| 【発明の名称】 |
メラニン生成抑制剤及び皮膚外用剤 |
| 【発明者】 |
【氏名】松田 洋幸
【住所又は居所】神奈川県平塚市西八幡一丁目４番１１号 高砂香料工業株式会社総合研究所内
【氏名】玉井 英子
【住所又は居所】神奈川県平塚市西八幡一丁目４番１１号 高砂香料工業株式会社総合研究所内
【氏名】渡部 真哉
【住所又は居所】神奈川県平塚市西八幡一丁目４番１１号 高砂香料工業株式会社総合研究所内
【氏名】萩原 利光
【住所又は居所】神奈川県平塚市西八幡一丁目４番１１号 高砂香料工業株式会社総合研究所内
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| 【要約】 |
【課題】高いメラニン生成抑制効果があり、安定性、安全性に優れたメラニン生成抑制剤及びそれを含有する皮膚外用剤を提供する。
【解決手段】下記一般式で表される大環状α−ヒドロキシケトン化合物を含有することを特徴とするメラニン生成抑制剤。 |
【特許請求の範囲】
【請求項１】 下記一般式（１）
【化１】
（式中、Ｒ1は、全環員炭素数１６〜２６のうち、環員炭素数１４〜２４を形成する、炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されていてもよい飽和又は１〜３個の不飽和結合を有する鎖状炭化水素基を示す。）で表される大環状α−ヒドロキシケトン化合物の１種又は２種以上を含有することを特徴とするメラニン生成抑制剤。
【請求項２】 下記一般式（２）
【化２】
（式中、Ｒ2は、全環員炭素数１８〜２４のうち、環員炭素数１６〜２２を形成する、炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されていてもよい、飽和又は１〜３個の不飽和結合を有する鎖状炭化水素基を示す。）で表される大環状α−ヒドロキシケトン化合物の１種又は２種以上を含有することを特徴とするメラニン生成抑制剤。
【請求項３】 請求項１又は２に記載のメラニン生成抑制剤の１種又は２種以上を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項４】 請求項１又は２記載のメラニン生成抑制剤の１種又は２種以上を０．００００１〜１０質量％含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項５】 下記一般式（３）
【化３】
（式中、Ｒ3は、全環員炭素数２０又は２１のうち、環員炭素数１８又は１９を形成する、炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されていてもよい飽和又は１〜３個の不飽和結合を有する鎖状炭化水素基を示す。）で表される大環状α−ヒドロキシケトン化合物。
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【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規大環状ヒドロキシケトン化合物、該新規大環状ヒドロキシ化合物を含む大環状ヒドロキシケトン化合物を含有するメラニン生成抑制剤に関する。さらに、本発明は、これらのメラニン生成抑制剤を１種又は２種以上含有する皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】皮膚への紫外線等の照射により日焼けを起こし、皮膚組織が色黒く変色を生じるのは、紫外線暴露による刺激やホルモン等が原因となって、色素細胞においてメラニンが生成、沈着することに起因する。そばかす、しみなどは皮膚局所において表皮全層にメラニンが滞って沈着している状態である。
【０００３】この表皮におけるメラニン合成については、色素細胞の中で生合成された酸化酵素であるチロシナーゼがチロシンを酸化重合させることでメラニンが生成するとされている。このような、メラニンの生成、沈着過程を抑制することが美白剤開発としての課題であり、様々な研究がなされてきた。
【０００４】これまでに、チロシナーゼの活性を阻害してメラニン生成を抑制する物質や、生成したメラニンを淡色漂白化する物質として、ビタミンＣ、システイン、コウジ酸、アルブチン、グルタチオン、ハイドロキノンや天然物からの抽出物等の有効性が確認されている。しかしながら、これらの物質は安定性、安全性、美白効果も十分ではなく、未だ満足のいく美白剤は得られていない。
【０００５】また、大環状ヒドロキシケトン構造を有するメラニン生成抑制効果のある化合物として、ムスク香料の合成中間体として知られる１５員環ヒドロキシケトン構造を有する２−ヒドロキシシクロペンタデカノン（特開平９−１５１１２９号公報）が報告されている。しかし、この化合物のメラニン生成抑制効果も未だ充分ではなく、さらに活性の強いメラニン生成抑制剤の開発が望まれていた。
【０００６】米国特許第６２００２５４号明細書には、下記の化学式（４ａ）
【化４】
（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基、ａは１又は２、ｂは１〜６を示す。）で表される大環状ジエンケトン化合物及び下記の化学式（４ｂ）
【化５】
（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基、ａは１又は２、ｂは１〜６を示す。）で表される飽和又はモノ不飽和大環状ケトンの化合物を合成する際の反応中間体とて、α−ヒドロキシケトン体を経由することが報告されている。
