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【発明の名称】 薬物溶解剤用ポリエチレングリコールおよびその製造方法
【発明者】 【氏名】三近 幸三

【氏名】坂上 研二

【氏名】橋爪 論
【要約】 【課題】薬物を溶解させた際、薬物の安定性に優れた薬物溶解剤用ポリエチレングリコールおよびその製造方法を提供する。

【解決手段】ポリエチレングリコールを水と混合して５０重量％水溶液に調製し、その水溶液に１／１００容量のベンジルアルコールを加えて２０日後、液体クロマトグラフィーで測定したベンジルアルコールの酸化生成体の含有量が２重量％以下であり、分子量が２００〜６００である薬物溶解剤用ポリエチレングリコール、および粗製ポリエチレングリコールを酸素濃度０．１％以下の条件下で精製することを特徴とする薬物溶解剤用ポリエチレングリコールの製造方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】ポリエチレングリコールを水と混合して５０重量％水溶液に調製し、その水溶液に１／１００容量のベンジルアルコールを加えて２０日後、液体クロマトグラフィーで測定したベンジルアルコールの酸化生成体の含有量が２重量％以下であり、分子量が２００〜６００である薬物溶解剤用ポリエチレングリコール。
【請求項２】粗製ポリエチレングリコールを酸素濃度０．１％以下の条件下で精製することを特徴とする請求項１記載の薬物溶解剤用ポリエチレングリコールの製造方法。
【請求項３】精製が下記の工程からなる請求項２記載の薬物溶解剤用ポリエチレングリコールの製造方法（Ａ）７０〜１４０℃、６６６６Ｐａ以下でエチレンオキシドの除去を行う工程、（Ｂ）不活性ガス雰囲気下、２０〜５０℃で中和する工程、および（Ｃ）不活性ガス雰囲気下、２０〜５０℃で吸着剤処理を行い、ろ過を行う工程【請求項４】ポリエチレングリコールを水と混合して５０重量％水溶液に調製し、その水溶液に１／１００容量のベンジルアルコールを加えて２０日後、液体クロマトグラフィーで測定したベンジルアルコールの酸化生成体の含有量を定量することからなるポリエチレングリコールの安定性評価方法。
【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する分野】本発明は、薬物を溶解させた際、その薬物の安定化に優れた薬物溶解剤用ポリエチレングリコールおよびその製造方法に関する。また、測定困難であったポリエチレングリコールの薬物に対する安定性を効率よく測定する安定性評価方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ポリエチレングリコールは薬物に対する溶解性が優れていることから、日本薬局方医薬品「マクロゴール」として種々の薬物の溶解剤として利用されている。しかしながら、近年、医薬品の剤形の多様化に伴い、ポリエチレングリコール中の不純物の影響により薬物の一部が劣化し、医薬品として使用が困難になり、ポリエチレングリコールが溶解剤として使用できないケースがある。通常、高品質ポリアルキレングリコールの指標として過酸化物価、アルデヒド含有量がよく利用されている（特開平１１−６０７２２号公報、Ａｎａｌｙｓｉｓ ｖｏｌ．１０３ ４００−４０２，１９７８）が、過酸化物やアルデヒドが軟質ポリウレタンフォーム製造時のスコーチの発生の原因になったり、イソシアネートとの反応性が悪くなる（特開昭６２−２６７３２６号公報）ことも知られている。これまで溶解剤としてポリエチレングリコールを用いたとき、薬物を安定化させるための手段としては、嫌気性条件下で保存すること、抗酸化剤であるトコフェロールを添加することが知られている（特開２０００−２４７８８３号公報）。しかしながら、製造直後のポリエチレングリコールの品質が悪いと、これらの方法を用いても薬物の劣化を防ぐことはできない。また、ポリエチレングリコール自体に抗酸化剤を加えることは医薬品添加剤として認められていない。
