圧下蒸発させ、残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を使用することによって精製すると、３．７５ｇの標題化合物を与えた。
【００８２】
【化２８】
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| 【出願人】 |
【識別番号】５９３１４１９５３
【氏名又は名称】ファイザー・インク
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| 【出願日】 |
平成１２年１０月２３日（２０００．１０．２３） |
| 【代理人】 |
【識別番号】１０００８９７０５
【弁理士】
【氏名又は名称】社本 一夫 （外５名）
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| 【公開番号】 |
特開２００３−１１９１３１（Ｐ２００３−１１９１３１Ａ） |
| 【公開日】 |
平成１５年４月２３日（２００３．４．２３） |
| 【出願番号】 |
特願２００２−２９７６１７（Ｐ２００２−２９７６１７） |
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