【０００７】また、より環員数が大きな大環状ヒドロキシケトンについては、例えば２２員環の２−ヒドロキシシクロドコサノン及び２４員環の２−ヒドロキシシクロテトラコサノンが、それぞれ[20.3.3]プロペラン-24,27-ジオン及び[22.3.3]プロペラン-26,29-ジオンの合成中間体であることが知られている(Helv. Chim. Acta,68, 2033(1985), J. Am. Chem. Soc., 109, 7477(1987))。
【０００８】また、２４員環の２−ヒドロキシシクロテトラコサノンは、配座解析に用いるトランス−テトラコサン−１，２−セミジオンの前駆体としても知られている(J. Am. Chem. Soc., 107, 1717(1985))。２６員環の２−ヒドロキシシクロヘキサコサンは、ジエチル １，２６−ヘキサコサンジオエートのアシロイン環化反応の生成物として報告されている(Ann. Chim. (Rome), 60(2), 155(1970))。
【０００９】さらに、２８員環の２−ヒドロキシシクロオクタコサノン及び３０員環の２−ヒドロキシシクロトリアコンタノンについては、シャトル分子の大環状リング部分構築に利用した報告がある(Chem. Ber., 113, 941(1980), J. Am. Chem. Soc., 89, 5723(1967))。
【００１０】しかし、これらの１３〜１９員環及び２２員環以上の大環状化合物については、α−ヒドロキシケトン体の特性についての記載はなく、したがって、前記一般式（１）で示される環員炭素数１６〜２６の大環状α−ヒドロキシケトン化合物が、メラニン生成抑制剤として有効であることは全く予想外であったものである。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、高いメラニン生成抑制効果があり、安定性、安全性に優れたメラニン生成抑制剤及びそれを含有する皮膚外用剤を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】このような現状において、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）
【化６】
（式中、Ｒ1は、全環員炭素数１６〜２６のうち、環員炭素数１４〜２４を形成する、炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されていてもよい飽和又は１〜３個の不飽和結合を有する鎖状炭化水素基を示す。）で示される大環状α−ヒドロキシケトン化合物が、生きた色素細胞のメラニン産生に対し強力な抑制作用を有していることを見出し本発明を完成した。
【００１３】また、該大環状ヒドロキシケトン化合物を含有するメラニン生成抑制剤が、安定性、安全性に優れ、高いメラニン生成抑制効果を有していること、さらに該メラニン生成抑制剤を含有した皮膚外用剤が処方系中もしくは基剤中で安定で且つ安全で、優れた美白効果があることを見いだし、本発明を完成した。本発明は以下の各発明を包含する。
【００１４】（１）下記一般式（１）
【化７】
（式中、Ｒ1は、全環員炭素数１６〜２６のうち、環員炭素数１４〜２４を形成する、炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されていてもよい飽和又は１〜３個の不飽和結合を有する鎖状炭化水素基を示す。）で表される大環状α−ヒドロキシケトン化合物の１種又は２種以上を含有することを特徴とするメラニン生成抑制剤。
【００１５】（２）下記一般式（２）
【化８】
（式中、Ｒ2は、全環員炭素数１８〜２４のうち、環員炭素数１６〜２２を形成する、炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されていてもよい飽和又は１〜３個の不飽和結合を有する鎖状炭化水素基を示す。）で表される大環状α−ヒドロキシケトン化合物の１種又は２種以上を含有することを特徴とするメラニン生成抑制剤。
【００１６】（３） 前記（１）〜（２）項記載のメラニン生成抑制剤の１種又は２種以上を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【００１７】（４） 前記（１）〜（２）項記載のメラニン生成抑制剤の１種又は２種以上を０．００００１〜１０質量％含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【００１８】（５） 下記一般式（３）
【化９】
（式中、Ｒ3は、全環員炭素数２０又は２１のうち、環員炭素数１８又は１９を形成する、炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されていてもよい飽和又は１〜３個の不飽和結合を有する鎖状炭化水素基を示す。）で表される大環状α−ヒドロキシケトン化合物。
【００１９】（６） 前記（５）項記載の大環状α−ヒドロキシケトン化合物の１種又は２種以上を含有することを特徴とするメラニン生成抑制剤。