【０００３】ポリエチレングリコールはアルカリ金属化合物である水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを触媒として使用し、エチレングリコールやジエチレングリコールにエチレンオキシドを付加重合して工業的に製造されている。一般的には水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを触媒として重合開始剤であるエチレングリコールあるいはジエチレングリコールを仕込んだ反応容器中にエチレンオキシドを連続的に圧入しながら、反応温度１０５〜１５０℃、最大圧力０．４９０〜０．５８８ＭＰａ）の条件で、所定の分子量が得られるまで反応させ、粗製ポリエチレングリコールを生成する。次いで粗製ポリエチレングリコール中のカリウムアルコラートあるいはナトリウムアルコラートを無機酸等の酸で中和後、脱水、乾燥し、析出したカリウム塩を濾過により除去して製造されている。しかしながら、このようにして製造されたポリエチレングリコールは過酸化物（ペルオキシド化合物）、アルデヒド（ホルムアルデヒド、アセトアルデヒドなど）などに代表される不純物が多く含まれ、薬物と混合した際に経時的に薬物の変性を招くことがある。ポリアルキレングリコールの高品質化への試みはポリウレタンフォーム、ポリウレタンエラストラマーのような分野で行われており、特開平１１−６０７２２号公報ではホスファゼン化合物のような触媒を用い、中和後に抗酸化剤を添加している。しかしながら、医薬品としての使用を考えるとホスファゼン化合物のような触媒は触媒由来の塩の残存を考えると好ましくない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、薬物を溶解させた際、薬物の安定性に優れた薬物溶解剤用ポリエチレングリコールおよびその製造方法を提供することにある。また過酸化物価、アルデヒド含有量では示されない薬物の変性を引き起こすポリエチレングリコール中の不純物含有量を測定することができる安定性評価方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、（１） ポリエチレングリコールを水と混合して５０重量％水溶液に調製し、その水溶液に１／１００容量のベンジルアルコールを加えて２０日後、液体クロマトグラフィーで測定したベンジルアルコールの酸化生成体の含有量が２重量％以下であり、分子量が２００〜６００である薬物溶解剤用ポリエチレングリコール、（２） 粗製ポリエチレングリコールを酸素濃度０．１％以下の条件下で精製を行う前記の薬物溶解剤用ポリエチレングリコールの製造方法。（３） 精製が下記の工程からなる前記の薬物溶解剤用ポリエチレングリコールの製造方法（Ａ）７０〜１４０℃、６６６６Ｐａ以下でエチレンオキシドを除去する工程、（Ｂ）不活性ガス雰囲気下、２０〜５０℃で中和する工程、および（Ｃ）不活性ガス雰囲気下、２０〜５０℃で吸着剤処理を行い、ろ過を行う工程（４） ポリエチレングリコールを水と混合して５０重量％水溶液に調製し、その水溶液に１／１００容量のベンジルアルコールを加えて２０日後、液体クロマトグラフィーで測定したベンジルアルコールの酸化生成体の含有量を定量することからなるポリエチレングリコールの安定性評価方法である。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明の薬物溶解剤用ポリエチレングリコールは分子量２００〜６００の任意なものでよいが、医薬品添加剤として認められているポリエチレングリコール（マクロゴール）２００、３００、４００、６００など日本薬局方医薬品あるいは医薬品添加物規格収載品が好ましい。
【０００７】本発明の薬物溶解剤用ポリエチレングリコールはポリエチレングリコールを水と混合してポリエチレングリコール５０重量％水溶液を作製し、その水溶液に１／１００容量のベンジルアルコールを加えて２０〜６０℃で２０日間静置後、液体クロマトグラフィーで測定したベンジルアルコールの酸化生成体の含有量が２重量％以下、好ましくは１重量％以下、より好ましくは０．５重量％以下である。ベンジルアルコールの酸化生成体の割合が２重量％をこえると、医薬品に使用される種々の薬物の一部を劣化させるため、薬物溶解剤としての使用が困難になる。
