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【発明の名称】 カプセルシード
【発明者】 【氏名】メナウアー，ヘルムート

【氏名】フリッツ，エーベルハート

【氏名】シルトン，マーク
【要約】 【課題】少量の放射性物質で十分な治療効果を生み出し、機械的なひねりや体液に抵抗性のある放射線治療用の放射線源（シード）及びその製造方法を提供する。

【解決手段】本発明は放射性又は放射化するシードに関し、該シードは封止されかつ自己支持性のケーシングで構成され、該ケーシングは主として（ａ）金属、合金、金属複合物及びそれらの混合物からなる群から選ばれた放射性又は放射化する金属材料からなる。（ａ）の放射性金属材料としては、特にＰｄ−１０３、Ｔｍ−１７０等の放射性核種、放射化する金属材料としては、特にＰｄ−１０２、Ｔｍ−１６９の前駆体核種が好ましい。本発明はさらに上記シードの製造方法に関し、その方法はａ）封止され自己支持性のケーシング本体を用意し、ｂ）必要に応じて放射線不透過のマーカー及び／又は充填物を挿入し、ｃ）ケーシングを封止し、ｄ）必要に応じて１以上の被覆を施す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 放射性又は放射化するシードであって、封止されかつ自己支持性のケーシングで構成され、該ケーシングは（ａ）金属、合金、金属複合物及びそれらの混合物からなる群から選ばれた放射性又は放射化する金属材料からなり、必要に応じて（ｂ）非放射性又は放射化しない金属材料を組み合わせて用い、（ａ）は、自然存在比のＰｄ−１０２を含む金属Ｐｄを除き、Ｐｄ−１０３、Ｔｍ−１７０、Ｓｒ−９０、Ｙ−９０、Ｙｂ−１６９、Ｐ−３２、Ｇｅ−７１、Ｓｅ−７５、Ｃｌ−３６、Ｔａ−１８２、Ｔｌ−２０４、Ｒｅ−１８８、Ｗ−１８８、Ｃｅ−１４４、Ｐｒ−１４４、Ｓｎ−１２３、Ｒｕ−１０６、Ｒｈ−１０６及びそれらの混合物からなる群から選ばれた放射性核種、及び／又は、Ｐｄ−１０２、Ｒｈ−１０３、Ｔｍ−１６９、Ｙ−８９、Ｙｂ−１６８、Ｐ−３１、Ｇｅ−７０、Ｓｅ−７４、Ｃｌ−３５、Ｔａ−１８１、Ｔｌ−２０３、Ｗ−１８６、Ｓｎ−１２２及びそれらの混合物からなる群から選ばれた放射化する前駆体核種を含むことを特徴とする放射性又は放射化するシード。
【請求項２】 （ａ）が放射性核種及び／又は放射化する前駆体核種を、所望の核種を自然存在比で含む物質、その核種を自然存在比よりも濃縮した物質、放射化処理の間に好ましくない放射線を放出する同位体を生ずる前駆体元素の同位体を減少させた物質及びそれらの混合物のいずれかの状態で含む請求項１に記載の放射性又は放射化するシード。
【請求項３】 上記ケーシングが、放射性核種及び／又は放射化する前駆体核種とＶ、Ｔｉ、Ａｌ、Ｎｉ、Ｎｂ、Ｆｅ、ステンレス鋼及びそれらの混合物との合金からなる請求項１又は２に記載のシード。
【請求項４】 上記金属複合物が、酸化物、ハロゲン化物、リン酸化物、その他の塩及びそれらの混合物から選ばれた放射性核種及び／又は放射化する前駆体核種の化合物を含み、上記複合物の金属（ｂ）がＰｄ、Ａｌ、Ｖ、Ｔｉ、Ｎｉ、Ｎｂ、Ｆｅ、ステンレス鋼及びそれらの混合物から選ばれた複合物である請求項１に記載のシード。
【請求項５】 放射化する前駆体核種を濃縮した物質を用い、濃縮率が５％以上１００％以下であり、より好ましくは２０％以上１００％以下、最も好ましくは５０％以上９０％以下である請求項２に記載のシード。
【請求項６】 さらに１以上の被覆を備える請求項１〜５のいずれか一項に記載のシード。
【請求項７】 上記シードが、厚さ１０ｎｍ〜２μｍ、より好ましくは厚さ２０ｎｍ〜１００ｎｍのアモルファスカーボンで構成される第１の被覆を備える請求項６に記載のシード。
【請求項８】 上記シードがさらに放射線不透過のマーカーを含み、該マーカーは原子番号（Ｚ）の大きい金属、好ましくはＰｂ、Ｒｈ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ａｕ、Ｗ、Ｂａ、Ａｇ、Ｃｕ、それらを含む化合物、それらの合金及びそれらの混合物からなる群から選ばれた金属を含有する請求項１〜７のいずれか一項に記載のシード。
【請求項９】 上記放射性核種がＰｄ−１０３及び／又は上記前駆体核種がＰｄ−１０２である請求項１〜８のいずれか一項に記載のシード。
【請求項１０】 上記放射性核種がＴｍ−１７０及び／又は上記前駆体核種がＴｍ−１６９である請求項１〜８のいずれか一項に記載のシード。
