| 【発明の名称】 |
医薬組成物 |
| 【発明者】 |
【氏名】稲垣 健一
【氏名】中村 忠雄
【氏名】竹内 文和
【氏名】高田 誠一
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| 【要約】 |
【課題】塩基性を弱め、胃への負担を軽減し、且つ安定性良好なプラバスタチン含有医薬組成物を開発する。
【解決手段】配合割合が組成物全量中、１〜30重量％であるプラバスタチンまたはプラバスタチンナトリウムおよび該組成物と、該組成物水性分散液のpHを９未満に保ち、組成物全量中１〜40重量％であるpH９以上のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、からなることを特徴とする安定性良好な医薬組成物。 |
【特許請求の範囲】
【請求項１】 プラバスタチンまたはプラバスタチンナトリウムおよび該組成物と、該組成物水性分散液のpHを９未満に保つ安定化剤と、からなることを特徴とする安定性良好な医薬組成物。
【請求項２】 前記プラバスタチンまたはプラバスタチンナトリウムの配合割合が組成物全量中、１〜30重量％であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】 前記安定化剤がpH９以上であることを特徴とする請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】 前記安定化剤がpH９以上のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムであることを特徴とする請求項１、２または３記載の医薬組成物。
【請求項５】 前記pH９以上のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの配合割合が組成物全量中、１〜40重量％であることを特徴とする請求項４記載の医薬組成物。
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【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、安定性良好な医薬組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】低pHで変質し、ラクトン環を形成しやすいプラバスタチンを含有する医薬組成物の貯蔵安定性を増大させる為、特許第2935220号公報に開示されているように、プラバスタチン含有医薬組成物水性分散液のpHを９以上にさせる塩基性化剤、例えば、酸化マグネシウム、酸化アルミニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム、水酸化アルミニウム、マガルドレート等を加えることが行われている。しかし、これでは塩基性が強いために、胃に負担をかけないよう、pHをなるべく上げずに且つ安定性を維持するための医薬組成物が求められていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】そこで本発明は、塩基性を弱め、且つ安定性が良好なプラバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム含有医薬組成物を開発することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明のうち請求項１記載の発明によれば、プラバスタチンまたはプラバスタチンナトリウムおよび該組成物と、該組成物水性分散液のpHを９未満に保つ安定化剤と、からなる安定性良好な医薬組成物とする。このように構成すれば、ラクトン環を形成しやすい薬物であるプラバスタチンを含有しながらも、胃に負担をかけない為、pHを９未満に維持する安定化剤を加えることによって、優れた貯蔵安定性を有し、胃に対する負担を軽減することができる。安定化剤としては特に限定されないが、望ましい安定化剤として、例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは通常、pH９以上の普通品、例えばpH9.5の普通品と中性品、例えばpH7.5の中性品が市販されているが、pH９以上の普通品が望ましい。
【０００５】また、本発明のうち請求項２記載の発明によれば、プラバスタチンまたはプラバスタチンナトリウムの配合割合が組成物全量中、１〜30重量％である医薬組成物とする。このように構成すれば、安定性良好且つ効能が高い医薬組成物とすることができる。さらに、プラバスタチンまたはプラバスタチンナトリウムの配合割合は、好ましくは、３〜20重量％である。