【０００８】ポリエチレングリコールは様々な薬物の溶解剤として使用されており、その投与経路は経口投与、一般外用剤、直腸膣尿道適用、歯科外用及び口中用、静脈内注射、局所麻酔注射、筋肉内注射、皮下注射、耳鼻科用剤など多岐にわたっている。通常薬物溶解剤として、使用量は薬物に対して任意の量のポリエチレングリコールを用いることができる。また、その他エタノール、プロパノールのようなアルコールやグリセリンのような多価アルコールなどの溶解剤と併用してもよい。また、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０などの界面活性剤、ショ糖、果糖などの甘味剤、クエン酸、酒石酸などの酸味剤、ストロベリーフレーバー、オレンジフレーバーなどの香料、安息香酸、パラベン類などの防腐剤、その他可溶化剤、安定化剤など添加剤を適宜加えてもよい。これら薬物溶解剤は、製剤に使用する薬物の溶解性が優れたものでなければならない。また、その溶解剤を使用したときの薬物の安定性が良くなければならない。更にその溶解剤は毒性が低いものでなければならない。
【０００９】ベンジルアルコールの酸化生成体の測定は以下のように行う。被検物質であるポリエチレングリコールを水と混合して、ポリエチレングリコール５０重量％水溶液を蓋付きのガラス容器にいれ、次いで、その１／１００容量のベンジルアルコールを加える。密栓後、１〜２分間攪拌し２０〜６０℃で２０日間静置する。この時、２０℃未満だと反応が進まず、６０℃を越えると温度の影響でベンジルアルコールの酸化体生成体が生成するので好ましくない。２０日経過後、７０％１／１５モル／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、３０％メタノール混合溶液で２０倍希釈し、液体クロマトグラフに１０μＬ注入する。液体クロマトグラフィーの条件はカラムとしてＣＡＰＣＥＬＰＡＣ Ｃ１８（ＳＧ１２０）を用い、移動相として７０％１／１５モル／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、３０％メタノール混合溶液を１ｍＬ／分の流速で流す。カラムオーブンの温度は４０℃、検出は紫外線（ＵＶ、ｎｍ）で行う。ベンジルアルコールのピークは６．４分付近に検出され、その酸化体は１０．２分付近に検出される。それぞれのピーク面積より酸化体生成体の割合を計算する。
【００１０】本発明の製造方法に用いる粗製ポリエチレングリコールは例えば、下記の方法で製造することができる。エチレングリコールまたはジエチレングリコールのような活性水素化合物に水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのようなアルカリ金属化合物を触媒として、反応温度１０５〜１５０℃、最大圧力０．４９０〜０．５８８ＭＰａの条件で、所定の分子量が得られるまでエチレンオキシドの付加重合を行い粗製ポリエチレングリコールを得る。この粗製ポリエチレングリコールを用いて薬物溶解剤として使用するためには、酸素濃度を０．１％以下の条件下で精製を行う必要がある。粗製ポリエチレングリコールの精製は、上記の条件を満たせば公知の精製方法を用いてもよい。例えば、まずエチレンオキシドの除去を行い、次に反応がアルカリ条件下で行われているため、酸により中和を行う。その後、最後に酸を加えて生成した塩を濾過により取り除くことにより行われる。具体的には、精製として（Ａ）残存エチレンオキシド除去工程、（Ｂ）中和工程および（Ｃ）吸着剤処理工程を行うことが好ましい。
【００１１】（Ａ）工程としては、温度条件が７０〜１４０℃、好ましくは８５〜１２０℃で６６６６Ｐａ以下の真空下で未反応のエチレンオキシドの除去を行う。７０℃未満だと十分にエチレンオキシドの除去が行えず、１４０℃を越えるとポリエチレングリコールの分解がおこる。また、製造する量にもよるが、エチレンオキシドの除去工程に要する時間は好ましくは１２０〜２４０分、より好ましくは１８０〜２４０分行う。１２０分未満であると十分にエチレンオキシドの除去が行えない場合もあり、２４０分を超えるとポリエチレングリコールの分解がおこる場合もある。エチレンオキシドの除去が不充分な場合は、医薬品添加剤としての毒性の観点からも好ましくなく、薬物の安定化にも影響を及ぼす可能性がある。
