| 【発明の名称】 |
皮膚外用剤 |
| 【発明者】 |
【氏名】河合 江理子
【住所又は居所】神奈川県横浜市都筑区早渕２丁目２番１号 株式会社資生堂リサーチセンター（新横浜）内
【氏名】吉田 雄三
【住所又は居所】神奈川県横浜市都筑区早渕２丁目２番１号 株式会社資生堂リサーチセンター（新横浜）内
【氏名】勝田 雄治
【住所又は居所】神奈川県横浜市都筑区早渕２丁目２番１号 株式会社資生堂リサーチセンター（新横浜）内
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| 【要約】 |
【課題】線溶系プロテアーゼの活性変化を伴う種々の皮膚疾患、特に乾燥・洗浄剤等の刺激によって生じる肌荒れ・ニキビなど表皮の増殖性異常を認める皮膚状態に対して、より短期間のうちに安全且つ効果的に改善・防止することができる皮膚外用剤を提供する。
【解決手段】作用機序の異なる線溶系プロテアーゼ阻害剤を２種以上配合することを特徴とする皮膚外用剤。 |
【特許請求の範囲】
【請求項１】作用機序の異なる線溶系プロテアーゼ阻害剤を２種以上配合することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項２】作用機序の異なる線溶系プロテアーゼ阻害剤が、プラスミン阻害剤と、ウロキナーゼ阻害剤及び／またはプロウロキナーゼ活性化阻害剤であることを特徴とする請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項３】作用機序の異なる線溶系プロテアーゼ阻害剤が、プラスミン阻害剤、ウロキナーゼ阻害剤、及びプロウロキナーゼ活性化阻害剤であることを特徴とする請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項４】プラスミン阻害剤がアプロチニン、トラネキサム酸、ε-アミノカプロン酸、及びこれらの誘導体、またはオトギリソウ、ノバラ、カリン、ボタン、イチヤクソウ、キイチゴ、シモツケソウ、ジュウヤクの抽出物からなる群より選択される１種または２種以上であることを特徴とする請求項２または３記載の皮膚外用剤。
【請求項５】ウロキナーゼ阻害剤がアミロライド、酸化亜鉛及び酸化亜鉛と他の無機または有機化合物との複合体からなる群より選択される１種または２種以上であることを特徴とする請求項２〜４記載の皮膚外用剤。
【請求項６】プロウロキナーゼ活性化阻害剤が下記一般式化１で表されるトラネキサム酸のアミド体及びその塩からなる群より選択される１種または２種以上であることを特徴とする請求項２〜５記載の皮膚外用剤。
【化１】
[式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、炭素数１〜１８の直鎖状または分岐状アルキル基、炭素数５〜８のシクロアルキル基、ベンジル基または下記一般式化２を示し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ同一でも異なってもよい。]【化２】
［式中、Ｘは低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、またはハロゲン原子を示し、n＝０〜３である。］
【請求項７】線溶系プロテアーゼ阻害剤の配合量が皮膚外用剤全量中０．００１〜３０質量％であり、プラスミン阻害剤、ウロキナーゼ阻害剤、プロウロキナーゼ活性化阻害剤の活性の比が１〜３：５〜８：１〜３であることを特徴とする請求項２〜６記載の皮膚外用剤。
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【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は皮膚外用剤、特に線溶系プロテアーゼ阻害剤を配合した皮膚外用剤の改良に関する。
【０００２】
【従来の技術】皮膚の正常な角化過程においては表皮細胞内のタンパク分解酵素（プロテアーゼ）が重要な役割を果たしていると考えられているが、乾燥・洗浄剤等の刺激によって表皮細胞が異常増殖した皮膚では、本来ならば表皮基底層付近に局在しているプラスミノーゲンが表皮全層に活性なプラスミンとして散在していることが明らかにされてきた（北村ら：粧技誌；29(2),1995）。