【００２０】（７） 前記（６）項記載のメラニン生成抑制剤の１種又は２種以上を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【００２１】（８） 前記（６）項記載のメラニン生成抑制剤の１種又は２種以上を０．００００１〜１０質量％含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【００２２】
【発明の実施の形態】以下、本発明について、さらに詳細に説明する。本発明のメラニン生成抑制剤である前記一般式（１）で示される大環状α−ヒドロキシケトン化合物において、Ｒ1は、全環員炭素数１６〜２６のうち、環員炭素数１４〜２４を形成する、炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されていてもよい飽和又は１〜３個の不飽和結合を有する鎖状炭化水素基を示す。また、一般式（２）において、Ｒ2は、全環員炭素数１８〜２４のうち、環員炭素数１６〜２２を形成する、炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されていてもよい、飽和又は１〜３個の不飽和結合を有する鎖状炭化水素基を示す。ここで、炭素数１〜３の低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基などを挙げることができる。
【００２３】本発明のメラニン生成抑制剤である一般式（１）及び一般式（２）の化合物の具体例としては、以下に示す化合物が挙げることができる。しかしながら、本発明の一般式（１）及び一般式（２）の化合物は、以下に例示した化合物に限定されるものではない。
【００２４】飽和体としては、例えば、２−ヒドロキシシクロヘキサデカノン、２−ヒドロキシシクロヘプタデカノン、２−ヒドロキシシクロオクタデカノン、２−ヒドロキシシクロノナデカノン、２−ヒドロキシシクロイコサノン、２−ヒドロキシシクロヘンコサノン、２−ヒドロキシシクロドコサノン、２−ヒドロキシシクロトリコサノン、２−ヒドロキシシクロテトラコサノン、２−ヒドロキシシクロペンタコサノン、２−ヒドロキシシクロヘキサコサノン、２−ヒドロキシ−３−メチルシクロイコサノン、２−ヒドロキシ−２０−メチルシクロイコサノン、２−ヒドロキシ−４，１９−ジメチルシクロイコサノン、（４R）−２−ヒドロキシ−４−メチルシクロイコサノン、（１９R）−２−ヒドロキシ−１９−メチルシクロイコサノン等が挙げられる。
【００２５】また、不飽和体としては、例えば、２−ヒドロキシ−８−シクロヘキサデセノン、２−ヒドロキシ−９−シクロヘプタデセノン、２−ヒドロキシ−１０−シクロオクタデセノン、２−ヒドロキシ−１０−シクロノナデセノン、２−ヒドロキシ−１１−シクロイコセノン、（Z）−２−ヒドロキシ−１１−シクロイコセノン、（E）−２−ヒドロキシ−１１−シクロイコセノン、２−ヒドロキシ−１０−シクロヘンコセノン、２−ヒドロキシ−１１−シクロドコセノン、２−ヒドロキシ−１３−シクロテトラコセノン、２−ヒドロキシ−３−メチル−１１−シクロイコセノン、２−ヒドロキシ−２０−メチル−１１−シクロイコセノン、２−ヒドロキシ−４、１９−ジメチル−１１−シクロイコセノン、（４S）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１１−シクロイコセノン、（１９S）−２−ヒドロキシ−１９−メチル−１１−シクロイコセノン、（５E、１５E）−２−ヒドロキシ−５、１５−シクロオクタデカジエノン、（５E、１７E）−２−ヒドロキシ−４、１９−ジメチル−５、１７−シクロイコサジエノン等が挙げられる。
【００２６】本発明の一般式（１）及び一般式（２）の化合物は、鎖状炭化水素基の置換により生ずる不斉炭素上の（Ｒ，Ｓ）構造により光学活性な異性体が存在するが、本発明においては、これらのいずれの異性体であっても、またラセミ体であっても用いることができる。さらに、二重結合により生ずるシス体及びトランス体のいずれの異性体であっても、また、それらの混合物であっても用いることができる。
【００２７】本発明のメラニン生成抑制剤である一般式（１）及び一般式（２）の化合物中、前記一般式（３）で示される全環員炭素数２０又は２１の大環状α−ヒドロキシケトン化合物は、従来、知られていない新規な化合物であり、顕著なメラニン生成抑制効果を示し、安定、保存可能な化合物である。
【００２８】一般式（３）の化合物の具体例としては、以下に示す化合物が挙げることができる。しかしながら、本発明の一般式（３）で示される化合物は、以下に例示の化合物に限定されるものではない。飽和体としては、例えば、２−ヒドロキシシクロイコサノン、２−ヒドロキシシクロヘンコサノン等が挙げられる。また不飽和体としては、例えば、２−ヒドロキシ−１１−シクロイコセノン、２−ヒドロキシ−１１−シクロヘンコセノン、２−ヒドロキシ−１２−シクロヘンコセノン等が挙げられる。
【００２９】本発明の一般式（１）〜（３）の各化合物は、例えば、以下に示すように、相当する炭素数を有する両末端長鎖ジカルボン酸ジエステル（Ｉ）から、公知の方法であるアシロイン縮合反応により合成することができる（特許第３０８７９２１号）。さらに、飽和体（III）は相当する不飽和体（II）を定法に従い、水素化することで容易に得ることができる。
【００３０】
【化１０】