【００１２】（Ｂ）工程としては、窒素、ヘリウム、アルゴンなどの不活性ガスを系中の酸素濃度が０．１％以下となるように導入し、２０〜５０℃、好ましくは３０〜４０℃の温度条件下で酸を添加し攪拌することによる中和工程である。酸素濃度が０．１％を超えると過酸化物、アルデヒドなどの不純物が発生するため好ましくない。また、温度が５０℃を超えると過酸化物、アルデヒドなどの不純物が発生するため好ましくなく、２０℃未満だと分子量の大きなものでは、粘度が高いため攪拌効率が悪くなり、均一に混和できない。また、製造する量にもよるが、処理時間は好ましくは３０〜１２０分、より好ましくは３０〜６０分行う。処理時間、すなわち攪拌時間が３０分未満だと均一に混和しない場合もあり、１２０分を超えると過酸化物、アルデヒドなどの不純物が発生する場合もある。不活性ガスの導入は、化学工業分野で用いられる常用の方法、例えば、導管を用いて液相中に導入する方法（ガスバブリング法）が適用でき、反応容器中の酸素量を下げるためには、不活性ガスを加圧充填した後、容器内の圧力を下げる操作を繰り返してもよいし、真空下の容器に不活性ガスを充填してもよい。中和に使用する酸は無機酸、無機酸酸性塩および有機酸から選ばれる少なくとも一種の中和剤である。無機酸としては例えば、リン酸、亜リン酸、次亜リン酸、ピロリン酸、塩酸、硫酸、亜硫酸およびそれらの水溶液が挙げられる。無機酸酸性塩としては、例えばリン酸二リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸一水素リチウム、リン酸一水素カリウム、リン酸一水素ナトリウムなどが挙げられる。有機酸としては、例えば、ギ酸、シュウ酸、コハク酸、酢酸、マレイン酸などが挙げられる。特に好ましくは医薬品添加剤としての使用実績があり、製品の安定性にも優れているリン酸であり、水溶液の形態で用いることがよい。これらの酸は粗製ポリエチレングリコール中に含まれるアルカリ触媒１モルに対して０．２〜２モル使用する。好ましくは０．２〜１．５モルである。酸の量が０．２モルより少なくても２モルより多くても、（Ｃ）工程において吸着剤で十分に処理を行なうことができないため好ましくない。酸の量が少ないときは（Ｃ）工程でアルカリ吸着剤を使用するのが好ましく、多いときは酸吸着剤を使用するのが好ましい。
【００１３】（Ｃ）工程としては、（Ｂ）工程と同様に窒素、ヘリウム、アルゴンなどの不活性ガスを系中の酸素濃度が０．１％以下になるまで導入し、２０〜５０℃、好ましくは３０〜４０℃の温度条件下で吸着剤を添加し攪拌する。酸素濃度が０．１％を超えると過酸化物、アルデヒドなどの不純物が発生するため好ましくない。また、５０℃より高いと過酸化物、アルデヒドなどの不純物が発生するため好ましくなく、２０℃未満だと吸着剤の効果が不十分になり好ましくない。また、処理時間は、処理を行うポリエチレングリコールの量にもよるが、好ましくは３０〜１２０分、より好ましくは３０〜６０分である。処理時間、すなわち攪拌時間が３０分未満だと不純物が吸着されない場合もあり、１２０分を超えると過酸化物、アルデヒドなどの不純物が発生する場合もある。また、吸着剤の処理を行わないと次のろ過での中和塩の除去に時間がかかり、化合物の劣化を促進する。吸着剤としては例えば合成ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、活性白土、ゼオライト、酸性白土等が用いられる。具体的な吸着剤としては、例えば、トミックスＡＤ−１００、トミックスＡＤ−２００、トミックスＡＤ−７００、トミックスＡＤ−９００（富田製薬（株）製）、キョーワード３００、キョーワード６００、キョーワード７００、キョーワード１０００（協和化学工業（株）製）等各種の商品名で市販されている。これらの吸着剤は単独もしくは２種以上併用してもかまわない。
【００１４】これら吸着剤の処理量は中和後のｐＨによるが、ポリエチレングリコールに対して０．０５〜５重量％使用する。好ましくは０．１〜２重量％である。０．０５重量％未満だと吸着処理が十分に行なえず、製品がアルカリ性あるいは酸性になり好ましくない。５重量％をこえると吸着剤の量が多すぎ、次の濾過に時間がかかり、化合物の劣化を促進するため好ましくない。吸着剤処理後、濾過操作によりポリエチレングリコールの回収を行なう。その際に、けいそう土、セライトなどの濾過助剤を用いてもよい。濾過操作は系中の酸素濃度が０．１％未満になるように密閉系で不活性ガスにより加圧濾過を行う。
