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【発明の名称】 心臓機能障害の改善剤または予防剤
【発明者】 【氏名】宮▲崎▼ 瑞夫

【氏名】鴨下 恵一

【氏名】助永 義和

【氏名】鈴木 良一
【要約】 【課題】より特異的且つ有効に作用する心臓機能障害の改善剤または予防剤が要望されている。

【解決手段】ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物、またはその薬理学上許容される塩を含有する心臓機能障害の改善剤または予防剤、特に血流障害に起因する心臓機能障害の改善剤または予防剤を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物、またはその薬理学上許容される塩を含有する心臓機能障害の改善剤または予防剤。
【請求項２】ピリミドン骨格が、下記式（ＩＩ）
【化１】

で表される骨格である請求項１に記載の心臓機能障害の改善剤または予防剤。
【請求項３】ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物が一般式（Ｉ）
【化２】

［式中、Ｒ０はアリール基を示し、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアシル基、単環芳香族基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基、アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基、アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基または飽和複素環カルボニル基を示し、Ｄは酸素原子または−ＮＨ−を示し、ｍは０乃至３のいずれかの整数を示す。Ｒ２は置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基を示す。］で表される化合物である請求項１に記載の心臓機能障害の改善剤または予防剤。
【請求項４】Ｒ０におけるアリール基が、置換基として（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基またはハロゲン原子を有していてもよいフェニル基であり、Ｒ１における単環芳香族基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基またはピリジル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基であり、アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基がフェニル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基であり、アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基がフェニル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基であり、飽和複素環カルボニル基が酸素原子を有する飽和複素環カルボニル基であり、Ｒ２における置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、窒素原子を有する複素環オキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または窒素原子を有する複素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である請求項３に記載の心臓機能障害の改善剤または予防剤。
【請求項５】Ｒ１の飽和複素環カルボニル基における酸素原子を有する飽和複素環カルボニル基がテトラヒドロフロイル基であり、Ｒ２の置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基におけるアリール基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基がフェニル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、窒素原子を有する複素環オキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が窒素原子を有する６員複素環オキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、窒素原子を有する複素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が窒素原子を有する６員複素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である請求項４に記載の心臓機能障害の改善剤または予防剤。
【請求項６】Ｒ０がフェニル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルフェニル基であり、Ｒ１が水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基、ピリジル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、ｍが０または１であり、Ｒ２がピリジルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である請求項３に記載の心臓機能障害の改善剤または予防剤。
【請求項７】Ｒ０がフェニル基であり、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基またはフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基であり、Ｄが−ＮＨ−であり、ｍが０であり、Ｒ２がピリジルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である請求項３に記載の心臓機能障害の改善剤または予防剤。
【請求項８】Ｒ１がホルミル基、アセチル基またはベンジルアミノスルホニル基であり、Ｒ２が２−ピリジルオキシプロピル基である請求項６または７に記載の心臓機能障害の改善剤または予防剤。