【００３１】（式中、Ｒ’は、炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ”は、炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されていてもよい１〜３個の不飽和結合を有する炭素数１４〜２４の鎖状炭化水素基を示し、該Ｒ”は、上記飽和体（II）においては、全環員炭素数１６〜２６のうち、環員炭素数１４〜２４を形成しており、Ｒ''’は、全環員炭素数１６〜２６のうち、環員炭素数１４〜２４を形成する、炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されていてもよい飽和鎖状炭化水素基を示す。）
【００３２】また、基Ｒ”中に不飽和結合を有し、相当する鎖長炭素数を有する両末端長鎖ジカルボン酸ジエステル（Ｉ）は、例えば以下に示す様に同一あるいは異なる種類の不飽和エステル間のメタセシス反応により得ることができる。
【化１１】
【００３３】（式中、Ｒ’は、炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ”は、炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されていてもよい、１〜３個の不飽和結合を有する炭素数１４〜２４の鎖状炭化水素基を示し、Ｐ及びＱは、互いに独立して、１〜３個の低級アルキル基で置換されていてもよい、炭素数２〜１８の鎖状炭化水素基を示す。但し、Ｐ及びＱ中の鎖状炭化水素基の直鎖炭素数の総和は１０〜２０である。）
【００３４】ここで、上記式中の不飽和エステル（IVa）及び(IVb)は、市販されているもの〔例えば、１０−ウンデセン酸メチル（東京化成）〕をそのまま或いは必要に応じて精製して使用することができる。また、光学活性体を含む３−メチル置換不飽和エステル体は、例えば特開平２０００−５３６７５号公報記載の方法で得ることもできる。
【００３５】不飽和エステル（IVa）及び(IVb)の上記したメタセシス反応は、無溶媒で行うことも可能であるが、反応に関与しない不活性な溶媒であれば何れのものをも用いることができ、例えば、塩化メチレン、クロロホルム等の塩素系溶媒、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，３−ジオキソラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等の有機溶媒或いはそれら混合溶媒を、不飽和エステル（IVa）及び(IVb)に対して１〜１００倍容量用いて、グラッブス触媒を１０００分の１〜５分の１モル倍量の存在下で行われる。反応は、通常約５〜５０℃程度で、約１〜２０時間程度で完了する。反応の後処理は通常の方法によって行われる。
【００３６】得られた化合物(I)の上記したアシロイン縮合は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ナフタレン等の芳香族系溶媒を、化合物(I)に対して５〜１００倍容量用いて、金属ナトリウム、金属リチウムなどのアルカリ金属を４〜８モル倍量の存在下、必要に応じて、塩化トリメチルシリル等の添加剤を４〜８モル倍量を用いて行われる。反応は、通常約１００〜１５０℃程度で、約１〜１０時間程度で完了する。反応の後処理は通常の方法によって行われる。
【００３７】得られた化合物(II)の前記した水素化に使用できる溶媒は、反応に関与しない不活性な溶媒であれば何れのものでもよく、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，３−ジオキソラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素系溶媒等の有機溶媒或いはそれら混合溶媒などを、化合物(I)に対して１〜１００倍容量用いて、パラジウム炭素、パラジウム−アルミナ、パラジウム−シリカ、パラジウム−ブラックなどの金属担持触媒を０．１〜５０質量％の存在下、水素圧は常圧〜６６５０Paで行われる。反応は、通常約０〜１００℃程度で、約１〜２０時間程度で完了する。反応の後処理は通常の方法によって行われる。
【００３８】また、本発明の一般式（１）〜（３）におけるＲ1〜Ｒ3において、不飽和結合を二つ以上有し、相当する鎖長炭素数を有する両末端長鎖ジカルボン酸ジエステルは、例えば以下に示すように米国特許６２００２５４号明細書記載の方法に従い合成することができる。
【００３９】すなわち、ジアルデヒドを同一あるいは異なる種類の２倍のビニルグリニア反応によりジアリルアルコール体へと導いた後、トリアルキルオルソホルメートを用いたクライゼン転移を行うことで相当する両末端長鎖ジカルボン酸ジエステル（２'）を得ることができる。
【００４０】
【化１２】
【００４１】しかしながら、一般式（１）〜（３）の化合物の製造は、上記した方法に制限されるものではなく、他の方法によって製造してもよい。
【００４２】本発明の一般式（１）〜（３）の化合物〔以下、一般式（１）の化合物で代表する〕は、以下の実施例にも示すように、色素細胞に対するメラニン生成抑制作用を有し、保存安定性において優れている。
【００４３】本発明の一般式（１）の化合物を含有する本発明のメラニン生成抑制剤は、一般式（１）の化合物のうちの１種類のみを含有していても、又は２種類以上を含有していてもよい。また、本発明のメラニン生成抑制剤は、一般式（１）の化合物の１種又は２種以上と、従来公知の美白成分、例えば、パンテテイン−Ｓ−スルホン酸、イソフェルラ酸、アスコルビン酸及びこれらの誘導体、アルブチン、コウジ酸、リノール酸、エラグ酸、グリチルリチン酸、甘草抽出物等の１種又は２種以上を含有する混合型のメラニン生成抑制剤であってもよい。