【０００６】また、本発明のうち請求項３記載の発明によれば、前記安定化剤はpH９以上とする。このように構成すれば、より一層、安定性良好且つ効能が高い医薬組成物とすることができる。
【０００７】また、本発明のうち請求項４記載の発明によれば、前記安定化剤はpH９以上のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムである医薬組成物とする。このように構成すれば、塩基性を弱め且つメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが有する胃粘膜保護作用により、さらに一層、胃への負担を軽減することができる。pH９以上のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの配合割合は問わないが、組成物全量中１〜40重量％、好ましくは５〜35重量％の範囲で選定するのが望ましい。
【０００８】さらに、請求項５記載の発明によれば、前記pH９以上のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの配合割合が組成物全量中、１〜40重量％である医薬組成物とする。このようにすることで、安定性良好且つ効能が高い医薬組成物とすることができる。
【０００９】本発明の医薬組成物の形状は問わず、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤などが挙げられるが、一定量を確実且つ容易に服用可能である点で、錠剤の形状が望ましい。なお、本発明の医薬組成物の構成は、プラバスタチンまたはプラバスタチンナトリウム、それぞれ必要に応じて適宜使用しうる１種以上の増量剤、例えばマンニトール、乳糖および／または結晶セルロース、１種以上の結合剤、例えば結晶セルロース（ドライ結合剤）またはポリビニルピロリドン（ウエット結合剤）、１種以上の崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウム、１種以上の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、および安定化剤、例えばpH９以上のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、から成る。
【００１０】さらに、本発明によるプラバスタチンまたはプラバスタチンナトリウムおよび該医薬組成物を貯蔵のため安定化させるために、該プラバスタチンまたはプラバスタチンナトリウムおよび該医薬組成物水性分散液をpH９未満に保つ安定化剤を加える安定化方法により、本発明医薬組成物を安定化する。このように構成すれば、プラバスタチンまたはプラバスタチンナトリウムおよび該医薬組成物の変質を抑え、塩基性を弱めた安定化方法とすることができる。
【００１１】さらに、安定化剤をpH９以上のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムとした安定化方法とすることで、塩基性を弱めながら安定性を増大させることができる。
【００１２】また、pH９以上のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの配合割合を医薬組成物全量中１〜40重量％である安定化方法とすることによって、効果的に塩基性を弱めながら、安定性を維持する安定化方法とすることができる。
【００１３】また本発明の医薬組成物は、組成物全量中５〜90重量％、好ましくは10〜80重量％の１種以上の増量剤もしくは賦形剤、例えばマンニトール、ソルビトール、ラクトース、白糖、炭酸カルシウム、コーンスターチ、結晶セルロースなどを包含することができる。さらに、増量剤に加えてまたは代えて、組成物全量中５〜30重量％、好ましくは10〜30重量％の１種以上の結合剤を配合する。本発明での使用に好適な結合剤の具体例としては、ポリビニルピロリドン（分子量約5000〜200000、好ましくは約30000）、コーンスターチ、糖類、結晶ワックスが挙げられる。
【００１４】本発明の医薬組成物はその形状が錠剤である場合、該組成物全量中0.5〜10重量％、好ましくは２〜８重量％の１種以上の錠剤崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウム、コーンスターチまたは結晶セルロース、および組成物全量中0.2〜８重量％、好ましくは0.5〜２重量％の１種以上の滑沢剤、例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等を包含する。必要に応じて、通常の他の成分を配合しても良く、例えば防腐剤、着色剤、香料等が挙げられる。
【００１５】