【請求項９】ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物が、２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−[２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）]ヘキシルアセタミド、２−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−[２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）]ヘキシルアセタミドまたは２−（５−ベンジルアミノスルホニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−[２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）]ヘキシルアセタミドである請求項１に記載の心臓機能障害の改善剤または予防剤。
【請求項１０】２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−[２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）]ヘキシルアセタミド、またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする心臓機能障害の改善剤または予防剤。
【請求項１１】心臓機能障害が、狭心症、心筋梗塞、心肥大、心不全である請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の心臓機能障害の改善剤または予防剤。
【請求項１２】心臓機能障害が血流障害に起因する心臓機能障害である請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の心臓機能障害の改善剤または予防剤。
【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、心臓が血流障害等による虚血等の原因により起こる心臓の機能障害を改善または予防する薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系は体内の血圧調節機構として存在し、アンジオテンシンＩＩはこの系において抹消部位に働き強い昇圧作用を示すことが知られている。このアンジオテンシンＩＩは、肝臓で作られるアンジオテンシノーゲンがアンジオテンシンＩを経由し、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）により分解されることで産生され、全身性に作用すると考えられている。しかし、近年各組織においてもこの系に関わる分子が発現され、組織内において全身性のものとは別に独立して存在し働いていることが明らかとなった。こうした組織内のアンジオテンシンＩＩは昇圧反応よりむしろ、心臓においては心筋細胞の肥大等の組織リモデリングに関与していると考えられている。
【０００３】臨床において、血圧に影響を及ぼさない低濃度のＡＣＥ阻害薬が他の抗慢性心不全薬に比較して多少有効であることが示されているが（Ｄａｈｌｏｆら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，５，９５〜１１０（１９９２））、その作用は例えばＪｏｈｎｓｔｏｎらがＡｍ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．，１２６，７５６〜７６０（１９９３）に報告した通り、全身性のアンジオテンシンＩＩではなく組識内のアンジオテンシンＩＩを不完全ではあるが抑制することによる。
【０００４】一方、Ｕｒａｔａらはヒト心臓組織におけるアンジオテンシンＩＩは、ＡＣＥよりもむしろキマーゼで産生されていることをＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５，２２３４８〜２２３５７（１９９０）に報告している。ＡＣＥ阻害薬やアンジオテンシンＩＩ１型受容体（ＡＴ１Ｒ）拮抗薬の臨床効果から、心臓組識のアンジオテンシンＩＩを抑制することで、様々な心臓障害やその慢性期の障害が予防または治療されることが示されているが、それらＡＴ１Ｒ拮抗薬は、全身性の昇圧反応に関わるアンジオテンシンＩＩと組織特異的なアンジオテンシンＩＩを区別することができず、血圧低下等の副作用を伴い、また、ＡＣＥ阻害薬では組織アンジオテンシンＩＩの産生を完全には抑制できず、不完全な効果しか示さない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明はキマーゼ活性を阻害することにより、心臓の機能障害を改善または予防、特に血流障害に起因する心臓の機能障害を改善または予防する薬剤を提供する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは既に国際公開ＷＯ９８／０９９４９号公報に示した通り、本発明に用いた化合物が試験管内でキマーゼを強く抑制することを見出していたが、さらに鋭意研究を進めた結果、該化合物が心臓の障害、特に血流障害に起因する心臓機能障害の改善または予防に対して有効に作用することを見出し、本発明に至った。
【０００７】即ち、本発明は、次の（１）〜（１２）に関するものである。
（１）ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物、またはその薬理学上許容される塩を含有する心臓機能障害の改善剤または予防剤。
（２）ピリミドン骨格が、下記式（ＩＩ）
【０００８】
【化３】

【０００９】で表される骨格である上記（１）に記載の心臓機能障害の改善剤または予防剤。
（３）ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物が一般式（Ｉ）
【００１０】
【化４】

【００１１】［式中、Ｒ０はアリール基を示し、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアシル基、単環芳香族基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基、アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基、アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基または飽和複素環カルボニル基を示し、Ｄは酸素原子または−ＮＨ−を示し、ｍは０乃至３のいずれかの整数を示す。Ｒ２は置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基を示す。］で表される化合物である上記（１）に記載の心臓機能障害の改善剤または予防剤。