【０００３】プラスミンはその前駆体であるプラスミノーゲンがプラスミノーゲンアクチベーター（ＰＡ）によって活性化されたプロテアーゼであり、血液凝固系において血栓形成の抑制という重要な役割を果たしているが、過剰産生されると非特異的なタンパク分解作用により組織や細胞を破壊したり、毛細血管の拡張、血管浸透性の亢進、平滑筋の収縮、疼痛といった、炎症、アナフィラキシーショックの原因となり得る有害なペプチドを生じ、生体にとって悪影響を及ぼすことが知られている。
【０００４】また、ひとたび皮膚のバリアー機能が破壊されると、表皮細胞の異常増殖や皮膚の外観に変化が生じる以前に、ＰＡの１つであるウロキナーゼの活性が皮膚の上層で高まることも明らかにされている。ウロキナーゼは細胞増殖を促す作用を有しているため、過剰に増加することが表皮肥厚の原因の一つになっていると考えられる。
【０００５】このような知見に基づき、線溶系プロテアーゼ阻害剤を種々の皮膚疾患に適用した例が、数多く報告されるようになってきた(特開平3-178913、特開平3-178914、特開平3-178915)。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、線溶系プロテアーゼ阻害剤の中には、ジイソプロピルフルオロリン酸（ＤＦＰ）のように生体内の必要なプロテアーゼ活性までも阻害することによって、人体に対して強い毒性を示すものもあり、非特異的な線溶系プロテアーゼ阻害剤の使用は副作用の発現が問題視されていた（Yamamotoら：AIDS Res.Newsl.;11,1997、Kennedy A.R.:Pharmacol.Ther.;78,1998）。
【０００７】そこで、線溶系プロテアーゼを特異的に阻害する物質が種々の皮膚疾患に対して用いられてきた。これらは標的となる酵素に対してのみ作用することから安全性が高く、またこれらの皮膚疾患の予防効果については優れているものの、改善効果については必ずしも十分ではなく、より優れた薬効剤の開発が期待されていた。
【０００８】本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたものであり、線溶系プロテアーゼの活性変化を伴う種々の皮膚疾患、特に乾燥・洗浄剤等の刺激によって生じる肌荒れ・ニキビなど表皮の増殖性異常を認める皮膚状態をより短期間のうちに安全且つ効果的に改善・防止する皮膚外用剤を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】上述のような現状に鑑み、本発明者が鋭意検討した結果、作用機序の異なる線溶系プロテアーゼ阻害剤を２種以上組み合わせて配合した皮膚外用剤は、いずれか１種、あるいは作用機序の同じ阻害剤を２種以上配合した場合に比べ、より有効であることを見出した。
【００１０】本発明の主題はすなわち、作用機序の異なる線溶系プロテアーゼ阻害剤を２種以上配合することを特徴とする皮膚外用剤である。前記皮膚外用剤において、作用機序の異なる線溶系プロテアーゼ阻害剤が、プラスミン阻害剤（抗プラスミン剤）と、ウロキナーゼ阻害剤及び／またはプロウロキナーゼ活性化阻害剤から選ばれることが好適である。
【００１１】前記皮膚外用剤において、作用機序の異なる線溶系プロテアーゼ阻害剤が、プラスミン阻害剤（抗プラスミン剤）、ウロキナーゼ阻害剤、及びプロウロキナーゼ活性化阻害剤から選ばれることがさらに好適である。
【００１２】前記皮膚外用剤において、プラスミン阻害剤がアプロチニン、トラネキサム酸、ε-アミノカプロン酸、及びこれらの誘導体、またはオトギリソウ、ノバラ、カリン、ボタン、イチヤクソウ、キイチゴ、シモツケソウ、ジュウヤクの抽出物からなる群より選択される１種または２種以上であることが好適である。
【００１３】前記皮膚外用剤において、ウロキナーゼ阻害剤がアミロライド、酸化亜鉛及び酸化亜鉛と他の無機または有機化合物との複合体からなる群より選択される１種または２種以上であることが好適である。
【００１４】前記皮膚外用剤において、プロウロキナーゼ活性化阻害剤が下記一般式化３で表されるトラネキサム酸のアミド体及びその塩からなる群より選択される１種または２種以上であることが好適である。
【００１５】
【化３】
[式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、炭素数１〜１８の直鎖状または分岐状アルキル基、炭素数５〜８のシクロアルキル基、ベンジル基または下記一般式化４を示し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ同一でも異なってもよい。]【００１６】