【００４４】さらに、本発明のメラニン生成抑制剤は、一般式（１）の化合物の１種又は２種以上と紫外線吸収剤の両方を含有する混合型のメラニン生成抑制剤であってよく、その場合にはメラニン生成抑制効果と紫外線吸収剤のもつ紫外線遮蔽効果の両方の効果を得ることができる。一般式（１）の化合物と併用する紫外線吸収剤としては、従来公知の紫外線吸収剤、例えば、"Ｐａｒｓｏｌ １７８９”等のジベンゾイルメタン誘導体や”ソフトシェードＡ”などのα−デヒドロアミノ酸誘導体などのＵＶ−Ａ吸収剤；ｐ−アミノ安息香酸エステル類、ｐ−メトキシ桂皮酸エステル類、２−フェニルベンゾイミダゾール誘導体、４−フェニルベンゾフェノン等のベンゾフェノン誘導体、サリチル酸フェニルエステル等のサリチル酸誘導体、没食子酸誘導体等のＵＶ−Ｂ吸収剤を挙げることができ、これらの１種又は２種以上を用いることができる。
【００４５】本発明において、皮膚外用剤とは、化粧品、医薬品、医薬部外品のことであり、これらの剤型は任意であり、通常、化粧品、医薬品、医薬部外品等に用いられているもの、例えば、化粧水、乳液、パック、ファンデーション、クリーム、軟膏、浴用剤、ゲル等の剤型が挙げられる。
【００４６】皮膚外用剤の剤型中のメラニン生成抑制剤の濃度は、基剤の種類、他のメラニン生成抑制剤との併用の有無、使用目的等により適宜変えることができるが、通常は外用剤全量に対して、好ましくは０．００００１〜１０質量％、さらに好ましくは０．０００１〜１質量％の範囲とするのが良い。皮膚外用剤の基剤としては、公知の皮膚外用剤の基剤を用いることができ、本発明化合物に対して不活性なものであれば特に制限されることはなく、固体、液体、乳剤、泡状剤、ゲル状剤等のいずれも使用することができる。
【００４７】また、本発明の皮膚外用剤には、本発明の化合物のメラニン生成抑制効果を損なわない範囲において、医薬品、化粧品等で一般に用いられる各種成分、例えば、水性成分、油性成分、粉末成分、界面活性剤、保湿剤、低級あるいは多価アルコール類、増粘剤、着色料、香料、抗酸化剤、ＰＨ調整剤、キレート剤、防腐剤、紫外線防御剤、乳化剤、抗炎症剤、薬効成分、皮膚栄養剤、等を適宜添加することができる。また、本発明のメラニン生成抑制剤を皮膚外用剤の剤型中に混合する場合は、単独で他の各種成分と混ぜても、あるいは香料組成物中に溶解させた後にその他の各種成分と混ぜてもどちらでも良い。
【００４８】
【実施例】以下に、具体例によって本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等によって限定されるものではない。なお、実施例中において用いる測定機器及び測定条件を以下に示す。
【００４９】（１）ガスクロマトグラフ（転換率の測定）；
機器：ＨＰ−５８９０Ａ（ヒューレットパッカード社製）
カラム：Neutrabond-1 ( 30m×0.25mm )（ジーエルサイエンス株式会社製）
キャリアーガス：ヘリウム測定温度：100 〜300 ℃（10℃／分で昇温）
（２）赤外吸収スペクトル（ＩＲ）；
機器：AVATAR ３６０FT-IR（ニコレ−社製）
（３）プロトン核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）；
機器：DRX-500（５００ＭＨｚ）（ブルッカー社製）
内部標準物質：テトラメチルシラン（４）質量スペクトル（ＭＳ）；
機器：Ｍ−８０Ｂ質量分析計（イオン化電圧：２０ｅＶ）（株式会社日立製作所製）
（５）融点；機器：ＭＰ−Ｓ３型（柳本商事会社製）
【００５０】実施例１〔２−ヒドロキシ−１１−シクロイコセノン（Ｃ２０）の合成〕温度計と冷却器を取り付けた５００ｍｌの４口反応器にメチル １０−ウンデセノエート（５０ｇ、０．２５２ｍｏｌ）、グラッブス触媒（０．５０ｇ、０．５６６ｍｏｌ）及び塩化メチレン（２００ｍｌ）を仕込み、窒素気流下室温にて１６時間攪拌した。減圧下で反応混合物の溶媒を留去しメタノール（１５０ｍｌ）に溶かした後、−１０℃下３時間にて再結晶化を行った。得られた結晶をろ過し、−１０℃に冷却したメタノール（１５０ｍｌ）で洗浄後、得られた白色結晶を真空ポンプで乾燥させ、１０−イコセン二酸ジメチルエステル２３．０ｇ（収率４３．９％）を得た。
【００５１】温度計、滴下ロート及び冷却器を取り付けた２００ｍｌの４口反応器に金属ナトリウム（５．７４ｇ、０．２５０ｍｏｌ）及び乾燥トルエン（３７５ｍｌ）を仕込み、窒素気流下１０５℃にて加熱攪拌した。そこへ１０−イコセン二酸ジメチルエステル（２３．０ｇ、０．０６２ｍｏｌ）、塩化トリメチルシリル（２７．１ｇ、０．２５０ｍｏｌ）の乾燥トルエン（３７５ｍｌ）溶液を５時間かけて滴下し、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、メタノール（１５０ｍｌ）でクエンチ後、５％−塩酸水と酢酸エチルを加え分液し、得られた有機層を２回水洗後、飽和食塩水洗を行い、溶媒を減圧下留去して粗生成物２２．８ｇを得た。このものをエタノールで再結晶し、２−ヒドロキシ−１１−シクロイコセノン１３．３ｇ（収率６６．６％）を得た。