（４）Ｒ０におけるアリール基が、置換基として（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基またはハロゲン原子を有していてもよいフェニル基であり、Ｒ１における単環芳香族基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基またはピリジル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基であり、アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基がフェニル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基であり、アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基がフェニル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基であり、飽和複素環カルボニル基が酸素原子を有する飽和複素環カルボニル基であり、Ｒ２における置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、窒素原子を有する複素環オキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または窒素原子を有する複素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である上記（３）に記載の心臓機能障害の改善剤または予防剤。
【００１２】（５）Ｒ１の飽和複素環カルボニル基における酸素原子を有する飽和複素環カルボニル基がテトラヒドロフロイル基であり、Ｒ２の置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基におけるアリール基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基がフェニル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、窒素原子を有する複素環オキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が窒素原子を有する６員複素環オキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、窒素原子を有する複素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が窒素原子を有する６員複素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である上記（４）に記載の心臓機能障害の改善剤または予防剤。
（６）Ｒ０がフェニル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルフェニル基であり、Ｒ１が水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基、ピリジル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、ｍが０または１であり、Ｒ２がピリジルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である上記（３）に記載の心臓機能障害の改善剤または予防剤。
【００１３】（７）Ｒ０がフェニル基であり、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基またはフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基であり、Ｄが−ＮＨ−であり、ｍが０であり、Ｒ２がピリジルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である上記（３）に記載の心臓機能障害の改善剤または予防剤。
（８）Ｒ１がホルミル基、アセチル基またはベンジルアミノスルホニル基であり、Ｒ２が２−ピリジルオキシプロピル基である上記（６）または（７）に記載の心臓機能障害の改善剤または予防剤。
（９）ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物が、２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−[２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）]ヘキシルアセタミド、２−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−[２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）]ヘキシルアセタミドまたは２−（５−ベンジルアミノスルホニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−[２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）]ヘキシルアセタミドである上記（１）に記載の心臓機能障害の改善剤または予防剤。
【００１４】（１０）２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−[２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）]ヘキシルアセタミド、またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする心臓機能障害の改善剤または予防剤。
（１１）心臓機能障害が、狭心症、心筋梗塞、心肥大、心不全である上記（１）乃至（１０）のいずれか１項に記載の心臓機能障害の改善剤または予防剤。
（１２）心臓機能障害が血流障害に起因する心臓機能障害である上記（１）乃至（１１）のいずれか１項に記載の心臓機能障害の改善剤または予防剤。
【００１５】
【発明の実施の形態】本発明はピリミドン骨格、特に上記式（ＩＩ）で表される骨格構造を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物、またはその薬理学上許容される塩を含有する心臓機能障害の改善剤または予防剤、特に血流障害に起因する心臓機能障害の改善剤または予防剤を提供する。ここでいう血流障害に起因する心臓機能障害とは、血栓や血管内肥厚が原因となって起こる血流障害による心筋虚血によってもたらされる狭心症や心筋梗塞、さらにそれが慢性期に移行した場合の心不全や心肥大を意味する。本発明におけるピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物としては、具体的には上記一般式（Ｉ）で表されるアセトアミド誘導体が挙げられる。