【請求項１１】 上記ケーシングが、金属材料（ａ）で作製され中空構造である本体と、金属材料（ａ）及び／又は請求項１に記載の（ｂ）で作製される少なくとも１つの密閉部材と、を備える請求項１〜１０のいずれか一項に記載のシード。
【請求項１２】 上記本体は中空の円筒であり、上記密閉部材は二つの末端用キャップ、又は、本体の中に配置される本体の内側を密閉する第２の中空の円筒である請求項１１に記載のシード。
【請求項１３】 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の放射性又は放射化するシードを製造する方法であって、ａ）封止されかつ自己支持性のケーシングの本体を用意し、該ケーシングは（ａ）金属、合金、金属複合物及びそれらの混合物からなる群から選ばれた放射性又は放射化する金属材料からなり、必要に応じて（ｂ）非放射性又は放射化しない金属材料を組み合わせて用い、（ａ）は、自然存在比のＰｄ−１０２を含む金属Ｐｄを除き、Ｐｄ−１０３、Ｔｍ−１７０、Ｓｒ−９０、Ｙ−９０、Ｙｂ−１６９、Ｐ−３２、Ｇｅ−７１、Ｓｅ−７５、Ｃｌ−３６、Ｔａ−１８２、Ｔｌ−２０４、Ｒｅ−１８８、Ｗ−１８８、Ｃｅ−１４４、Ｐｒ−１４４、Ｓｎ−１２３、Ｒｕ−１０６、Ｒｈ−１０６及びそれらの混合物からなる群から選ばれた放射性の核種、及び／又は、Ｐｄ−１０２、Ｒｈ−１０３、Ｔｍ−１６９、Ｙ−８９、Ｙｂ−１６８、Ｐ−３１、Ｇｅ−７０、Ｓｅ−７４、Ｃｌ−３５、Ｔａ−１８１、Ｔｌ−２０３、Ｗ−１８６、Ｓｎ−１２２及びそれらの混合物からなる群から選ばれた放射化する前駆体核種を含み、ｂ）必要に応じて放射線不透過のマーカー及び／又は充填物を挿入し、ｃ）ケーシングを封止し、ｄ）必要に応じて１以上の被覆を施すことを特徴とする製造方法。
【請求項１４】 上記ケーシングが溶接又はクリンピングによって封止されている請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】 さらに、Ｐｄ−１０２、Ｒｈ−１０３、Ｔｍ−１６９、Ｙ−８９、Ｙｂ−１６８、Ｐ−３１、Ｇｅ−７０、Ｓｅ−７４、Ｃｌ−３５、Ｔａ−１８１、Ｔｌ−２０３、Ｗ−１８６、Ｓｎ−１２２及びそれらの混合物からなる群から選ばれた前駆体核種を中性子衝撃機によって、Ｒｈ−１０３の場合には荷電粒子衝撃によって放射化する工程を含む請求項１３又は１４に記載の放射性シードの製造方法。
【請求項１６】 上記工程ｃ）又はｄ）におけるシードの完全な組立の後に放射化を実施する請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】 上記放射線不透過なマーカーの挿入及びケーシングの封止の前に放射化を実施する請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、近距離療法に用いる放射性及び放射化するシードに関し、中でも特にリステノーシス（restenosis）治療及び腫瘍治療に用いるものに関する。さらに本発明は、この放射性及び放射化するシードを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】放射線治療は十分に確立された方法であり、前立腺がんや乳がん等のがんを含む様々な種類の病気の治療に用いられる。現在、そのような放射線治療は、通常シードと称する小型の医療用放射線源を用いて行われ、個々のシード又は多数のシード、例えばシード列、のどちらかが使用される。そのようなシードは動脈硬化及び関節硬化のバルーン血管形成術の治療の後に続けて、瘢痕組織の成長によるリステノーシス（restenosis）を防止するために用いられてきた。これらの治療方法は全てここで近距離療法と位置付けられる。
【０００３】近距離療法は、周囲の健康な組織に対する放射線の影響を最小限にするように注意しながら、放射線源に隣接する組織を狙う。この治療方法の最大の利点は、したがって、健康な組織を透過する放射線の量をこの方法でなければ存在しうるであろう量、遠隔療法によって放射線が外部の線源から体に照射される場合の量よりもはるかに少なく保ちながら、治療の必要な個所に、放出される放射線を集中することにある。
【０００４】放射線近距離療法は、通常次の３つの方法のうちいずれかで実施される。（１）単一又は複数の放射線源を治療の必要な組織の中に配置する、すなわち間質治療（interstitial therapy）。（例えば、乳がん）（２）単一又は複数の放射線源を体腔の周囲の組織に照射するために移動器具を用いて適正に体腔内部に配置する、すなわち洞内治療（intracavity therapy）。（例えば、前立腺がん）（３）単一又は複数の放射線源を血管又はそのような管の周囲の組織を治療するために、その血管又は別の管にカテーテルを用いて適正に配置する、管腔内治療（intraluminal therapy）。（例えば、リステノーシス（restenosis））