【実施例】以下、実施例に基づいて本発明を詳細に説明する。本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００１６】実施例１下記の組成を有するプラバスタチン含有素錠を、以下の手順に従って製造した。プラバスタチンナトリウム5.6重量部及びポリビニルピロリドン3.3重量部を水に溶解し、D-マンニトール63.3重量部、結晶セルロース13.3重量部、クロスカルメロースナトリウム2.2重量部とメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（pH9.5）11.1重量部を高速撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーター、株式会社パウレック）で混合した後、先に溶解した溶液を用いて混合造粒した。
【００１７】以上の割合で、得られた造粒物を70度で流動層乾燥をしたのち、この乾燥物を0.8mmのスクリーンを装着したクアドロコーミル（株式会社パウレック）で粉砕整粒を行った。得られた粉末89.0重量部にステアリン酸マグネシウムを1.0重量部の割合で加え、Ｖ型混合機（筒井理化学機械株式会社）で混合した。この混合物を6.5mm隅角平面の杵臼を用いて90mgの素錠を製造した。この錠剤の水分散液のpHは8.8であった。またこの錠剤を40度相対湿度75％下に２ヶ月間保存したところ、プラバスタチンは安定状態に維持された。
【００１８】実施例２下記の組成を有するプラバスタチン含有素錠を、以下の手順に従って製造した。プラバスタチンナトリウム7.1重量部及びポリビニルピロリドン3.5重量部を水に溶解し、D-マンニトール58.6重量部、結晶セルロース14.3重量部、クロスカルメロースナトリウム2.1重量部、三二酸化鉄微量とメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（pH9.5）14.3重量部を高速撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーター、株式会社パウレック）で混合した後、先に溶解した溶液を用いて混合造粒した。
【００１９】以上の割合で、得られた造粒物を70度で流動層乾燥をしたのち、この乾燥物を0.8mmのスクリーンを装着したクアドロコーミル（株式会社パウレック）で粉砕整粒を行った。得られた粉末139.0重量部にステアリン酸マグネシウムを1.0重量部の割合で加え、Ｖ型混合機（筒井理化学機械株式会社）で混合した。この混合物を7.5mm隅角平面の杵臼を用いて140mgの素錠を製造した。この錠剤の水分散液のpHは8.8であった。またこの錠剤を40度相対湿度75％下に２ヶ月間保存したところ、プラバスタチンは安定状態に維持された。
【００２０】実施例３下記の組成を有するプラバスタチン含有素錠を、以下の手順に従って製造した。プラバスタチンナトリウム5.6重量部及びポリビニルピロリドン3.3重量部を水に溶解しておき、D-マンニトール63.3重量部、結晶セルロース13.3重量部、クロスカルメロースナトリウム2.2重量部とメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（pH9.5）11.1重量部を流動層造粒機（マルチプレックス、株式会社パウレック）に投入し、先に溶解した溶液をスプレーし流動層造粒した。
【００２１】以上の割合で、得られた造粒物を0.8mmのスクリーンを装着したクアドロコーミル（株式会社パウレック）で粉砕整粒を行った。得られた粉末89.0重量部にステアリン酸マグネシウムを1.0重量部の割合で加え、Ｖ型混合機（筒井理化学機械株式会社）で混合した。この混合物を6.5mm隅角平面の杵臼を用いて90mgの素錠を製造した。この錠剤の水分散液のpHは8.8であった。またこの錠剤を40度相対湿度75％下に２ヶ月間保存したところ、プラバスタチンは安定状態に維持された。
【００２２】実施例４下記の組成を有するプラバスタチン含有素錠を、以下の手順に従って製造した。プラバスタチンナトリウム7.1重量部及びポリビニルピロリドン3.5重量部を水に溶解しておき、D-マンニトール58.6重量部、結晶セルロース14.3重量部、クロスカルメロースナトリウム2.1重量部、三二酸化鉄微量とメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（pH9.5）14.3重量部を流動層造粒機（マルチプレックス、株式会社パウレック）に投入し、先に溶解した溶液をスプレーし、流動層造粒した。