【００１６】上記一般式（Ｉ）において、Ｒ０はアリール基を示す。アリール基としては、例えば置換基を有していてもよいフェニル基があげられ、より好ましくは置換基として（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基またはハロゲン原子を有していてもよいフェニル基であり、さらに好ましくは無置換のフェニル基である。
【００１７】置換基としての（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、ｎ−ヘキシル基、１，２−ジメチル−ブチル基等が挙げられ，メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が好ましい。
【００１８】ハロゲン原子としては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等があげられる。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されたフェニル基としては、例えばトリル基、キシリル基等があげられ、ハロゲン原子で置換されたフェニル基としては例えばフルオロフェニル基があげられる。
【００１９】Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアシル基、単環芳香族基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基、アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基、アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基または飽和複素環カルボニル基である。
【００２０】Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基としては、例えば上記置換基としての（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基と同様の基があげられ、上記置換基としての（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基と同様の基が好ましい。Ｃ１〜Ｃ６のアシル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基等が挙げられ、ホルミル基、アセチル基が特に好ましい。
【００２１】（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基に置換する単環芳香族基としては、例えばフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピリダジル基、フリル基、ピロリル基等があげられ、ピリジル基が好ましい。また、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基における（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルとしては、例えば上記置換基としての（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基と同様の基があげられ、上記置換基としての（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基と同様の基が好ましい。
【００２２】単環芳香族基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ペンチルオキシカルボニル基、２，２−ジメチル−プロポキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、１，２−ジメチル−ブチルオキシカルボニル基、ピリジルメトキシカルボニル基、ピリジルエトキシカルボニル基、ピリジルプロポキシカルボニル基、ピリジルブトキシカルボニル基、ピリミジルメトキシカルボニル基、ピリミジルプロポキシカルボニル基、ピラジルメトキシカルボニル基、ピラジルブトキシカルボニル基、ピリダジルメトキシカルボニル基、フリルメトキシカルボニル基、ピロリルエトキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアルキルオキシカルボニル基，ピリジルメトキシカルボニル基等のピリジル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００２３】（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基に置換するアリール基としては、例えばＲ０のアリール基と同様の基があげられ、フェニル基が好ましい。また、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基における（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては、例えば上記置換基としての（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基と同様の基があげられ、上記置換基としての（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基と同様の基が好ましい。
【００２４】アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基としては、例えばベンジルスルホニル基、フェネチルスルホニル基、フェニルブチルスルホニル基等が挙げられ、ベンジルスルホニル基が好ましい。
【００２５】（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基に置換するアリール基としては、例えばＲ０のアリール基と同様の基があげられ、フェニル基が好ましい。また、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基における（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては、例えば上記置換基としての（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基と同様の基があげられ、上記置換基としての（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基と同様の基が好ましい。