【０００５】典型的には、近距離療法の放射線源は、短期間においては導入されるか埋め込まれ、後に体内から除かれるか、より長期間においては埋め込まれて治療の後でも患者の体内にずっと残される場合がある。埋め込まれる線源又はシードは、通常は、非放射性でありかつ好ましくは放射化しない溶接された金属管のような生物学的適合性のケーシングの内部に位置されたキャリア上に吸収されるか又はキャリアを通して分散されるかした放射性核種で構成される。常時観察する目的のためには、シードはさらにケーシング中に放射線不透過のマーカーを含むことができる。このような放射線不透過のマーカーはＺの大きい元素を含有し、ケーシングの中に、選択した放射性同位体のキャリアと共に又はキャリアと分けて、配置される。
【０００６】従来技術によるケーシングは、放射性粒子が周囲の組織内へ移動することを防止する非放射性の拡散防止壁として機能する。それらはさらに、シードに対して十分な機械的安定性、生物への適合性及び耐腐食性を付与する。ケーシング材料は放射線をある程度吸収するため、ケーシングの内部に配置する放射性物質は、所望の放射線量の放出が実現されるように量を増やす必要がある。この影響を最小限にするために、したがって、ケーシングは通常Ｔｉ及び／又はＡｌ等の低遮蔽性の物質で構成される。
【０００７】Ｒａ−２２６、Ｃｓ−１３７、Ａｕ−１９８等の核種を含有する放射線強度の大きい線源は、今もって使用され続けている。近距離療法において最も一般的に用いられている放射線核種は、一方で、放射線のスペクトル、使用量及び半減期といった理由からヨウ素１２５及びパラジウム１０３である。例えば、米国特許第３，３５１，０４９号は、放射線を放出する同位体Ｉ−１２５又はＰｄ−１０３を含有する外殻がカプセルとなるシードについて記述している。これらのシードでは、カプセルとなる外殻が、放射性核種が体の他の場所へ移動することを物理的に妨げることによって、放射能を局所的なものとしている。
【０００８】米国特許第４，９９４，０１３号及び第５，１６３，８９６号は、特定の放射線医学的治療に用いるために適当な放射性シードのためのペレットを開示しており、これは放射性物質を吸収する高分子材料で被覆された、Ｘ線検知可能な金属のマーカーロッドを含有する。ペレットは、チタン等の材料で、効果的に封止された放射性シードを形成するために、カプセルとされる。
【０００９】国際出願９７／１９ ７０６号は、近距離療法等の医療へ応用する目的で放射性の複合物を開示しており、この複合物は本質的に高分子材料と微細な放射性粒子からなり、放射性粒子はその高分子材料中に分散されている。金属のケーシング又は外殻と比較すると、国際出願９７／１９ ７０６号に開示されている高分子材料は機械的なねじりや放射化処理において安定性に欠け、体液に対する耐性が劣る。国際出願９７／１９ ７０６号の放射性複合物は、例えば、あらかじめ決められた期間の後には、患者の体内における生物分解によってさえ崩壊し得る。
【００１０】国際出願８６／０４ ２４８号は、人体の腫瘍に埋め込む目的で製造されたＰｄ−１０３粒子又はシードを開示しており、それらは腫瘍を小さくするか破壊するためにＸ線を放出する。そのシードは、実質的にパラジウム１０２を濃縮し、Ｘ線を放出するＰｄ−１０３を含有させるために中性子線を当てることによって放射化したパラジウムを含む。そのパラジウムは基材内部又は全体に分配される。基材は、これもまた、非放射性かつ放射化しない延伸した外殻の容器に入れられる。
【００１１】欧州特許出願 ＥＰ−Ａ−１，００８，９９５号は、放射性のパラジウム−１０３の小型放射線源（シード）を開示しており、そのキャリアとなる基質は多孔質で機械的に安定な無機物質からなり、その細孔はＰｄ−１０３を金属又は安定で水に不要なＰｄ−１０３化合物の形で内包する。好ましい実施態様として実施例とされたものはセラミックスの基質である。開示されたそのシードに要求されるものは、基質の多孔性という性質であり、これは毛細管現象によって、可溶なＰｄ−１０３を含む溶液を吸収するために必要である。吸収された後、可溶なＰｄ−１０３は最終的は不溶な形に変換される。活性なキャリア基質は、そこで、耐腐食性及び生体適合性がある材料、それ自体は非放射性のカプセル材料でカプセルにされる。