【００５２】融点：６６−６７℃1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ) ppm :1.14-1.41(m,17H), 1.53-1.66 (m,6H), 1.68-1.80 (m,1H), 1.83-1.92 (m,1H), 1.95-2.09 (m,5H), 2.31-2.40 (m,1H), 2.54-2.62 (m,1H), 3.52(q,1H), 4.19-4.23 (m,1H), 5.30-5.36 (m,2H).IR (KBr) cm-1 : 3425, 1715.MS(m/e):308(M+), 292, 278, 265, 249, 235, 223, 207, 193, 180, 163, 149,135, 121, 111, 98, 81, 67, 55, 41, 29.【００５３】実施例２〔２−ヒドロキシシクロイコサノン（Ｃ２０）の合成〕温度計と冷却器を取り付けた５０ｍｌの４口反応器に２−ヒドロキシ−１１−シクロイコセノン（０．６０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、パラジウム−カーボン（０．０６０ｇ）及びエタノール１０ｍｌを仕込み、水素雰囲気下室温にて１６時間加熱攪拌をした。触媒をろ過し、溶媒を減圧下留去して粗生成物０．６０ｇを得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（へキサン／酢酸エチル＝１０／１）、２−ヒドロキシシクロイコサノン０．６０ｇ（収率定量的）を得た。
【００５４】1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ) ppm : 1.15-1.44 (m,28H), 1.44-1.54 (m,1H), 1.54-1.79 (m,4H), 1.79-1.90 (m,1H), 2.32-2.42 (m,1H), 2.60-2.70 (m,1H), 3.55 (m,1H), 4.24 (m,1H)IR (NaCl) cm-1 :3482,1711.MS(m/e):310(M+), 292, 279, 267, 249, 236, 223, 211, 193, 179, 165, 151,137, 123, 109, 96, 82, 69, 55, 41, 29.【００５５】実施例３〔２−ヒドロキシ−１０−シクロオクタデセノン（Ｃ１８）の合成〕実施例１と同様な条件下、１０−ウンデセノエートの代わりにメチル ９−デセノエート（１５．３ｇ、０．０８３ｍｏｌ）を使用し、メタセシス反応及び後処理を行い、９−オクタデセン二酸ジメチルエステル７．２０ｇを得た（収率５０．２％）。その後環化反応及び後処理を行い、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（へキサン／酢酸エチル＝２０／１）、２−ヒドロキシ−１０−シクロオクタデセノン２．４０ｇ（収率４０．５％）を得た。
【００５６】1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ)ppm : 1.19-1.39 (m,17H), 1.43-1.52 (m,1H), 1.55-1.65 (m,1H), 1.67-1.75 (m,2H), 1.80-1.87 (m,1H), 2.82-2.33 (m,1H), 2.50-2.59 (m,1H), 3.50 (m,1H), 4.18-4.23 (m,1H), 5.35-5.37 (m,2H).IR (NaCl) cm-1 : 3480,1710.MS(m/e):280(M+), 262, 250, 237, 207, 193, 191, 175, 163, 149, 135, 121,111, 98, 81, 67, 55, 41, 29.【００５７】実施例４〔２−ヒドロキシシクロオクタデカノン（Ｃ１８）の合成〕実施例１と同様な条件下、２−ヒドロキシ−１０−シクロイコセノンの代わりに２−ヒドロキシ−９−シクロオクタデセノン（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を使用し水素化反応及び後処理を行い２−ヒドロキシシクロオクタデカノン１．０ｇ（収率定量的）を得た。
【００５８】
融点：３１−３２℃1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ) ppm : 1.07-1.38 (m,24H), 1.38-1.86 (m,6H), 2.36-2.44 (m,1H), 2,48-2.57 (m,1H), 3.48 (m,1H), 4.19 (m,1H).IR (NaCl) cm-1 : 3481,1712.MS(m/e):282(M+), 264, 251, 239, 208, 195, 183, 175, 165, 149, 135, 123,109, 96, 82, 69, 55, 41, 29【００５９】実施例５〔２−ヒドロキシ−１３−シクロテトラコセノン（Ｃ２４）の合成〕実施例１と同様な条件下、メチル １０−ウンデセノエートの代わりにメチル１２−トリデセノエート（５．８０ｇ、０．０２５６ｍｏｌ）を使用しメタセシス反応及び後処理を行い、１２−テトラコセン二酸ジメチルエステル３．５６ｇを得た（収率７４．６％）。その後環化反応及び後処理を行い、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（へキサン／酢酸エチル＝１０／１）、２−ヒドロキシ−１３−シクロテトラコセノン１．８８ｇ（収率６０．９％）を得た。
