| 【発明の名称】 |
持続性点鼻剤 |
| 【発明者】 |
【氏名】秋山 英郎
【氏名】高山 幸三
【氏名】東川 哲郎
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| 【要約】 |
【課題】鼻腔内での有効成分の滞留性を改善し、花粉症等に対して効果が高く、かつ効果が持続する持続性点鼻剤を提供する。
【解決手段】鼻汁に対して相溶性のない基剤と有効成分とからなる持続性点鼻剤。 |
【特許請求の範囲】
【請求項１】 鼻汁に対して相溶性のない基剤と有効成分とからなることを特徴とする持続性点鼻剤。
【請求項２】 上記鼻汁に対して相溶性のない基剤が油剤であることを特徴とする請求項１に記載の持続性点鼻剤。
【請求項３】 鼻汁に対して相溶性のない上記基剤に粘膜付着性付与成分が配合されてなることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の持続性点鼻剤。
【請求項４】 上記鼻汁に対して相溶性のない基剤が白色ワセリン、黄色ワセリン、プラスチベース、オリブ油、軽質流動パラフィン、硬化油、サラシミツロウ、ダイズ油、ナタネ油、パラフィン、ヒマシ油、流動パラフィン、オレイン酸、コレステロール、シリコーン樹脂から選ばれる１種以上であることを特徴とする請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の持続性点鼻剤。
【請求項５】 上記有効成分が、ステロイド剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、及び、血管収縮剤から選ばれた１種あるいは２種以上であることを特徴とする請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の持続性点鼻剤。
【請求項６】 上記粘膜付着性付与成分が、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシエチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アクリル酸単独重合体もしくは共重合体またはそれらの塩、ゼラチン、カンテン、ムチン、ペクチン、カラゲーナン、アルギン酸ナトリウム、ローカストビンガム、キサンタンガム、トラガントガム、アラビアゴム、キトサン、プルラン、ワキシースターチ、スクラルフェート、カードラン、セルロース、および、これらのいずれかの誘導体から選ばれる一種以上であることを特徴とする請求項３ないし請求項５のいずれかに記載の持続性点鼻剤。
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【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、鼻腔内に滴下、噴射、噴霧または鼻孔表面に塗布するなどの手段により鼻に応用する点鼻剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、大気汚染などの空気の汚れや花粉症、ダニやカビ、ハウスダスト等の特定の物質に鼻粘膜の過敏な反応によって生ずるアレルギー性鼻炎が急増してきた。その症状は激しく、特にスギ、ヒノキの花粉が発生する季節においては、通常の生活ができない場合があり、また、そのようなアレルギー性鼻炎の患者の数は膨大で、日本人の１割近くが花粉よけのマスクをしているかのような印象を与える場合がある。
【０００３】このようなアレルギー性鼻炎に対する治療剤としてステロイド剤、血管収縮剤、抗ヒスタミン剤等を配合した点鼻剤が使用されている。点鼻剤は、一般に水剤や粉末剤等の形態で投与される。水剤として投与された薬物は比較的短時間に咽頭に流下されてしまうため、滞留時間が短く充分な効果が得られないという問題点がある。また、粉末剤として投与された薬物は、水剤同様に滞留時間が短く充分な効果が得られないという問題があるとともに、薬物の粒子径により薬効が安定しないという問題もあった。
【０００４】水剤や粉末剤等の点鼻剤の薬効を発揮させるためには頻回投与の必要があるが、このような点鼻剤の頻回投与、特にステロイド系の点鼻剤の頻回投与はしばしば薬物性鼻炎と称される鼻粘膜の慢性浮腫性病変をもたらすことが知られている。
【０００５】そこで、薬物の鼻粘膜での貯留性が高く、効果の持続する点鼻剤が求められるようになってきた。このような点鼻剤として、抗炎症剤、抗アレルギー剤等の薬物を鼻孔中の粘膜上に長く滞留させることを目的として、これらをリポソームに内包させた点鼻剤が提案されている（特表平２−５０１７３０号公報、国際公開特許ＷＯ９６／１９２１１号公報）。しかし、リポソームを使用した点鼻剤は、リポソーム自体の安定性が悪いため長期保存後の薬効が著しく低下するうえ、リポソームを使用した点鼻剤の鼻腔中の滞留は、他の水性点鼻剤に比べて若干は向上するものの充分に満足できるものではない。