【化４】
［式中、Ｘは低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、またはハロゲン原子を示し、n＝０〜３である。］
【００１７】前記皮膚外用剤において、線溶系プロテアーゼ阻害剤の配合量が皮膚外用剤全量中０．００１〜３０質量％であり、プラスミン阻害剤、ウロキナーゼ阻害剤、プロウロキナーゼ活性化阻害剤の活性の比が１：３〜５：８〜１：３であることが好適である。
【００１８】
【発明の実施の形態】以下、本発明について詳述する。健常な表皮内には線溶系プロテアーゼとして、ウロキナーゼ前駆体であるプロウロキナーゼとプラスミン前駆体であるプラスミノーゲンが存在する。これらの活性化反応については、プロウロキナーゼが僅かながらプラスミノーゲン活性化能を有するため、一部のプラスミノーゲンがプロウロキナーゼによって活性化されてプラスミンが生じ、前記プラスミンがプロウロキナーゼを活性化しウロキナーゼを生じ、さらに多くのプラスミノーゲンがプラスミンに転換されるという反応経路が存在するものと考えられている。
【００１９】線溶系プロテアーゼ阻害作用とは、プラスミンやウロキナーゼの活性を直接阻害したり、これらの前駆体が活性化される反応を阻害する作用を指す。皮膚疾患に対する改善・防止効果を向上するためには作用機序の異なる阻害剤、特にプラスミンとウロキナーゼを同時に阻害する薬剤を組み合わせて用いることが重要である。すなわち、本発明の皮膚外用剤にはプラスミン阻害剤と、ウロキナーゼ阻害剤及び／またはプロウロキナーゼ活性化阻害剤から選ばれる２種以上を用いることが好適である。
【００２０】さらに、プラスミン阻害剤、ウロキナーゼ阻害剤、及びプロウロキナーゼ活性化阻害剤から選ばれる３種以上を用いることが特に好適である。
【００２１】プラスミン阻害剤としては、アプロチニン、トラネキサム酸、ε-アミノカプロン酸及びこれらの誘導体の他、抗プラスミン作用を有するとされるオトギリソウ、ノバラ、カリン、ボタン、イチヤクソウ、キイチゴ、シモツケソウ、ジュウヤクなどの植物抽出物が挙げられる。ウロキナーゼ阻害剤としてはアミロライド、酸化亜鉛及び酸化亜鉛と他の無機または有機化合物との複合体などが挙げられる。プロウロキナーゼ活性化阻害剤としては、下記一般式化５で表されるトラネキサム酸のアミド体及びその塩などが挙げられる。
【００２２】前記線溶系プロテアーゼ阻害剤の配合量は皮膚外用剤全量中０．００１〜３０質量％、特に０．０１〜１５質量％であることが好ましい。０．００１ 質量％未満では、本発明でいう効果が十分に発揮されず、３０質量％を越えると使用性上好ましくない。プラスミン阻害剤、ウロキナーゼ阻害剤、プロウロキナーゼ活性化阻害剤の活性の比は１〜３：５〜８：１〜３であることが好ましい。
【００２３】
【化５】
[式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、炭素数１〜１８の直鎖状または分岐状アルキル基、炭素数５〜８のシクロアルキル基、ベンジル基または下記一般式化６を示し、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ同一でも異なってもよい。]【００２４】
【化６】
［式中、Ｘは低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、またはハロゲン原子を示し、n＝０〜３である。］
【００２５】本発明の皮膚外用剤は、患部において線溶系プロテアーゼの活性変化を伴う種々の皮膚疾患、特に乾燥・洗浄剤等の刺激によって生じる肌荒れやニキビなど表皮の増殖性異常を伴う皮膚状態に対して有利に適用される。
【００２６】また、上記必須成分以外に、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、保湿剤、酸化防止剤、油性成分、紫外線吸収剤、乳化剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色材、水性成分、水、各種皮膚栄養剤等を必要に応じて適宜配合することができる。