【００１２】一般的に、放射性の装置を製造するには二つの可能性がある。第１の方法は放射性物質の取り扱いに関し、すなわち少なくとも製造工程の一部分を通して放射性である物質の取り扱いに関する。この方法は一般に“ホット”な組立作業と呼ばれる。実際には、安全策としての測定が付加的に、どのような直接の接触又は放射性物質による汚染をも避けるために必要である。この方法は、放射性核種、核分裂の分裂生成物として得られる核種、及び、不活性な前駆体から後の中性子衝突等の放射化工程を通して得られることのない放射性核種が自然に発生するときのために用いられる。
【００１３】そうでなければ、放射化する物質、すなわち放射性物質へ転換しうる物質が用いられ、放射化が完全な組立作業に引き続いて行われる。この方法は“コールド”な組立作業と呼ばれる。コールド作業においては、典型的には、放射化の間及び放射性の不純物生成の間の安定性に関して、注意深くシードの材料を選択することが要求される。
【００１４】上記の議論から分かるように、従来技術による近距離療法の装置は、大部分が非放射性及び放射化しない（放射化によって望ましくない不純物を生成することがない）生体適合性の金属ケーシングであり、典型的にはＴｉのように機械的なひねりや体液に対して抵抗性があるものを用いている。しかしながら、これらの物質はある程度まで放射線を吸収する、言い換えれば放出される放射線に対して遮蔽効果を発揮するため、これらの器具は全てケーシング内部の放射性物質又は放射化する物質の量を、治療として効果的な所望の放射線量を放出することができるようにするために、増加させなくてはならない。また、別の問題点は、遮蔽効果が幾何学的構造及びケーシングの厚さに強く依存することである。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の目的はこれらの問題点を克服し、より詳細には、放射線治療のための放射線源（シード）を提供すること、特に腫瘍治療及びリステノーシス（restenosis）治療に用いる放射線源で、少ない量の放射性物質で十分な治療効果を生み出し、機械的なひねり及び体液に対しても抵抗性のある放射性物質を用いた放射線源を提供することである。さらに、本発明の目的は、そのような放射線源を製造する方法を提供することである。
【００１６】
【課題を解決するための手段】これらの目的は、添付の特許請求の範囲に開示されている、放射性又は放射化するシード及びこのシードを製造する方法によって達成される。
【００１７】本発明についてより詳しくは、放射性又は放射化するシードであって、封止されかつ自己支持性のケーシングで構成され、該ケーシングは（ａ）金属、合金、金属複合物及びそれらの混合物からなる群から選ばれた放射性又は放射化する金属材料からなり、必要に応じて（ｂ）非放射性又は放射化しない金属材料を組み合わせて用い、（ａ）は、自然存在比のＰｄ−１０２を含む金属Ｐｄを除き、Ｐｄ−１０３、Ｔｍ−１７０、Ｓｒ−９０、Ｙ−９０、Ｙｂ−１６９、Ｐ−３２、Ｇｅ−７１、Ｓｅ−７５、Ｃｌ−３６、Ｔａ−１８２、Ｔｌ−２０４、Ｒｅ−１８８、Ｗ−１８８、Ｃｅ−１４４、Ｐｒ−１４４、Ｓｎ−１２３、Ｒｕ−１０６、Ｒｈ−１０６及びそれらの混合物からなる群から選ばれた放射性の核種、及び／又は、Ｐｄ−１０２、Ｒｈ−１０３、Ｔｍ−１６９、Ｙ−８９、Ｙｂ−１６８、Ｐ−３１、Ｇｅ−７０、Ｓｅ−７４、Ｃｌ−３５、Ｔａ−１８１、Ｔｌ−２０３、Ｗ−１８６、Ｓｎ−１２２及びそれらの混合物からなる群から選ばれた放射化する前駆体核種を含むことを特徴とする放射性又は放射化するシードが提供される。
【００１８】本発明の別の態様によれば、放射性又は放射化するシードを製造する方法であって、ａ）封止されかつ自己支持性のケーシングの本体を用意し、該ケーシングは（ａ）金属、合金、金属複合物及びそれらの混合物からなる群から選ばれた放射性又は放射化する金属材料からなり、必要に応じて（ｂ）非放射性又は放射化しない金属材料を組み合わせて用い、（ａ）は、自然存在比のＰｄ−１０２を含む金属Ｐｄを除き、Ｐｄ−１０３、Ｔｍ−１７０、Ｓｒ−９０、Ｙ−９０、Ｙｂ−１６９、Ｐ−３２、Ｇｅ−７１、Ｓｅ−７５、Ｃｌ−３６、Ｔａ−１８２、Ｔｌ−２０４、Ｒｅ−１８８、Ｗ−１８８、Ｃｅ−１４４、Ｐｒ−１４４、Ｓｎ−１２３、Ｒｕ−１０６、Ｒｈ−１０６及びそれらの混合物からなる群から選ばれた放射性の核種、及び／又は、Ｐｄ−１０２、Ｒｈ−１０３、Ｔｍ−１６９、Ｙ−８９、Ｙｂ−１６８、Ｐ−３１、Ｇｅ−７０、Ｓｅ−７４、Ｃｌ−３５、Ｔａ−１８１、Ｔｌ−２０３、Ｗ−１８６、Ｓｎ−１２２及びそれらの混合物からなる群から選ばれた放射化する前駆体核種を含み、ｂ）必要に応じて放射線不透過のマーカー及び／又は充填物を挿入し、ｃ）ケーシングを封止し、ｄ）必要に応じて１以上の被覆を施すことを特徴とする製造方法が提供される。