【００２３】以上の割合で、得られた造粒物を0.8mmのスクリーンを装着したクアドロコーミル（株式会社パウレック）で粉砕整粒を行った。得られた粉末139.0重量部にステアリン酸マグネシウムを1.0重量部の割合で加え、Ｖ型混合機（筒井理化学機械株式会社）で混合した。この混合物を7.5mm隅角平面の杵臼を用いて140mgの素錠を製造した。この錠剤の水分散液のpHは8.8であった。またこの錠剤を40度相対湿度75％下に２ヶ月間保存したところ、プラバスタチンは、安定状態に維持された。
【００２４】実施例５下記の組成を有するプラバスタチン含有素錠を、以下の手順に従って製造した。プラバスタチンナトリウム5.0重量部及びポリビニルピロリドン3.0重量部を水に溶解しておき、D-マンニトール57.0重量部、結晶セルロース12.0重量部、クロスカルメロースナトリウム2.0重量部、三二酸化鉄微量とメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（pH9.5）10.0重量部を流動層造粒機（マルチプレックス、株式会社パウレック）に投入し、先に溶解した溶液をスプレーし、流動層造粒した。
【００２５】以上の割合で、得られた造粒物を0.8mmのスクリーンを装着したクアドロコーミル（株式会社パウレック）で粉砕整粒を行った。得られた粉末89.0重量部にステアリン酸マグネシウムを1.0重量部の割合で加え、Ｖ型混合機（筒井理化学機械株式会社）で混合した。この混合物を7.5mm隅角平面の杵臼を用いて90mgの素錠を製造した。
【００２６】この錠剤を、蒸留水を入れた20mLメスフラスコ内で崩壊させ、メスアップの後、20mL中に、１，２，３，５，10錠を崩壊させた場合に分けて、pHを測定した。結果を表１に示した。水分散液のpHは平均で8.793であった。またこの錠剤を40度相対湿度75％下に２ヶ月間保存したところ、プラバスタチンは、安定状態に維持された。
【００２７】
【表１】
【００２８】実施例６下記の組成を有するプラバスタチン含有素錠を、以下の手順に従って製造した。プラバスタチンナトリウム10.0重量部及びポリビニルピロリドン5.0重量部を水に溶解しておき、D-マンニトール82.0重量部、結晶セルロース20.0重量部、クロスカルメロースナトリウム3.0重量部、三二酸化鉄微量とメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（pH9.5）20.0重量部を流動層造粒機（マルチプレックス、株式会社パウレック）に投入し、先に溶解した溶液をスプレーし、流動層造粒した。
【００２９】以上の割合で、得られた造粒物を0.8mmのスクリーンを装着したクアドロコーミル（株式会社パウレック）で粉砕整粒を行った。得られた粉末139.0重量部にステアリン酸マグネシウムを1.0重量部の割合で加え、Ｖ型混合機（筒井理化学機械株式会社）で混合した。この混合物を7.5mm隅角平面の杵臼を用いて140mgの素錠を製造した。この錠剤１錠を、蒸留水を入れた20mLメスフラスコ内で崩壊させ、メスアップの後、pHを測定した。その結果、pHは8.812となり、pHは９未満に維持された。またこの錠剤を40度相対湿度75％下に２ヶ月間保存したところ、プラバスタチンは、安定状態に維持された。
【００３０】比較例１下記の組成を有するプラバスタチン含有素錠を、以下の手順に従って製造した。プラバスタチンナトリウム5.0重量部及びポリビニルピロリドン3.0重量部を水に溶解しておき、D-マンニトール57.0重量部、結晶セルロース12.0重量部、クロスカルメロースナトリウム2.0重量部、三二酸化鉄微量と酸化マグネシウム10.0重量部を流動層造粒機（マルチプレックス、株式会社パウレック）に投入し、先に溶解した溶液をスプレーし、流動層造粒した。
【００３１】以上の割合で、得られた造粒物を0.8mmのスクリーンを装着したクアドロコーミル（株式会社パウレック）で粉砕整粒を行った。得られた粉末89.0重量部にステアリン酸マグネシウムを1.0重量部の割合で加え、Ｖ型混合機（筒井理化学機械株式会社）で混合した。この混合物を7.5mm隅角平面の杵臼を用いて90mgの素錠を製造した。この錠剤１錠を、蒸留水により20mLメスフラスコ内で崩壊させ、メスアップの後、pHを測定した。その結果、このように酸化マグネシウムを用いた場合、水分散液のpHは10.277であって強い塩基性を示し、胃に負担をかけやすいことが示された。
【００３２】実施例７下記の組成を有するプラバスタチン含有素錠を、以下の手順に従って製造した。プラバスタチンナトリウム5.6重量部及びポリビニルピロリドン3.3重量部を水に溶解し、D-マンニトール63.3重量部、結晶セルロース13.3重量部、クロスカルメロースナトリウム2.2重量部とメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（pH9.5ノイシリンFH-１:富士化学工業株式会社）11.1重量部を高速撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーター、株式会社パウレック）で混合した後、先に溶解した溶液を用いて混合造粒した。