【００２６】アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基としては、例えばフェニル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基が挙げられ、ベンジルアミノスルホニル基、フェネチルアミノスルホニル基、フェニルプロピルアミノスルホニル基等のフェニル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノスルホニル基が好ましく、ベンジルアミノスルホニル基がより好ましい。
【００２７】飽和複素環カルボニル基としては、例えば酸素、窒素及び硫黄からなるグループから選択される１から４個の複素原子を含む５または６員環の飽和複素環カルボニル基が好ましく、例えばチオリルカルボニル基、ジオキサニルカルボニル基、オキソチアニルカルボニル基、ジチアジニルカルボニル基、オキサチオリルカルボニル基、ピロリジノカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、４−アルキル−ピペラジニルカルボニル基、モルホリルカルボニル基、テトラヒドロフロイル基等が挙げられ、酸素原子を有する飽和複素環カルボニル基が好ましく、テトラヒドロフロイル基等の酸素原子を含む飽和５員複素環カルボニル基がより好ましく、特に。３−テトラヒドロフロイル基が好ましい。
【００２８】Ｄは酸素原子または−ＮＨ−、ｍは０乃至３のいずれかの整数であり、ｍは０乃至２が好ましく、より好ましくはＤが酸素原子でｍが１、またはＤが−ＮＨ−でｍが０である。
【００２９】Ｒ２は置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基である。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、ｎ−ヘキシル基、１，２−ジメチル−ブチル基等が挙げられ，メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が好ましい。Ｒ２における置換基を有する（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては、例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、窒素原子を有する複素環オキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、窒素原子を有する複素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基等があげられる。
【００３０】（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基及び置換基としての（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基としては、例えば上記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基と同様の基が結合した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基があげられ、上記置換基としての（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基と同様の基が結合した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基が好ましい。好ましいアルキルオキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシル基、ｎ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシ基があげられる。
【００３１】アリール基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基におけるアリール基としては、例えば置換基を有していてもよいフェニル基があげられ、より好ましくはフェニル基である。好ましいアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基等があげられ、フェニル置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基がより好ましい。特に好ましくは、フェネチル基やフェニルプロピル基が挙げられる。
【００３２】複素環オキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基における複素環オキシ基としてはヘテロアリールオキシが好ましく、例えばピリジルオキシ基、ピリミジルオキシ基、ピラジルオキシ、ピリダジルオキシ基、フリルオキシ基、ピロリルオキシ基等があげられ、窒素原子を有する複素環オキシ基が好ましく、ピリジルオキシ基等の窒素原子を有する６員複素環オキシ基が好ましい。複素環オキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては、例えばピリジルオキシメチル基、ピリジルオキシプロピル基、ピリミジルオキシメチル基、ピリミジルオキシプロピル基、ピラジルオキシメチル基、ピラジルオキシブチル基、ピリダジルオキシエチル基、フリルオキシメチル基、ピロリルオキシエチル基等のヘテロアリールオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基があげられ、窒素原子を有する６員複素環オキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が好ましく、ピリジルオキシプロピル基等のピリジルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が特に好ましい。
【００３３】複素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基における複素環基としては、例えばモルホリニル基、オキソジヒドロピリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジオキサニル基等が挙げられ、４−モルホリニル基、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル基が好ましく、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル基等のヘテロ原子として窒素原子を有する６員複素環基がより好ましい。複素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては、例えば、ピリジルメチル基、ピリジルプロピル基、ピリミジルメチル基、ピリミジルプロピル基、ピラジルメチル基、ピラジルブチル基、ピリダジルエチル基、フリルメチル基、ピロリルエチル基、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル−メチル基等が挙げられ、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル−メチル基が好ましい。