【００１５】これら（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）工程は連続して行うことが好ましいが、これらの工程の間に、例えば脱水工程などを行ってもよい。ただし、その際、系中の酸素濃度は０．１％以下でなければならない。
【００１６】
【発明の効果】本発明の薬物溶解剤用ポリエチレングリコールは、薬物の安定性に優れているため薬物溶解剤として最適である。また、本発明安定性評価方法は、従来測定困難であったポリエチレングリコール中の不純物含有量の測定を効率よく行うことができ有用である。
【００１７】
【実施例】実施例１５Ｌのオートクレーブに５３０ｇ（５モル）のジエチレングリコールを仕込み、水酸化カリウム２ｇ（３５ミリモル）を加えて溶解させた。窒素置換を行った後、１３５±５℃でエチレンオキシド、１４７０ｇを圧入し、付加反応を行った。反応終了後、更に１時間熟成を行い、粗製ポリエチレングリコールを得た。その後、１１０℃まで冷却し、６６６６Ｐａに真空度が達した後１８０分間、エチレンオキシド除去工程を行った。次いで、窒素バブリングを行ないながら（系中の酸素濃度：０．０７％）、８５％リン酸を１．２ｇ加え、４０±５℃で１時間攪拌して中和を行った。更に４０±５℃で窒素バブリングを行ないながら（系中の酸素濃度：０．０７％）、キョーワード７００（協和化学工業（株）製）、１２ｇを加え１時間攪拌した後、加圧濾過を行い、分子量４００のポリエチレングリコールを得た（収量：１９３０ｇ）。得られたポリエチレングリコール２５ｇを蓋付きのガラス容器にいれ、水を加え５０ｍＬにして溶解させた。次いで、０．５ｍｌのベンジルアルコールを加え密栓し、２分間攪拌し４０℃で２０日間静置した。２０日経過後、７０％１／１５モル／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、３０％メタノール混合溶液で２０倍希釈し、液体クロマトグラフに１０μＬ注入した。液体クロマトグラフィーの条件はカラムとしてＣＡＰＣＥＬＰＡＣ Ｃ１８（ＳＧ１２０）を用い、移動相として７０％ １／１５モル／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、３０％メタノール混合溶液を１ｍｌ／分の流速で行なった。カラムオーブンの温度は４０℃で検出はＵＶで行った。ベンジルアルコールのピークは６．４分付近に検出され、その酸化生成体は１０．２分付近に検出される。それぞれのピーク面積より得られた酸化生成体の割合は０．２％だった。また、得られたポリエチレングリコールの過酸化物価は０．３ｍｅｑ／ｋｇ、ホルムアルデヒドの量は０．４ｐｐｍだった。過酸化物価の測定は、試料をクロロホルムに溶解させた後、酢酸、ヨウ化カリウムのメタノール飽和溶液を加え暗所で３０分放置した後、イオン交換水を加え、クロロホルム層に遊離ヨウ素を移行させ、チオ硫酸ナトリウム標準液で滴定を行い算出した。ホルムアルデヒド含量の測定は、試料を精製水、アセチルアセトン試液、イソプロピルアルコールに溶解させ、６０℃で、１時間放置後、吸光度測定を行なった（４１０〜４１５ｎｍにおける吸収最大波長）。別にホルムアルデヒド標準液の測定結果から得られた検量線を用いて試料中のホルムアルデヒド量を算出した。
【００１８】実施例２実施例１と同様の方法で、粗製ポリエチレングリコールを製造し、エチレンオキシド除去工程を行った。８５％リン酸を２．８ｇ加え、窒素ガスを導入し、０．４９０ＭＰａまで加圧した後、０．０４９ＭＰａまで窒素ブローする操作を３回繰り返した後（系中の酸素濃度：０．０８％）、４０±５℃で１時間攪拌して中和した。更にキョーワード７００、６ｇおよびキョーワード３００（協和化学工業（株）製）、６ｇを加え、窒素ガスを導入し、０．４９ＭＰａまで加圧した後、０．０４９ＭＰａまで窒素ブローする操作を３回繰り返した後（系中の酸素濃度：０．０８％）、４０±５℃、１時間攪拌した後、加圧濾過を行い、分子量４００のポリエチレングリコールを得た（収量：１９２１ｇ）。液体クロマトグラフィーによるベンジルアルコールの酸化生成体検出方法は実施例１と同様に行なった。その結果、得られた酸化生成体の割合は０．３％だった。また、得られたポリエチレングリコールの過酸化物価は０．２ｍｅｑ／ｋｇ、ホルムアルデヒドの量は０．５ｐｐｍだった。過酸化物価およびホルムアルデヒドの測定方法は実施例１と同様に行なった。