【０００６】アレルギー性鼻炎に対して、スギ花粉、ダニ、カビ、ハウスダスト等の減感作を中心とする治療法も行われているが、このような減感作治療は効果をあらわすまでに長期間を必要とし、また、通院を伴うため患者に相当な忍耐が求められているのが現状である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記した従来の問題点を改善する、すなわち、鼻腔内での有効成分の滞留性を改善し、花粉症等に対して効果が高く、かつ効果が持続する持続性点鼻剤を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】かかる課題を解決するために、本発明者らが鋭意研究を行った結果、アレルギー性鼻炎用の点鼻剤に使用される賦形剤（基剤）を鼻汁に対して相溶性のない基剤とすることにより、鼻腔内投与後の鼻汁による咽頭への流出を防ぎ、また、鼻粘膜の繊毛運動を抑制することが可能となり、有効成分を鼻粘膜表層に長期間滞留させ、鼻炎症状（くしゃみ、鼻みず、鼻づまり等）を長時間抑えられることを見いだし本発明に至った。
【０００９】すなわち、本発明の持続性点鼻剤は上記課題を解決するため、請求項１に記載の通り、鼻汁に対して相溶性のない基剤と有効成分とからなる持続性点鼻剤である。
【００１０】このような構成により本発明の持続性点鼻剤は鼻腔内での有効成分の滞留性が著しく高くなり、その結果、有効成分の鼻腔内への放出性を制御し、有効成分の鼻腔内滞留性を高めた持効性の点鼻剤とすることができる。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明の点鼻剤は鼻腔内に滴下、噴射、噴霧または鼻孔表面に塗布することにより投与されたときその効果を発現する。その前、すなわち、本発明に係る点鼻剤を使用する前に、あらかじめ鼻洗、蒸気吸入を行うことによりさらに治療効果を得ることができる。
【００１２】本発明に用いる基剤としては鼻汁に対して相溶性のない基剤であることが必要である。このような基剤により高い効果を得ることができる。なお、「鼻汁に対して相溶性のない」とは、ごく小さい相溶性であればあっても差し支え差し支えなく、例えば、常温ないし４０℃の温度で鼻汁に添加した場合に二液分離する程度の相溶性のなさであれば充分である。
【００１３】なお、当然のことながら、本発明で用いる鼻汁に対して相溶性のない基剤は薬理的に鼻孔内で用いることができるものである必要がある。このようなものとして、医薬的に用いられる油剤が挙げられ、例えば白色ワセリン、黄色ワセリン、オリブ油、軽質流動パラフィン、硬化油、サラシミツロウ、ダイズ油、ナタネ油、パラフィン、ヒマシ油、流動パラフィン、オレイン酸、コレステロール、シリコーン樹脂などが挙げることができ、これらから選ばれる１種または２種以上を組合せて用いることができる。ただし、有効成分と混合した場合において充分な安定性が得られるか、あるいは、変質、変性などの不都合が生じないことを予め確認する必要がある。
【００１４】本発明では、上記鼻汁に対して相溶性のない上記基剤に粘膜付着性付与成分が配合されてなると、後述する有効成分の滞留をさらに長くすることができるので好ましい。粘膜付着性付与成分として、水との併存により粘性が発現するもので、かつ、製剤的に許容される物質であれば特に制限されない。
【００１５】このようなものとしては、各種ポリマー類、天然粘性物質などが知られ、前者ポリマー類としてはカルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシエチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アクリル酸単独重合体もしくは共重合体またはそれらの塩（カルボキシビニルポリマー等）などが挙げられ、後者の天然粘着物質としては、ゼラチン、カンテン、ムチン、ペクチン、カラゲーナン、アルギン酸ナトリウム、ローカストビンガム、キサンタンガム、トラガントガム、アラビアゴム、キトサン、プルラン、ワキシースターチ、スクラルフェート、カードラン、セルロースおよびその誘導体（例、セルローススルフェート等）などが挙げられる。
【００１６】また、本発明における有効成分としては鼻孔内粘膜によって吸収されて薬理的に有効に作用するものであることが必要で、ステロイド剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、及び、血管収縮剤のいずれか１種以上を挙げることができる。
【００１７】本発明で用いるステロイド類として、副腎皮質ステロイド類、すなわち、フルニソリド、酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸プレドニゾロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルメタゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、トリアムシノロン等が挙げられる。