【００３４】Ｒ０、Ｒ１、Ｄ、ｍ、Ｒ２の好ましい組み合わせとしては、作用の強さを考慮すると、例えばＲ０がフェニル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルフェニル基であり、Ｒ１が水素原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシカルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基、ピリジル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシカルボニル基、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、Ｄが酸素原子または−ＮＨ−であり、ｍが０または１であり、Ｒ２がピリジルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。
【００３５】Ｒ０、Ｒ１、Ｄ、ｍ、Ｒ２のより好ましい組み合わせとしては、ヒトでの作用を考慮すると、Ｒ０がフェニル基であり、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基またはフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基であり、Ｄが−ＮＨ−であり、ｍが０であり、Ｒ２がピリジルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。
【００３６】Ｒ０、Ｒ１、Ｄ、ｍ、Ｒ２のさらにり好ましい組み合わせとしては、経口吸収性を考慮すると、Ｒ０がフェニル基であり、Ｒ１がホルミル基、アセチル基またはベンジルアミノスルホニル基であり、Ｄが−ＮＨ−であり、ｍが０であり、Ｒ２が２−ピリジルオキシプロピル基である。
【００３７】以下に、本発明で使用される一般式（Ｉ）で表せる化合物の代表例を表１に具体的に示すが、本発明はこれらの化合物に限定されない。なお、表１中Ｐｈはフェニル基を、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を、Ａｃはアセチル基を、Ｍｅはメチル基を意味する。
【００３８】表１

【００３９】これらの化合物のうち、より好ましいものとしては、例えばNo.3、4、8、9、10、11、15、16、17、18、19があげられ、さらに好ましいものとしては、例えばNo.10、11、15があげられ、特にNo.10、11があげられる。
【００４０】上記から明らかなように、ピリミドン骨格、特に上記式（ＩＩ）で表される骨格構造を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物を心臓機能障害の改善剤または予防剤、特に血流障害に起因する心臓機能障害の改善剤または予防剤に使用する点に本発明の特徴がある。
【００４１】本発明で使用される化合物は、その薬理学上許容される塩であってもよく、塩基性化合物の場合は例えばカルボン酸、スルホン酸、鉱酸等との塩が、酸性化合物の場合は例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属、有機塩基等との塩が挙げられる。カルボン酸、スルホン酸、鉱酸等としては、例えば酢酸、アジピン酸、安息香酸、クエン酸、、フマール酸、アスパラギン酸、乳酸、リンゴ酸、パルミチン酸、サリチル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。アルカリ金属、アルカリ土類金属、有機塩基等としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バリウム、テトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム等が挙げられる。
【００４２】本発明で使用される化合物は光学活性体、あるいはラセミ体、ジアステレオマー、あるいはジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマーからエナンチオマーの混合物までを全て包含するものである。また、置換基の結合位置等は特に限定しない限り、結合可能な位置異性体すべてを含む。さらに、水和物等の溶媒和物、溶媒和物の互変異性体等のように様々な多型も本発明で使用される化合物に含まれる。
【００４３】本発明における一般式（Ｉ）で表される一連の化合物群は、国際公開ＷＯ９８／０９９４９号公報や国際公開ＷＯ９９／４１２７７号公報において開示されたように試験管内でアンジオテンシンＩＩの産生を強く抑制し、また、該公報記載の製造法によって製造されるが、それらの方法に限定されるものではない。
【００４４】本発明は、ピリミドン骨格を有して且つキマーゼ阻害活性を有する化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする血流障害に起因する心臓機能障害の改善及び予防に用いる製剤である。本発明でいうキマーゼとは、セリンプロテアーゼの中のキモトリプシンタイプのプロテアーゼに属し、主に肥満細胞中の分泌顆粒等に蓄積されており、組織に放出されることにより作用する酵素（蛋白質）である。キマーゼ阻害活性は公知の方法で測定可能であるが、例えば国際公開ＷＯ９８／０９９４９号公報や国際公開ＷＯ９９／４１２７７号公報において開示した方法で測定できる。キマーゼ阻害活性を有するとは、該公報の測定方法においてＩＣ５０が１００ｎＭ以下のものであり、好ましくは５０ｎＭ以下であり、特に好ましくは２０ｎＭ以下である。
【００４５】本発明においてキマーゼ阻害剤が用いられる場合は、単独または賦形剤あるいは担体と混合して注射剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、貼付剤、軟膏剤、スプレ−剤、坐剤等の製剤とし、経口的に、若しくは非経口的に投与される。賦形剤または担体等の添加剤としては薬剤学的に許容されるものが選ばれ、その種類及び組成は投与経路や投与方法によって決まる。例えば注射剤の場合、一般に食塩、グルコ−ス、マンニト−ル等の糖類が望ましい。経口剤の場合、でんぷん、乳糖、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム等が望ましい。投与方法は経口的に若しくは非経口的に全身性に投与される他、軟膏や貼付剤、スプレー剤により経皮的に投与する、薬剤を塗布したステントを体内に留置する等により徐放性に投与する、カテーテル等により体内の患部に直接投与する、臓器に直接塗布する等患部に有効に化合物が到達し作用する方法が選ばれる。特に、経口的に投与する方法が好ましい。