【００６０】融点：７８℃1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ) ppm : 1.14-1.40 (m,26H), 1.48-1.65 (m,6H), 1.69-1.78 (m,1H), 1.83-1.90 (m,1H), 1.94-2.05 (m,4H), 2.28-2.40 (m,1H), 2.53-2.61 (m,1H), 3.56 (m,1H), 4.20 (m,1H), 5.31-5.36(m,2H).IR (KBr) cm-1 : 3489, 1704.MS(m/e):364(M+) 346, 334, 321, 281, 265, 252, 237, 223, 207, 191, 177, 163, 149, 135, 121, 109, 95, 81, 67, 55, 41, 29.【００６１】実施例６〔２−ヒドロキシシクロテトラコサノン（Ｃ２４）の合成〕実施例１と同様な条件下、２−ヒドロキシ−１１−シクロイコセノンの代わりに２−ヒドロキシ−１３−シクロテトラコセノン（０．７０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を使用し水素化反応及び後処理を行い２−ヒドロキシシクロテトラコサノン０．７０ｇ（収率定量的）を得た。
【００６２】融点：３９−４０℃1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ)ppm : 1.21-1.38 (m,37H), 1.43-1.52 (m,1H), 1.55-1.64 (m,2H), 1.66-1.73 (m,1H), 1.80-1.88 (m,1H), 2.33-2.41 (m,1H), 2.50-2.58 (m,1H), 3.50 (m,1H), 4.19-4.13 (m,1H).IR (KBr) cm-1 : 3445,1712.MS(m/e):366(M+), 348, 330, 320, 305, 291, 279, 267, 249, 236, 222, 207,193, 179, 165, 151, 137, 123, 109, 98, 82, 69, 55, 43, 29.【００６３】実施例７〔色素細胞に対するメラニン生成抑制作用〕プラスチック培養フラスコ（２５ｃｍ2 ）に５×１０4 個のＢ−１６メラノーマ細胞を播種し、１０％血清を含むＤＭＥＭ培地〔日本水産（株）商品名〕で５％二酸化炭素の存在下、３７℃の温度で培養した。２日後、エタノールで希釈したテスト試料を培地中濃度が、０．８、１．６、３．１ｐｐｍになる様に添加し、さらに４日間培養した。培養終了後、培地を除去し、リン酸緩衝溶液（以下、ＰＢＳという。）で洗浄後、トリプシン及びＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）含有培地を使用して細胞をフラスコから剥離させ、細胞懸濁液から遠心分離により細胞を回収した。得られた細胞をＰＢＳで１回洗浄した後、沈渣の白色度を目視観察した。その結果を表１に示す。
【００６４】
− ：溶媒対照と同等（黒色）
＋ ：溶媒対照とわずかに差がある（黒灰色）
＋＋ ：溶媒対照と明らかに差がある（白灰色）
＋＋＋：細胞の着色が認められない（白色）
【００６５】
【表１】
【００６６】これらの結果から明らかなように、本発明化合物である大環状ケトン誘導体は、いずれも溶媒対照（コントロール）に比べ、色素細胞内のメラニン産成を顕著に抑制する作用を有することが認められた。その抑制活性は著しく化合物の環炭素数に依存し、濃度１．６ｐｐｍにおける活性は、環炭素数１６以下では活性が認められず、１８程度以上では充分に強い抑制作用を示した。さらに環炭素数がより大きな２０から２４程度が特に強い抑制効果を示した。一方、環炭素数がより大きな３０では極めて難溶解性であり、特に活性は認められなかった。
【００６７】比較例１実施例１と同様の方法で、従来、メラニン生成抑制効果が知られている大環状化合物やアルブチンの色素細胞に対するメラニン生成抑制作用を同条件下で比較測定した。結果を表２に示した。
【００６８】
【表２】
【００６９】これらの結果から明らかなように、代表的なメラニン生成抑制剤として知られるアルブチン及び特開平９−１５１１２９号公報に記載されている大環状ヒドロキシケトン等の比較化合物と比べて、本発明の化合物は、より低濃度においても著しく強いメラニン生成抑制効果が認められた。
【００７０】実施例８下記表中の油相部と水相部の成分を室温で各々攪拌しながら溶解した。水相部を油相部に加え可溶化して、化粧水を調製した。油相部及び水相部の各成分を質量％で示す。
【００７１】
＜油相部＞ ２−ヒドロキシ−１０−シクロイコセノン 0.01 （本発明化合物）
エタノール 20.0 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（50E.O. 0.05 パラオキシ安息香酸メチル 0.1 香料 0.1＜水相部＞ グリセリン 10.0 １，３−ブチレングリコール 5.0 精製水 残部【００７２】得られた化粧水は、本発明の化合物が配合されていない処方のものに比べて美白効果に優れ、保存安定性も良好であった。