【００１９】上記のように、本発明は全体として放射性又は放射化するシードを提供し、このシードは封止されかつ自己支持性のケーシング又はカプセルであって、（ａ）放射性核種及び／又は放射化する放射性核種の前駆体核種を含む金属材料で構成され、さらに、（ｂ）非放射性又は放射化しない金属材料を含んでもよい。
【００２０】本明細書で言う「自己支持性のケーシング」の語は、その構造を保持するために支持体を必要としないどのような中空の物体をも包含するものとして用いる。被覆は本発明の自己支持性のケーシングを表してはおらず、それは被覆が特殊な形状の支持体と分離不可能に結合しているからである。「ケーシング」の語はさらに、封止された、好ましくは密閉された、内側の空洞又は閉じられた容積を有するどのような三次元構造のものも指している。一般的にそのケーシングの形状は、実使用上の理由を除いて限定されない。しかし、ケーシングは下記で論ずるように管又は円筒形状が好ましい。
【００２１】必要に応じて（ｂ）と共に用いられる上記の金属材料（ａ）は、多孔性でないケーシングを形成し、ケーシングの定義からそれは他の部分、例えば同一もしくは異なる材料で作製されたケーシング（例えば、管に溶接された末端用キャップでその管と同一又は異なる金属材料で製造されたもの）の、又はそのケーシングのための封止又は密封部材を包含してもよい。好ましい実施の形態は下記に示す。
【００２２】ここで用いられる「金属」の語は、金属の加工特性を有し小孔のない表面を形成する物質に当てはまる。つまり、その要求を満たす限りは、ケーシング全体が金属である必要はない。したがって、ケーシングは、塩、酸化物、炭素化物、窒化物、炭窒化物のような化合物を含んでいてもよい。しかしながら、どのような非金属の成分も、金属加工特性が保障される程度の量でしか存在しない。金属材料で構成されるため、本発明のケーシングは機械的に安定で（言い換えれば、カプセルを形成する）、既知の冶金的な方法、特に溶接を用いて加工することができる。
【００２３】ケーシング、すなわち金属材料及び／又はその上の被覆は、好ましくは化学的に不活性で体液に対する抵抗性（特に耐腐食性）があることがよく、長期間に亘って使用する場合でさえもそれが好ましい。これらのケーシングを長期間に亘って保管する場合にも、本質的にこれらの性質は変化しない。これと比較して、高分子材料で構成された従来技術によるシードは、光や酸素に曝されると劣化する。加えて、本発明のケーシングを形成する金属材料であれば、ケーシングは機械的なひねりや荷重をかけられたときにも、例えば剛性のある高分子又はセラミックの支持体と比較して、脆くなることはない。
【００２４】上記で定義したように、本発明のケーシングは、（ａ）金属、合金、それらの金属複合物又は混合物から選ばれた放射性又は放射化する金属材料からなり、さらに（ｂ）非放射性又は放射化しない金属材料と組み合わせてもよい。金属材料（ａ）は、Ｐｄ−１０３、Ｔｍ−１７０、Ｓｒ−９０、Ｙ−９０、Ｙｂ−１６９、Ｐ−３２、Ｇｅ−７１、Ｓｅ−７５、Ｃｌ−３６、Ｔａ−１８２、Ｔｌ−２０４、Ｒｅ−１８８、Ｗ−１８８、Ｃｅ−１４４、Ｐｒ−１４４、Ｓｎ−１２３、Ｒｕ−１０６、Ｒｈ−１０６及びそれらの混合物からなる群から選ばれた放射性核種、及び／又は、Ｐｄ−１０２、Ｒｈ−１０３、Ｔｍ−１６９、Ｙ−８９、Ｙｂ−１６８、Ｐ−３１、Ｇｅ−７０、Ｓｅ−７４、Ｃｌ−３５、Ｔａ−１８１、Ｔｌ−２０３、Ｗ−１８６、Ｓｎ−１２２及びそれらの混合物からなる群から選ばれた放射化する前駆体核種を含み、ただしＰｄ−１０２を自然存在比で含む金属Ｐｄは除かれる。好ましくは放射性核種は、Ｔｍ−１７０、Ｐｄ−１０３及びＳｒ−９０のいずれか１種がよい。また、好ましくは前駆体核種はＴｍ−１６９又はＰｄ−１０２がよい。
【００２５】「放射性核種」又は「核種」の語は、ここでは同一の意味に用いられ、上記の放射線を放出する核種のいずれにも当てはまる。「放射化する前駆体核種」又は「前駆体核種」の語は、ここでは同一の意味に用いられ、望ましい核種に放射化処理をすることによって転換しうる元素のあらゆる同位体に当てはまる。典型的には、その核種及び前駆体核種の大部分は化学的に同一元素の同位体であり、核内の中性子数が異なっていて、そのため分子量が異なってくる。別の態様によれば、放射性核種は核分裂による生成物も含んでよい。適切な核種は、例えばＳｒ−９０／Ｙ−９０、Ｙ−９０は核分裂生成物Ｓｒ−９０の娘核種、Ｃｅ−１４４／Ｐｒ−１４４、Ｐｒ−１４４は核分裂生成物Ｃｅ−１４４の娘核種、及び、Ｒｕ−１０６／Ｒｈ−１０６、Ｒｈ−１０６は核分裂生成物Ｒｕ−１０６の娘核種、が挙げられる。