【００１８】また、本発明で用いることができる抗ヒスタミン剤としては通常、点鼻剤に用いられるものであれば特に制限はないが、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸トリプロリジン、マレイン酸ジメチンデン、塩酸ブロメタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸イソチペンジル、塩酸ホモクロルシクリジン、ヒドロキシジン、塩酸シクロヘプタジン、塩酸イプロヘプチン、ナパジシル酸メブヒドロリン等が挙げられる。
【００１９】さらに、本発明で用いることができる抗アレルギー剤としては通常、点鼻剤に用いられるもので特に制限はないが、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、アンレキサノクス、レピリナスト、タザノラスト、塩酸エピナスチン、アステミゾール、フマル酸エメダスチン、トシル酸スプラタスト、ペピロラストカリウム、エバスチン、プランルカスト水和物、セラトロダスト、塩酸オザグレル、メキタジン、テルフェナジン、イブジラスト等が挙げられる。
【００２０】また、本発明に用いることができる血管収縮剤としては、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、ナファゾリン、塩酸ナファゾリン、エピネフリン、テトラヒドロゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン等が挙げられる。
【００２１】本発明の点鼻剤には、上記物質の他に通常点鼻剤に用いられる物質、例えば抗炎症剤（グリチルリチン酸二カリウム、サリチル酸メチル、アセトアミノフェン、インドメタシン等）、分泌抑制剤（ベラドンナ総アルカロイド等）、酵素消炎剤（塩化リゾチーム等）、局所麻酔剤（塩酸リドカイン、塩酸ジブカイン、ベンゾカイン、塩酸プロカイン、アミノ安息香酸エチル等）、ビタミン類（ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＢ12等）、殺菌剤（ヒビテン、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン等）、清涼化剤（メントール、ユーカリ油等）、安定化剤等を本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
【００２２】本発明の点鼻剤は、各種配合成分を必要に応じて微紛化した後に鼻汁に対して相溶性のない基剤に、適当な配合量となるように添加し、通常均一に分散あるいは溶解ないし混合させることにより調製することができる。このとき、点鼻剤としては、液状、ペースト状、軟膏状（クリーム状）などの形態とすることができ、また、必要に応じて水ないし各種水溶液を加え超音波等でホモジナイズしたり、さらに界面活性剤を添加して油中水型エマルジョンとすることもできる。また鼻汁で溶解する材料からなるマイクロカプセル内に封入することも可能である。
【００２３】本発明の点鼻剤の使用方法は、鼻孔中に直接噴霧する方法、液滴として添加する方法、又は綿棒等に適量をとり鼻孔中に塗布する方法等が挙げられる。また、液剤の剤型の本発明の点鼻剤を、同一容器又は別の容器に充填した液化ガスまたは圧縮ガスの圧力により必要時に噴霧してエアゾール剤として使用することもできる。
【００２４】本発明の点鼻剤を投与する場合、投与量、頻度は被投与者の年齢、コンディション、あるいは、症状により適宜調整するが、例えば、１日ないし２日に１回、適量を点鼻することができる。本発明の点鼻剤の場合、従来の点鼻剤の薬効成分の投与量、使用頻度より充分少なくすることができる。
【００２５】本発明の点鼻剤は、鼻炎やアレルギー性過敏症の症状の治療及び緩和等に使用することができる。さらに、本発明の点鼻剤は物理化学的に安定であるため、長期保存することが可能である。
【００２６】
【実施例】以下に本発明の持続性点鼻剤について実施例及び比較例を示し、具体的に説明する。
（実施例点鼻剤Ａ−１、Ａ−２、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｃ−１及びＣ−２の調整）副腎皮質ステロイド類であるフルニソリドを充分に微粉砕し、その配合量が０．０５重量％となるようにワセリンと混合し点鼻剤Ａ−１（実施例）を得た。
【００２７】また、ワセリン、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びプルランを重量比で４５：２０：２０：１５となるように配合してなる混合物に、微粉砕したフルニソリドを０．０５重量％となるように均一混合し、点鼻剤Ａ−２（実施例）を得た。
【００２８】副腎皮質ステロイド類である微粉砕したプロピオン酸ベクロメタゾン及び抗ヒスタミン剤であるマレイン酸クロルフェニラミンとをそれぞれ０．２重量％及び１．０重量％となるようワセリンに混合して点鼻剤Ｂ−１（実施例）を得た。