【００７３】実施例９下記表中の油相部と水相部の成分を室温で各々攪拌しながら溶解した。水相部を油相部に加え可溶化して、乳液を調製した。油相部及び水相部の各成分を質量％で示す。
【００７４】
＜油相部＞ ２−ヒドロキシシクロオクタデカノン 0.1 （本発明化合物）
ステアリン酸 2.0 流動パラフィン 6.0 スクワレン 2.0 ソルビタンモノステアレート 1.5 ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（20E.O.） 2.0 パラオキシ安息香酸ブチル 0.05 パラオキシ安息香酸メチル 0.1 香料 0.15 ＜水相部＞ グリセリン 5.0 １，３−ブチレングリコール 5.0 精製水 残部【００７５】得られた乳液は、本発明の化合物が配合されていない処方のものに比べて美白効果に優れ、保存安定性も良好であった。
【００７６】実施例１０下記表中の油相部と水相部の各成分を７０℃で各々攪拌しながら溶解した。水相部に油相部を攪拌しながら徐々に加えて予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後、よくかき混ぜながら３０℃まで冷却しクリームを調製した。油相部及び水相部の各成分を質量％で示す。
【００７７】
＜油相部＞ ２−ヒドロキシ−１２−シクロテトラコセノン 0.1 （本発明化合物）
ステアリン酸 2.0 流動パラフィン 23.0 ワセリン 7.0 ソルビタンモノステアレート 3.5 ミツロウ 2.0 ベヘニルアルコール 1.0 ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（20E.O.） 2.5 パラオキシ安息香酸ブチル 0.05 パラオキシ安息香酸メチル 0.1 香料 0.15 ＜水相部＞ グリセリン 5.0 １，３−ブチレングリコール 5.0 精製水 残部【００７８】得られたクリームは、本発明の化合物が配合されていない処方のものに比べて美白効果に優れ、保存安定性も良好であった。
【００７９】実施例１１下記表中のＡ成分を室温にて分散溶解し、これにＢ成分を加えて均一に溶解しパック剤を調製した。Ａ成分及びＢ成分の各成分を質量％で示す。
【００８０】
＜Ａ成分＞ ポリビニルアルコール 15.0 精製水 40.0＜Ｂ成分＞ エタノール 4.0 １，３−ブチレングリコール 4.0 ポリオキシエチレン(8)ポリオキシプロピレングリコール(55) 3.0 ビサボロール 0.5 トコフェロール 0.02２−ヒドロキシシクロイコセノン 0.5（本発明化合物）
ParsolR 1789*（Givaudan社） 2.0（紫外線吸収剤）
精製水 残部 (*ParsolR 1789：4-メトキシベンゾイル-4'-t-ブチルベンゾイルメタン)【００８１】得られたパック剤は、本発明化合物が配合されていない処方のものに比べて美白効果に優れ、保存安定性も良好であった。
【００８２】実施例１２下記表中の油相部と水相部の成分を室温で各々攪拌しながら溶解した。水相部を油相部に加えて可溶化して、化粧水を調製した。油相部及び水相部の各成分を質量％で示す。
【００８３】
＜油相部＞ ２−ヒドロキシ−９−シクロオクタデセノン 0.05 （本発明化合物）
エタノール 20.0 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（50E.O.） 0.05 パラオキシ安息香酸メチル 0.1 香料 0.1ParsolR 1789*（Givaudan社） 2.0（紫外線吸収剤）
＜水相部＞ グリセリン 10.0 １，３−ブチレングリコール 5.0 精製水 残部(*ParsolR 1789：4-メトキシベンゾイル-4'-t-ブチルベンゾイルメタン)【００８４】得られた化粧水は、本発明の化合物が配合されていない処方のものに比べて美白効果に優れ、保存安定性も良好であった。
【００８５】
【発明の効果】本発明によって、安定性、安全性に優れ、高いメラニン生成抑制効果がある新規なメラニン生成抑制剤を提供することができる。また、メラニン生成抑制剤を皮膚外用剤に製剤した時にも、処方系もしくは基剤中で安定性が極めて良く、且つ安全で、充分な美白効果のある皮膚外用剤を提供することができる。
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| 【出願人】 |
【識別番号】０００１６９４６６
【氏名又は名称】高砂香料工業株式会社
【住所又は居所】東京都大田区蒲田五丁目３７番１号
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| 【出願日】 |
平成１３年１０月１２日（２００１．１０．１２） |
| 【代理人】 |
【識別番号】１０００８７０２２
【弁理士】
【氏名又は名称】井上 昭 （外２名）
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| 【公開番号】 |
特開２００３−１１９１２８（Ｐ２００３−１１９１２８Ａ） |
| 【公開日】 |
平成１５年４月２３日（２００３．４．２３） |
| 【出願番号】 |
特願２００１−３１５３７８（Ｐ２００１−３１５３７８） |
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