【００２６】放射性核種及び／又は前駆体核種は、前駆体核種を自然存在比よりも濃縮した同位体元素の混合物、放射化処理の間に望ましくない放射線を放出する同位体を生じる同位体を減少させた同位体の混合物、及び、それらの混合物からなる群から選ばれた物質の形で用いることもできる。「自然存在比」の語は、自然界の同位体組成の同位体元素の混合物を意味し、例えば、パラジウムの場合には、Ｐｄ−１０５、Ｐｄ−１０６及びＰｄ−１０８が優勢で、一方Ｐｄ−１０２は約１．０％の少量しか存在しない。
【００２７】より好ましい態様では、放射性核種はＰｄ−１０３及び／又はその前駆体Ｐｄ−１０２であり、かつ、金属材料はＰｄ又はその合金である。一般にパラジウムは、自然存在比よりも高くなるようＰｄ−１０２が濃縮されたパラジウム、放射化処理の間に好ましくない放射線を放出する同位体を減少させたパラジウム、及び、それらの混合物からなる群から選ばれる。より好ましい態様としては、Ｐｄは自然存在比よりも高くなるようＰｄ−１０２が濃縮されたパラジウムを含有することが好ましい。「自然存在比」の語は、自然界の同位体組成の同位体元素の混合物を意味し、例えば、パラジウムの場合には、Ｐｄ−１０５、Ｐｄ−１０６及びＰｄ−１０８が優勢で、一方Ｐｄ−１０２は約１．０％の少量しか存在しない。どのようなパラジウムも、より多量のＰｄ−１０２が含まれていれば「濃縮された」と考えられる。使用上適当なのは、おそらく、あらゆる濃縮されたＰｄであり、好ましくは５％以上、より好ましくは２０％以上、最も好ましくは５０％以上濃縮されたものである。通常は濃縮は９５％まで行われ、より一般的には５０〜９０％である。もちろん、どのようなＰｄも、Ｐｄ−１０３の放射化する前駆体（例えば、Ｒｈ−１０３又はＰｄ−１０２）又はＰｄ−１０３が含まれている限りは、本発明の実施に用いることができる。同様に、例えば、放射化によってＡｇ−１１０ｍ又はＡｇ−１１１等の好ましくない放射性同位元素を生じる同位体（例えばＰｄ−１０９、Ｐｄ−１１０）を減らすか含有量を減少させたＰｄの同位体混合物はふさわしい。
【００２８】自然界における存在量より多量の核種及び／又は前駆体核種を含む同位体元素の混合物はどれも、「濃縮された」と考えられる。使用にふさわしいのは、あらゆる濃縮された混合物であり、濃縮の程度は選択した放射性核種／前駆体核種に依存する。１００％まで濃縮することが好ましい。同様に、Ｐｄについて上述したように、放射化によって好ましくない放射性同位体を生ずる同位体を減らすか含有量を減らした同位体元素混合物もふさわしい。
【００２９】本発明のケーシングは、金属状態の所望の核種、例えば金属のＴｍ又はＰｄ、を１００％以下で構成することができる。合金もそのように構成しうる。基本的に、各元素／核種と合金になりうる各元素とを、付加的に加える合金を形成する添加物と共に選択できる。得られた合金は、少なくとも２つの成分を含み、また合金となる成分をさらに含んでもよく、本発明の封止されかつ自己支持性のケーシングに加工できる合金が提供される。「合金」の語は広く定義され、これらの金属及び合金の金属間化合物やカーボナイド（carbonides）、窒化物及び炭窒化物（carbonitrides）と同様に、同質の合金及び異質の合金を包含する。対応する合金製造の方法は、例えば、欧州特許出願第９９ １１８ ５４４号に開示されている方法を参照する。本発明では、同質の合金が好ましい。好ましくは、ケーシングは、Ｖ、Ｔｉ、Ａｌ、Ｎｉ、Ｎｂ、Ｆｅ、ステンレス鋼及びそれらの混合の元素を用いた合金からなる。バナジウムとアルミニウム合金は特に好ましいが、それは優れた機械的特性を備えたケーシングの製造が可能になるためである。
【００３０】あらゆる合金材料及び一般にシードの他の金属成分（例えば、複合物、被覆、放射線不透過のマーカー、密閉部材）は、前駆体核種の放射化の間に好ましくない放射線を放出する同位体を生じる望ましくない同位体を減少させた状態で用いることができる。より好ましくは、どの合金元素又は金属も、捕獲断面積が低いもので構成し、それによって、放射化用の放射線及び／又はより好ましくは放出される放射線の両方に対して、遮蔽／自己吸収の影響をより小さくする。