【００３３】以上の割合で、得られた造粒物を70度で流動層乾燥をしたのち、この乾燥物を0.8mmのスクリーンを装着したクアドロコーミル（株式会社パウレック）で粉砕整粒を行った。得られた粉末89.0重量部にステアリン酸マグネシウムを1.0重量部の割合で加え、Ｖ型混合機（筒井理化学機械株式会社）で混合した。この混合物を6.5mm隅角平面の杵臼を用いて90mgの素錠を製造した。この錠剤の水分散液のpHは8.8であった。またこの錠剤を40度相対湿度75％下に２ヶ月間保存したところ、残存率は、約99％とプラバスタチンは安定状態に維持された。また、この試料を液体クロマトグラフィーによって、分析する際に得られるラクトン体のピーク面積は、プラバスタチンのピーク面積の１％未満であった。
【００３４】比較例２下記の組成を有するプラバスタチン含有素錠を、以下の手順に従って製造した。プラバスタチンナトリウム5.6重量部及びポリビニルピロリドン3.3重量部を水に溶解し、D-マンニトール63.3重量部、結晶セルロース13.3重量部、クロスカルメロースナトリウム2.2重量部とメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（pH7.5ノイシリンUFL２:富士化学工業株式会社）11.1重量部を高速撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーター、株式会社パウレック）で混合した後、先に溶解した溶液を用いて混合造粒した。
【００３５】以上の割合で、得られた造粒物を70度で流動層乾燥をしたのち、この乾燥物を0.8mmのスクリーンを装着したクアドロコーミル（株式会社パウレック）で粉砕整粒を行った。得られた粉末89.0重量部にステアリン酸マグネシウムを1.0重量部の割合で加え、Ｖ型混合機（筒井理化学機械株式会社）で混合した。この混合物を6.5mm隅角平面の杵臼を用いて90mgの素錠を製造した。
【００３６】この錠剤の水分散液のpHは7.6であった。またこの錠剤を40度相対湿度75％下に２ヶ月間保存したところ、残存率は、約96％とプラバスタチンは含有率が低下した。また、この試料を液体クロマトグラフィーによって、分析する際に得られるラクトン体のピーク面積は、プラバスタチンのピーク面積の３％程度であった。
【００３７】本発明の実施例に示す通り、安定化剤としてpH９以上のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有するプラバスタチンまたはプラバスタチンナトリウムからなる医薬組成物は、驚くべきことにその水性分散液のpHを９未満に保つことができ、さらには比較例２で示される通り、中性品のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有する該組成物に比べて安定性が良好であることが示された。
【００３８】
【発明の効果】本発明の医薬組成物によれば、特に、安定化剤であるpH９以上のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを配合することにより、プラバスタチンまたはプラバスタチンナトリウムおよび該医薬組成物を貯蔵のため安定化させると共に、該組成物水性分散液のpHを９未満に保つ医薬組成物を得ることができ、この安定化剤は従来技術である該組成物水性分散液のpHを９以上、好ましくは約9.5以上に上昇せしめる塩基性化剤とは異なり、安定で胃に負担をかけない医薬組成物を提供することができる。
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| 【出願人】 |
【識別番号】３９７０１８８５５
【氏名又は名称】東洋ファルマー株式会社
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| 【出願日】 |
平成１４年３月１１日（２００２．３．１１） |
| 【代理人】 |
【識別番号】１０００９０２０６
【弁理士】
【氏名又は名称】宮田 信道
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| 【公開番号】 |
特開２００３−２８２９（Ｐ２００３−２８２９Ａ） |
| 【公開日】 |
平成１５年１月８日（２００３．１．８） |
| 【出願番号】 |
特願２００２−６５７３０（Ｐ２００２−６５７３０） |
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