【００２７】その他、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等の金属封鎖剤、カフェイン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム酸およびその誘導体、甘草抽出物、グラブリジン、火棘の果実の熱水抽出物、各種生薬、酢酸トコフェロール、グリチルリチン酸およびその誘導体またはその塩等の薬剤、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸等の美白剤、グルコース、フルクトース、マンノース、ショ糖、トレハロース等の糖類なども適宜配合することができる。
【００２８】本発明の皮膚外用剤の剤型は任意であり、溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水- 油二層系、水- 油- 粉末三層系等、どのような剤型でも構わない。また、本発明の皮膚外用剤の用途も任意であり、ローション、乳液、クリーム、パック等のフェーシャル化粧料やファンデーション、口紅、アイシャドー等のメーキャップ化粧料やボディー化粧料、芳香化粧料、洗浄料、軟膏、浴用剤等に用いることができる。
【００２９】
【実施例】以下に実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。尚、本発明はこれにより限定されるものではない。配合量は質量％である。
【００３０】［１］肌荒れ改善・防止効果試験本発明の皮膚外用剤の外皮適用による肌荒れに対する改善・防止効果を、界面活性剤によって惹起される肌荒れを対象に評価した。方法は以下の通りである。健常人の上腕内側皮膚１０箇所（直径１．５ｃｍ、両腕）について、３％ドデシル硫酸ナトリウム水溶液で３０分間処理した後、水で軽くすすぎ、水分を拭き取った。１時間後、表１の９種類の被験試料をそれぞれ上記箇所に１日１回５０μＬずつ、１５日間開放塗布した。また、１箇所は被験試料無適用部位とした。塗布終了日から数えて、４日後、８日後、１２日後、１６日後に被験部位の肌荒れ状態を測定した。
【００３１】（１）被験試料表１に示すように、プラスミン阻害剤としてトラネキサム酸、ウロキナーゼ阻害剤として酸化亜鉛、プロウロキナーゼ活性化阻害剤としてトラネキサム酸のメチルアミド塩酸塩を配合したローションと、トラネキサム酸、酸化亜鉛、トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩のうちいずれか２種を配合したローション、トラネキサム酸、酸化亜鉛、トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩のいずれか１種のみを配合したローション、及びいずれも配合していないローションを被験試料として用いた。
【００３２】
【表１】 試験例 原料 (質量％) １ ２ ３ ４ ５ ６ ７ ８ ９ トラネキサム酸 0.3 1.6 1.0 1.0 2.0 − − − −酸化亜鉛 1.3 0.3 1.0 − − 2.0 − 1.0 −トラネキサム酸 0.4 0.1 − 1.0 − − 2.0 1.0 −メチルアミト゛塩酸塩1.3-フ゛チレンク゛リコール 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0エタノール 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0ホ゜リオキシエチレン(20モル)オレイルアルコール 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5精製水 残余 残余 残余 残余 残余 残余 残余 残余 残余 【００３３】（２）キメの判定基準被験部位皮膚表面のレプリカをレプリカ剤を用いて採取し、実体顕微鏡（１７倍）にて観察し、以下に示す判定基準にしたがってキメの状態に評点を与える。
評点１： 皮溝、皮丘の消失、広範囲の角層のめくれが認められる。評点２：皮溝、皮丘が不鮮明、角層のめくれが認められる。評点３： 皮溝、皮丘は認められるが、平坦。評点４： 皮溝、皮丘が鮮明。評点５： 皮溝、皮丘が鮮明で整っている。
【００３４】（３）肌荒れ改善・防止効果の評価前記判定基準にしたがってキメの状態に評点を与え、被験試料適用部位の評点と被験試料無適用部位の評点との差を求めて、これをもとに肌荒れに対する改善・防止効果を評価する。
◎：評点の差が２以上の被験者の割合が８０％以上。
○：評点の差が２以上の被験者の割合が５０％以上８０％未満。
△：評点の差が２以上の被験者の割合が３０％以上５０％未満。