【００３１】本発明のケーシングは金属基質の金属複合材料で構成されてもよく、このとき、例えば、酸化物、ハロゲン化物及び混合物から選ばれた、放射性核種及び／又は前駆体核種化合物は好ましくは細かく分割された形で埋め込まれる。金属基質の金属は、上記の合金材料、好ましくはＰｄ、Ａｌ、Ｖ、Ｔｉ、Ｎｉ、Ｎｂ、Ｆｅ、ステンレス鋼及びそれらの混合物から選ばれる。埋め込まれる化合物は、その複合物の基質の金属加工特性が維持される量だけを存在させる。望ましくは、化合物が少量の微小粒子（例えば酸化物粉末）として金属中に分散されて存在するのがよい。本発明に従えば、複合材料は少なくとも２種類の交互の層を有する薄層構造を有していてもよく、この場合は１種類の層が基質で構成され、もう１種類の層が核種及び／又は前駆体核種を化合物又は金属の状態で含む。
【００３２】本発明のシードは、放射性か放射化しうるものである。放射性シードは放射性核種（例えばＰｄ−１０３）を含み、これに対して放射化するシードは、それの放射化する前駆体核種（例えばＰｄ−１０２）を含む。ここで、前駆体のシードは放射性核種それ自身である必要はなく、適当な放射化手段を用いてその放射性核種に転換しうるものであればよい。例えば、Ｒｈ−１０３は、高エネルギーの荷電粒子線に曝すことによって放射化しうる前駆体となる。下記の表１及び２は、適当な放射化する前駆体核種及び転換のための放射化反応を列挙している。さらに、参考文献としてKarlsruher Nuklidkarte ６th Ed.， １９９５，Forschungszentrum Karlsruhe， Germaneyが挙げられる。
【００３３】
【表１】

【００３４】
【表２】

【００３５】放射化する好ましい物質は、上記の核反応で放射化される物質である。より好ましくは、これらの物質は少なくとも５００ｋｅＶのベータ線放射の最大粒子エネルギーを有し、かつ、Ｙ−放射及び／又はＸ線放射について１０〜１００ｋｅＶの範囲の光子エネルギーを有することがよい。これらの放射性物質の放射線放出は弱く、減衰距離が短いために生物体の治療に最も望ましい。より詳しくは、これらの物質は、イオン化の影響が局部的であり、したがって生物学的／物質的な影響が局在化しているために、好ましいのである。
【００３６】放射化処理は（ｎ，ｇ）反応である。例えば、核反応器における中性子線による放射化処理で、パラジウム１０２を中性子線に当てると、核反応物は（ｎ，ｇ）反応によって（例えば国際出願８６／０４２４８号参照）Ｐｄ−１０２からＰｄ−１０３へ転換する。転換の程度は中性子線強度と衝突の時間の長さによって決まる。原理的には、Ｐｄ−１０２からＰｄ−１０３への最大転換率を用いることもできるが、高転換率とするにはできる限り強い中性子線照射が必要であるため、通常は達成できないか好ましくない。部分的転換は、そのため、一般によく用いられ、放射線治療に使用できる本発明の放射線シードが供給される。好ましくは、少量のＰｄ−１０２がＰｄ−１０３に転換されるだけである。
【００３７】同様に、前駆体核種としてのＴｍ−１６９は中性子線による放射化処理で中性子線に曝され、核反応物はそれから望ましい放射性核種へ、Ｔｍ−１７０の場合は（ｎ，ｇ）反応によって転換する。転換の割合は、中性子線強度、濃縮状態、放射性各種それ自身及び前駆体の各捕獲断面積並びに衝突時間の長さに依存する。繰り返すと、原理的には最大の転換率を用いもよいが、高転換率とするにはできる限り強い中性子線照射が必要であるため、通常は達成できないか好ましくない。部分的転換は、そのため、一般によく用いられ、放射線治療に使用できる本発明の放射線シードが供給される。好ましくは、少量の前駆体核種が転換されるだけである。
【００３８】放射性核種は全てケーシングを形成する金属物質中に分配される。本発明に従えば、ケーシングに用いる材料である合金又は複合物は、金属的性質があるため、それ以外の別の外殻やケーシングを付加する必要はない。そのため、Ｘ線やベータ粒子等の放出された放射線の強度は減衰されないが、それはさらなる吸収物質（すなわち、別の外殻やケーシング）が放射線を放出するケーシングを取り囲んではいないからである。したがって、同様の治療効果を達成するための放射性核種の含有量は少なくすることができる。
【００３９】放射化するシードから製造された放射性シードの見かけの放射能は、中性子線強度及び放射化処理の時間と同様に、ケーシングに存在する放射化する前駆体の比率に依存する。これらのパラメータは互いに独立に変化させることができ、治療効果はあるが健康な組織を損傷しない程度の見かけの放射能を発生させる。一般的には、放射能は、シードの最終的な使用目的及び放射性核種の選択によって選ばれる。どのような場合でも、熟練した技術者であれば判断することは容易である。好ましくは、放射性シードの放射能は０．１μＣｉ〜３００ｍＣｉの範囲、より好ましくは５０ｍＣｉ以下、さらに好ましくは５ｍＣｉ以下である。