【００２９】また、プラスチベース、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びプルランを重量比で５５：１５：１５：１５となるよう配合してなる混合物に、副腎皮質ステロイド類である微粉砕したプロピオン酸ベクロメタゾン及び抗ヒスタミン剤であるマレイン酸クロルフェニラミンとをそれぞれ０．２重量％及び１．０重量％となるよう均一混合し、点鼻剤Ｂ−２（実施例）を得た。
【００３０】さらにオリブ油に抗アレルギー剤である微粉砕したフマル酸ケトチフェンと、血管収縮剤である塩酸ナファゾリンおよび局所麻酔剤であるリドカインをそれぞれ０．２重量％、０．１重量％及び１．０重量％を加え攪拌し、均一に混合して点鼻剤Ｃ−１（実施例）を得た。
【００３１】また、プラスチベース、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびプルランを重量比で５５：１５：１５：１５となるよう配合してなる混合物にフマル酸ケトチフェンと塩酸ナファゾリンおよびリドカインをそれぞれ０．２重量％、０．１重量％及び１．０重量％となるように均一混合し、点鼻剤Ｃ−２（実施例）を得た。
【００３２】（比較例点鼻剤Ａ−１の調整）充分に微粉砕したフルニソリド及び増粘剤としてのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）をそれぞれの配合量が０．０５重量％及び０．３重量％となるように水と混合し点鼻剤Ａ−３（比較例）を得た。
【００３３】微粉砕したプロピオン酸ベクロメタゾン及びマレイン酸クロルフェニラミンと増粘剤としてのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）をそれぞれの配合量が０．２重量％、１．０重量％及び０．３重量％となるよう水に混合して点鼻剤Ｂ−３（比較例）を得た。
【００３４】また、微粉砕したフマル酸ケトチフェン、塩酸ナファゾリン、リドカイン及び増粘剤としての水溶性カルボキシビニルポリマー（ハイビスワコー１０４ ：和光純薬工業）をそれぞれの配合量が０．２重量％、０．１重量％、１．０重量％及び０．０１重量％となるように水に均一に混合させ、点鼻剤Ｃ−３（比較例）を得た。
【００３５】（評価）東京で２月下旬〜３月中旬に、２０〜４７歳の花粉アレルギーを発症している鼻炎患者６名（α〜ζ）をランダムに各群２名づつ３群に分け、上記Ａ−１〜Ａ−３、Ｂ−１〜Ｂ−３、Ｃ−１〜Ｃ−３の点鼻剤をそれぞれ各群の患者の両鼻腔内粘膜に５０ｍｇずつ計１００ｍｇを１回塗布することにより投与し、３日後までの花粉アレルギー症状の変化を、投与前の状態と比較して自己採点で３段階（＋＋：改善された、＋：やや改善された、−：改善効果が感じられない）で判定した。
【００３６】なお、これらのモニターテストで各モニターに対して、最初に点鼻剤Ａ−３、Ｂ−３あるいはＣ−３を投与し、１週間の休薬期間をおいて点鼻剤Ａ−１、Ｂ−１あるいはＣ−１、更に１週間の休薬期間をおいて点鼻剤Ａ−２、Ｂ−２あるいはＣ−２を投与した。
【００３７】なお、投与前数日間及び評価を行っている期間は他の薬を一切併用せず、また各パネラーは投与される薬の内容を知らずに評価を行った。また、点鼻剤Ａ−３、Ｂ−３、Ｃ−３は投与後８時間以降の薬効に期待が持てず、また実際にもそのような結果が得られたため、投与後１．５日にそれ以降の評価を中止した。結果を表１に示す。
【００３８】
【表１】
【００３９】表１により従来技術に係る点鼻剤Ａ−３、Ｂ−３及びＣ−３では投与による効果が低く、またその効果も最長で８時間未満しか持続しないのにもかかわらず、本発明に係る点鼻剤Ａ−１、Ｂ−１、Ｃ−１を投与した場合には高い効果が得られ、またその効果は短くても１日、長い場合には１．５日、さらに、鼻汁に対して相溶性のない基剤に粘膜付着性付与成分が配合されてなる点鼻剤Ａ−２、Ｂ−２、Ｃ−２の場合、その効果は２日ないし３日間の長期間持続することが理解される。
【００４０】
【発明の効果】本発明の持続性点鼻剤は、鼻腔内での有効成分の滞留性が改善されて、花粉症等に対して効果が高く、かつ、その効果が持続する優れた持続性点鼻剤である。
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| 【出願人】 |
【識別番号】５９７０５９６２７
【氏名又は名称】株式会社医学情報サービス
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| 【出願日】 |
平成１４年３月２８日（２００２．３．２８） |
| 【代理人】 |
【識別番号】１０００６０６９０
【弁理士】
【氏名又は名称】瀧野 秀雄 （外３名）
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| 【公開番号】 |
特開２００３−８９６３３（Ｐ２００３−８９６３３Ａ） |
| 【公開日】 |
平成１５年３月２８日（２００３．３．２８） |
| 【出願番号】 |
特願２００２−９０９０８（Ｐ２００２−９０９０８） |
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