×：評点の差が２以上の被験者の割合が３０％未満。
【００３５】（４）皮膚刺激性各試料を上腕内側（界面活性剤未処理部分）に５０μＬずつ１５日間適用し、各試料に関する皮膚刺激性について以下のように評価した。
◎：適用期間中、肌に痒みまたはヒリヒリ感を認めた被験者の割合が０％○：適用期間中、肌に痒みまたはヒリヒリ感を認めた被験者の割合が５％未満△：適用期間中、肌に痒みまたはヒリヒリ感を認めた被験者の割合が１０％未満×：適用期間中、肌に痒みまたはヒリヒリ感を認めた被験者の割合が１０％以上結果を表２に示す。
【００３６】
【表２】 試験例 １ ２ ３ ４ ５ ６ ７ ８ ９ ４日後 ◎ ○ ○ ○ △ △ △ △ × ８日後 ◎ ◎ ○ ○ △ △ △ ○ ×１２日後 ◎ ◎ ○ ◎ ○ ○ ○ ○ ×１６日後 ◎ ◎ ◎ ◎ ○ ○ ○ ◎ × 皮膚刺激性 ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ 【００３７】 表２から分かるように、トラネキサム酸、酸化亜鉛、トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩の活性の比を１〜３：５〜８：１〜３の比で配合した試験例１は最も短期間のうちにカミソリ負けによる肌荒れに対して優れた改善効果を示し、上記比とは異なる配合量の試験例２がこれに次ぐ効果を示した。また、トラネキサム酸と酸化亜鉛を配合した試験例３、及びトラネキサム酸とトラネキサム酸メチルアミド塩酸塩を配合した試験例４もそれに準ずる効果を示した。しかし、トラネキサム酸、酸化亜鉛、トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩のいずれか１種のみを配合した試験例５〜７、及び酸化亜鉛とトラネキサム酸メチルアミド塩酸塩を配合した試験例８は試験例１〜４よりも改善効果が現れるのが遅く、いずれも配合していない試験例９にいたっては、１６日後においても改善効果が低かった。また、本発明の試験例１〜４には皮膚刺激性は全く認められず、安全な外用剤であると考えられた。
【００３８】 以上より、試験例１〜４は界面活性剤による肌荒れに対して改善・防止効果があることが確認され、冬季の乾燥、及びカミソリ負けによる肌荒れに対しても同様に改善・防止効果を有するものと推測される。
【００３９】［２］ニキビ肌に対する改善効果試験本発明に係る皮膚外用剤の外皮適用によるニキビ肌に対する改善効果を下記の様にして評価した。
（１）被験試料表３に示すように、プラスミン阻害剤としてイチヤクソウの３０％エタノール抽出物、ウロキナーゼ阻害剤としてシリカ被覆酸化亜鉛、プロウロキナーゼ活性化阻害剤としてトラネキサム酸エチルアミドをそれぞれ配合したクリームと、シリカ被覆酸化亜鉛のみを配合したクリームを被験試料として用いた。
【００４０】
【表３】 原料 （質量％） 試験例１０ 試験例１１ イチヤクソウ３０％エタノール抽出物 3.0 ―シリカ被覆酸化亜鉛（FINEX-25） 5.0 10.5トラネキサム酸エチルアミド 2.5 ―ステアリン酸モノグリセリド 2.0 2.0ステアリルアルコール 4.0 4.0ミツロウ 3.0 3.0ラノリン 5.0 5.0エチルパラベン 0.3 0.3Ｐ．Ｏ．Ｅ（２０モル）ソルビタンモノオレイン酸エステル 2.0 2.0スクワラン 20.0 20.0１，３−ブチレングリコール 5.0 5.0グリセリン 5.0 5.0精製水 残余 残余 【００４１】（２）判定基準ニキビに悩む２０〜２８歳の女性パネル４０名を２０名ずつ２群に分け、表４に示す試験例１０もしくは試験例１１を顔面に２週間連用させた。２週間後、試験前とのニキビの状態をパネル自身が評価し（症状が改善された＝Ａ、症状が不変または悪化した＝Ｂ）、以下の基準をもとに改善効果を判定した。同時に前記基準に従って皮膚刺激性について評価した。結果を表４に示す。
【００４２】
＜改善効果判定基準＞◎＝高い改善効果あり ：２０名中１５名以上がＡと評価○＝改善効果あり ：２０名中１０〜１４名がＡと評価△＝改善傾向あり ：２０名中５〜９名がＡと評価×＝無効 ：２０名中Ａの評価が５名未満【００４３】【表４】 試験例１０ 試験例１１ 改善効果 ◎ ○ 皮膚刺激性 ◎ ○ 【００４４】表５から判るように、試験例１０は試験例１１に比べ、ニキビ肌に対するより優れた改善効果が認められた。また、本発明の試験例１０には皮膚刺激性は全く認められず、安全な外用剤であると考えられた。