【００４６】製剤中における本化合物の含量は製剤により種々異なるが通常０．１〜１００重量％好ましくは１〜９８重量％である。例えば注射剤の場合には、通常０．１〜３０重量％、好ましくは１〜１０重量％の有効成分を含むようにすることがよい。経口剤の場合には、添加剤とともに錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形態で用いられる。カプセル剤、錠剤、顆粒、散剤は一般に５〜１００重量％、好ましくは２５〜９８重量％の有効成分を含む。投与量は、患者の年令、体重、症状等により決定されるが、治療量は一般に、非経口投与で１〜１００ｍｇ／ｋｇ・日、経口投与で５〜５００ｍｇ／ｋｇ・日である。溶液で用いる場合は、１０〜１０００ｎＭの濃度で用いる。
【００４７】本発明で使用する化合物は低毒性であり、また、いずれの化合物も連続投与による毒性の蓄積性が小さいことが特徴的である。例えば、本化合物をラットに１ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回、４週間経口投与しても何ら毒性の徴候はみられなかった。また、血管狭窄治療または予防に用いる経口投与が可能な製剤である点も特徴的である。
【００４８】
【実施例】以下に本発明を実施例にてさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない．
【００４９】実施例１ ハムスター心筋梗塞後の死亡率に対するキマーゼ阻害化合物の効果（Ａ）方法日本ＳＬＣより購入した雄ハムスター（６週齢）をペントバルビタール３５ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与により麻酔を施した後に開胸し、左冠動脈を結紮して胸部を縫合し心筋梗塞モデルとした。覚醒後は通常飼育し、ハムスターの生存率を観察した。冠動脈結紮３日前より化合物投与群には０．５％カルボキシメチルセルロースに懸濁した２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１−６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−[２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）]ヘキシルアセタミド（化合物No.10）３０ｍｇ／ｋｇを１日１回ゾンデにより経口投与した。対照群には同量の水を投与した。
（Ｂ）結果化合物No.10または水投与による梗塞後１４日までの生存ハムスター数の変化を示した図１から、水のみ投与する対照群では１８匹中１１匹が死亡したが、化合物No.10の投与群では死亡は１７匹中３匹のみであった。即ち化合物No.10の経口投与により６１．１％であった梗塞14日後の死亡率が１７．６％にまで有意に低下し、心臓機能障害が改善された。
【００５０】実施例２ ハムスター梗塞心における化合物の心筋保護作用実施例１で死亡率の改善を認めたが、本発明化合物が心筋保護作用を有するか梗塞心臓を用いて、その機能を調べた。
（Ａ）方法実施例１と同様に左冠動脈を結紮した。同様に梗塞３日前より３０ｍｇ／ｋｇの化合物No.10または水を連日経口投与した。梗塞３日後麻酔下にハムスター頚動脈にカニューレを挿入し、圧測定用アンプにて血圧（ＭＡＢＰ）を測定した。その後、人工呼吸下で開胸し、心尖部よりカテーテルを左心室へ挿入し、圧トランスデューサーにて左心室収縮期圧（ＬＶＳＰ）及び左室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）を測定し、微分ユニット装置にて＋ｄＰ／ｄｔ及び−ｄＰ／ｄｔを測定した。心拍数（ＨＲ）は左心室圧の脈波により心拍計にて測定した。
【００５１】
（Ｂ）結果表２ 梗塞３日後のハムスター心臓機能に対する経口投与された化合物No.10の作用 対照群（水投与群） 化合物投与群 正常心臓＊＊-dP/dt １４４０±１８９ ２０８０±２００ ２３５０±３９５+dP/dt １９６０±１８０ ２９６０±７１５＊ ３９３０±７１５LVEDP ５．５±１．５ ３．９±１．４＊ １．３±１．７LVSP ８２．５±６．２９ １１５±５．５９ １３５±１５．４MABP ８７．５±３．７７ ９５．８±４．３８ Ｎ．Ｄ．＊＊＊HR ３２５±１１．５ ３６０±１７．２ １３５±１５．８＊ 梗塞対照群に対して有意に機能を改善した（Ｐ＜０．０５）
＊＊ 比較対照として別実験で測定した正常心臓の値を示した＊＊＊ Ｎ．Ｄ．；測定していない実験結果が示す通り、キマーゼ阻害化合物の投与によりハムスターの心臓は、心筋梗塞によるダメージを免れ正常に近い状態で機能することが明らかとなった。
【００５２】実施例１及び２から、キマーゼ阻害化合物の投与によりハムスター心筋梗塞後の死亡率が有意に改善されたことは顕著であり、キマーゼ阻害化合物が心筋梗塞による心臓血管障害に起因する心臓機能障害の抑制及びその予後改善と心不全への病態進行阻止に有用であることが示された。
【００５３】製剤例５０．０ｍｇの化合物No.10に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース８０．０ｍｇ、乳糖５７．０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２．０ｍｇ、及びステアリン酸マグネシウム１．０ｍｇの割合で混合し、３号カプセルに封入して経口カプセル剤を得た。
【００５４】
【本発明の効果】本発明では、ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物、またはその薬理学上許容される塩を投与することにより、心筋梗塞・狭心症等後の心臓機能の保護が可能となり死亡率を改善することができる。これらは組織アンジオテンシンＩＩの産生を特異的に抑制することを機序とすることが考えられ、このことから判断して本発明は、ＡＣＥ阻害薬やＡＴ１Ｒ拮抗薬が有効性を示した心臓疾患に対し、より副作用なく有効に作用を示すことが期待され有効性および特異性に優れた心臓機能障害の治療剤または予防剤として有用である。
【００５５】
【出願人】 【識別番号】０００００４０８６
【氏名又は名称】日本化薬株式会社
【出願日】 平成１３年７月１８日（２００１．７．１８）
【代理人】
【公開番号】 特開２００３−３４６４９（Ｐ２００３−３４６４９Ａ）
【公開日】 平成１５年２月７日（２００３．２．７）
【出願番号】 特願２００１−２１８６５４（Ｐ２００１−２１８６５４）