【００１９】実施例３５Ｌのオートクレーブに５３０ｇ（５モル）のジエチレングリコールを仕込み、水酸化カリウム１ｇ（１８ミリモル）を加えて溶解させた。窒素置換を行った後、１３５±５℃でエチレンオキシド、４７０ｇを圧入し、付加反応を行った。反応終了後、更に１時間熟成を行い粗製ポリエチレングリコールを得た。その後、１１０℃まで冷却し、６６６６Ｐａに真空度が達した後１８０分間、エチレンオキシド除去工程を行った。次いで、窒素バブリングを行ないながら（系中の酸素濃度：０．０７％）、８５％リン酸を０．６ｇ加え、４０±５℃で０．５時間攪拌して中和を行った。更に４０±５℃で窒素バブリングを行ないながら（系中の酸素濃度：０．０７％）、キョーワード７００（協和化学工業（株）製）、６ｇを加え０．５時間攪拌した後、加圧濾過を行い、分子量２００のポリエチレングリコールを得た（収量：９３１ｇ）。液体クロマトグラフィーによるベンジルアルコールの酸化生成体検出方法は実施例１と同様に行なった。その結果、得られた酸化生成体の割合は０．３％だった。また、得られたポリエチレングリコールの過酸化物価は０．２ｍｅｑ／ｋｇ、ホルムアルデヒドの量は０．１ｐｐｍだった。過酸化物価およびホルムアルデヒドの測定方法は実施例１と同様に行なった。
【００２０】比較例１実施例１と同様の方法で、粗製ポリエチレングリコールを製造し、エチレンオキシド除去工程を行った。８５％リン酸を１．２ｇ加え、窒素ガスを加え０．４９ＭＰａまで加圧した後、０．０４９ＭＰａまで窒素ブローし（系中の酸素濃度：０．２％）、４０±５℃で１時間攪拌して中和を行った。次いでキョーワード７００（協和化学工業（株）製）、１２ｇを加え、窒素ガスを加え０．４９ＭＰａまで加圧した後、０．０４９ＭＰａまで窒素ブローし（系中の酸素濃度：０．２％）、４０±５℃で１時間攪拌した後、加圧濾過を行い、分子量４００のポリエチレングリコールを得た（収量：１９１４ｇ）。液体クロマトグラフィーによるベンジルアルコールの酸化体検出方法は実施例１と同様に行なった。その結果、得られた酸化生成体の割合は５％だった。また、得られたポリエチレングリコールの過酸化物価は０．３ｍｅｑ／ｋｇ、ホルムアルデヒドの量は０．３ｐｐｍだった。過酸化物価およびホルムアルデヒドの測定方法は実施例１と同様に行なった。
【００２１】比較例２実施例１と同様の方法で、粗製ポリエチレングリコールを製造し、エチレンオキシド除去工程を行った。８５％リン酸を１．２ｇ加え、窒素ガスを加え０．４９ＭＰａまで加圧した後、０．０４９ＭＰａまで窒素ブローし（系中の酸素濃度：０．２％）、８０±５℃で１時間攪拌して中和を行った。次いで窒素バブリングを行ないながら（系中の酸素濃度：０．０７％）、キョーワード７００（協和化学工業（株）製）、１２ｇを加え、８０±５℃、１時間攪拌した後、加圧濾過を行い、分子量４００のポリエチレングリコールを得た（収量：１９３９ｇ）。液体クロマトグラフィーによるベンジルアルコールの酸化生成体検出方法は実施例１と同様に行なった。その結果、得られた酸化生成体の割合は１２％だった。また、得られたポリエチレングリコールの過酸化物価は０．４ｍｅｑ／ｋｇ、ホルムアルデヒドの量は０．５ｐｐｍだった。過酸化物価およびホルムアルデヒドの測定方法は実施例１と同様に行なった。
【００２２】比較例３５Ｌのオートクレーブに５３０ｇ（５モル）のジエチレングリコールを仕込み、水酸化カリウム３ｇ（５４ミリモル）を加えて溶解させた。窒素置換を行った後、１３５±５℃でエチレンオキシド、２４７０ｇを圧入し、付加反応を行った。反応終了後、更に１時間熟成を行い粗製ポリエチレングリコールを得た。その後、１１０℃まで冷却し、６６６６Ｐａに真空度が達した後１８０分間、エチレンオキシド除去工程を行った。次いで、窒素バブリングを行ないながら（系中の酸素濃度：０．０７％）、８５％リン酸を１．９ｇ加え、８０±５℃、１時間、攪拌して中和を行った。次いでキョーワード７００（協和化学工業（株）製）、１８ｇを加え、窒素ガスを加え０．４９ＭＰａまで加圧した後、０．０４９ＭＰａまで窒素ブローし（系中の酸素濃度：０．２％）、４０±５℃、で１時間攪拌した後、加圧濾過を行い、分子量６００のポリエチレングリコールを得た（収量：２９０４ｇ）。液体クロマトグラフィーによるベンジルアルコールの酸化生成体検出方法は実施例１と同様に行なった。その結果、得られた酸化生成体の割合は９％だった。また、得られたポリエチレングリコールの過酸化物価は０．２ｍｅｑ／ｋｇ、ホルムアルデヒドの量は０．２ｐｐｍだった。過酸化物価およびホルムアルデヒドの測定方法は実施例１と同様に行なった。