【００４５】
実施例１ クリーム（処方） 質量％ ステアリン酸 ２．０ ステアリルアルコール ７．０ 水添ラノリン ２．０ スクワラン ５．０ ２−オクチルドデシルアルコール ６．０ ポリオキシエチレン（２５モル）セチルアルコールエーテル ３．０ グリセリンモノステアリン酸エステル ２．０ プロピレングリコール ５．０ トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩 ０．１ トラネキサム酸 １．０ シリカ被覆酸化亜鉛 １．０ 亜硫酸水素ナトリウム ０．０３ エチルパラベン ０．３ 香料 適量 イオン交換水 残余（製法）イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よく攪拌しながら３０℃まで冷却する。
【００４６】
実施例２ 乳液（処方） 質量％ マイクロクリスタリンワックス １．０ ミツロウ ２．０ ラノリン ２０．０ 流動パラフィン １０．０ スクワラン ５．０ ソルビタンセスキオレイン酸エステル ４．０ ポリオキシエチレン（２０モル）ソルビタンモノオレイン酸エステル １．０ プロピレングリコール ７．０ トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩 ２．０ トラネキサム酸 １．０ 酸化亜鉛 １．０ 亜硫酸水素ナトリウム ０．０１ エチルパラベン ０．３ 香料 適量 イオン交換水 残余（製法）イオン交換水にトラネキサム酸とトラネキサム酸メチルアミド塩酸塩及びプロピレングリコールを加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。油相を攪拌しながら水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化した後、よく攪拌しながら３０℃まで冷却する。
【００４７】
実施例３ ゼリー（処方） 質量％ ９５％エチルアルコール １０．０ ジプロピレングリコール １５．０ ポリオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテル ２．０ カルボキシビニルポリマー(カーホ゛ホ゜ール940TM：B.F.Goodrich Chemical company) ０．０５ 苛性ソーダ ０．１５ Ｌ−アルギニン ０．１ オトギリソウ５０％エタノール抽出物 １．０ トラネキサム酸エチルアミド塩酸塩 ０．０１ 亜硫酸水素ナトリウム ０．０１ エチルパラベン ０．３ 香料 適量 イオン交換水 残余（製法）イオン交換水にカルボキシビニルポリマーを均一に溶解し、トラネキサム酸エチルアミド塩酸塩を加える。（Ａ層）一方９５％エチルアルコールにポリオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテルを溶解し、Ａ層に添加する。次いでその他の成分を加えた後、苛性ソーダ、Ｌ−アルギニンで中和させ、増粘する。
【００４８】
【発明の効果】以上説明したように、本発明の皮膚外用剤を利用すれば、線溶系プロテアーゼの活性変化を伴う種々の皮膚疾患、特に乾燥・洗浄剤等の刺激によって生じる肌荒れ・ニキビなど表皮の増殖性異常を認める皮膚状態をより短期間のうちに安全且つ効果的に改善・防止することができる。
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| 【出願人】 |
【識別番号】０００００１９５９
【氏名又は名称】株式会社資生堂
【住所又は居所】東京都中央区銀座７丁目５番５号
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| 【出願日】 |
平成１３年６月２２日（２００１．６．２２） |
| 【代理人】 |
【識別番号】１０００９２９０１
【弁理士】
【氏名又は名称】岩橋 祐司
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| 【公開番号】 |
特開２００３−２８２１（Ｐ２００３−２８２１Ａ） |
| 【公開日】 |
平成１５年１月８日（２００３．１．８） |
| 【出願番号】 |
特願２００１−１８９８９１（Ｐ２００１−１８９８９１） |
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