【００２３】
【表１】

【００２４】（Ｂ）中和工程および（Ｃ）吸着剤処理工程において系中の酸素濃度を０．１％以下で行った実施例の結果は何れもベンジルアルコールを用いたテストで酸化生成体の割合が２重量％以下であった。一方、比較例においては、（Ｂ）中和工程および（Ｃ）吸着剤処理工程のいずれかまたは両方の工程において系中の酸素濃度が０．１％を越えていたため、ベンジルアルコールの酸化生成体が２重量％を超えていた。また、この時のＰＯＶ、ホルムアルデヒドの発生量は実施例とあまり変化がなかったことから、ベンジルアルコールを用いた安定性評価方法が有効であることが分かる。
【００２５】試験例１実施例１および比較例１で得られたポリエチレングリコール２．５ｇをそれぞれバイアルに入れた後、鎮痛剤であるインドメタシンを１０ｍｇ加え、攪拌後室温に放置した。５日後に溶液５０μＬをサンプリングし、７０％ １／１５モル／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、３０％メタノール混合溶液で２０倍希釈し、液体クロマトグラフに１０μＬ注入した。液体クロマトグラフィーの条件はカラムとしてＣＡＰＣＥＬＰＡＣ Ｃ１８（ＳＧ１２０）を用い、移動相として７０％ １／１５モル／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、３０％メタノール混合溶液を１ｍＬ／分の流速で行なった。カラムオーブンの温度は４０℃で検出はＵＶで行った。インドメタシンのピークは７．２分付近に検出され、新たに生じた不純物は４．６分付近に検出された。実施例１のポリエチレングリコールを使用したときの不純物の割合は０．０２％、比較例１のポリエチレングリコールを使用したときの不純物の割合は０．１３％だった。比較例１のポリエチレングリコールは実施例１のポリエチレングリコールを使用してよりも６．５倍の不純物が生成していた。
【００２６】試験例２実施例１および比較例１で得られたポリエチレングリコール２．５ｇをそれぞれバイアルに入れた後、抗生物質クロラムフェニコールを１５ｍｇ加え、攪拌後室温に放置した。５日後に溶液５０μＬをサンプリングし、７０％ １／１５モル／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、３０％メタノール混合溶液で２０倍希釈し、液体クロマトグラフに１０μＬ注入した。液体クロマトグラフィーの条件はカラムとしてＣＡＰＣＥＬＰＡＣ Ｃ１８（ＳＧ１２０）を用い、移動相として７０％ １／１５モル／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、３０％メタノール混合溶液を１ｍＬ／分の流速で行なった。カラムオーブンの温度は４０℃で検出はＵＶで行った。クロラムフェニコールのピークは２．３分付近に検出され、新たに生じた不純物は６．９分付近に検出された。実施例１のポリエチレングリコールを使用したときの不純物の割合は０．４５％、比較例１のポリエチレングリコールを使用したときの不純物の割合は４．７５％だった。比較例１のポリエチレングリコールは実施例１のポリエチレングリコールを使用してよりも１０．６倍の不純物が生成していた。
【００２７】
【表２】

【００２８】以上の結果から、インドメタシンの場合、実施例１で得られた薬物溶解剤用ポリエチレングリコールを用いたほうが、比較例１で得られた薬物溶解剤用ポリエチレングリコールを用いたときより６．５倍安定性に優れていた。クロラムフェニコールの場合、実施例１で得られた薬物溶解剤用ポリエチレングリコールの方が、比較例１で得られた薬物溶解剤用ポリエチレングリコールを用いたときより１０．６倍安定性に優れていた。
【出願人】 【識別番号】０００００４３４１
【氏名又は名称】日本油脂株式会社
【出願日】 平成１３年８月２８日（２００１．８．２８）
【代理人】
【公開番号】 特開２００３−６３９９８（Ｐ２００３−６３９９８Ａ）
【公開日】 平成１５年３月５日（２００３．３．５）
【出願番号】 特願２００１−２５７１７８（Ｐ２００１−２５７１７８）