【００４０】本発明のシードは、さらに１以上の被覆を備えていてもよい。この被覆は従来技術として公知の被覆方法を用いてケーシング上に適用し得る。その方法としては、例えば、スパッタリングを含む物理的蒸着（ＰＶＤ）、レーザー誘起ＣＶＤを含む化学的蒸着（ＣＶＤ）、プラズマ活性化ＣＶＤ又は熱的ＣＶＤ、電気化学的被覆方法、沈殿のような化学的被覆方法、プラズマスプレーのような熱噴霧処理、溶融金属の析出、浸漬、めっき等である。
【００４１】原理的には、ケーシング上に被覆し得る生体適合性の物質は全て使用することができる。被覆は、好ましくは強くケーシングの外表面に接着され、長期間の使用においても剥がれないものがよい。接着力は表面処理によって向上させてもよい。さらに、被覆材料は好ましくは耐腐食性があり、放射化及び放射線放出の間放射線（例えば、Ｘ線、中性子、ベータ粒子等）暴露に対して耐性があり、選択した放射化処理によって放射化されないものがよい。被覆は、さらに好ましくは、物理的に強い、例えば、適当な耐衝撃性を有するものがよい。吸収による好ましくない影響を最小限にするために、被覆材料は放出される放射線の吸収係数が小さく、放射化において中性子捕獲断面積が小さいものを使用する。１以上の被覆は、好ましくはアモルファスカーボン、プラスチック材料、ガラス、アモルファスシリカ、ＳｉＯ２、Ａｌ２Ｏ３、金属、合金、窒化物、カーバイド、炭窒化物（carbonitrides）、及びそれらの混合物からなる群から選ばれた材料で、互いに独立して構成される。
【００４２】被覆処理は、所望の被覆厚さが形成されるように実施する。好ましくは、被覆は要求される遮蔽の役割を果たすことができる程度に厚くする。好ましい実施態様では、各被覆は１０ｎｍ〜２μｍの厚さ、好ましくは２０〜１００ｎｍの厚さに、被覆の数（すなわち単一層の被覆か、何層かの被覆か）に関係なく形成する。厚さは、その被覆材料のＸ線吸収によって、シードの見かけの放射能を調整する付加的なパラメータとなり得る。好ましい実施態様では、シードは単一の層のみで被覆される。
【００４３】より好ましくは、シードは第１の又は単一の厚さ１０ｎｍ〜２μｍ、好ましくは２０〜１００ｎｍのアモルファスカーボンで構成される被覆を備える。そのようなアモルファスカーボンの被覆は、本発明の金属のケーシングの表面に強く接着し、そのため、特に長期間の使用において機械的安定性及び体液に対する抵抗性が向上する。「アモルファス」の語は、析出したカーボンが長い距離に亘って規則的な結晶構造を持たず、代わりに隣接する原子間のレベルでの局所的な構造が結晶構造上の変形と類似しているであろうことを意味する。より好ましくは、アモルファスカーボンの被覆が唯一の被覆であることがよい。
【００４４】好ましい実施形態では、本発明のシードはさらに、体内での正確な位置を検出し決定するための補助となる、放射線不透過のマーカーを含んでもよい。放射線不透過のマーカーは、Ｘ線あるいはＣＴＭを応用したとき視覚化するのに適当などのような物質を含んでいてもよい。詳しくは、大きい原子番号（Ｚ）を有する一種類以上の金属、合金、又は金属化合物であって、好ましくはＰｂ、Ｒｈ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ａｕ、Ｗ、Ｂａ、Ａｇ、Ｃｕ、それらの化合物及び合金、例えば上記の合金元素及びそれらの混合物を含む。好ましくは、Ｐｂ及び／又はＲｈがシードの組立を完了した後のコールド組立作業の放射化工程のために、一方他の元素はシードのホットな組立作業に好ましく用いられる。
【００４５】シードはさらに、ケーシング内部で放射線不透過のマーカーを固定する手段を備えていてもよく、好ましくは周囲を囲むケーシングの中心の位置に固定する。本発明のシードの中で棒の形状の放射線不透過のマーカーが用いられる場合は、好ましくは、厚さ０．１〜０．８ｍｍ、より好ましくは厚さ０．１〜０．３ｍｍであり、かつ、シードの長さに対応する長さを有する。
【００４６】本発明のシードはさらに充填物を含んでもよい。充填物は、この場合、好ましくは非放射性及び放射化しないＺの小さい物質から選ばれ、ケーシング内部で放射線不透過のマーカーの固定を助ける。ある実施態様では、充填物と放射線不透過のマーカーは均質な微粒子の混合物の状態で用いられ、その混合物は金属又は酸化物の状態である、マーカー及び充填物の粒子／粉末で構成され、ケーシングの中央の空洞に充填される。
【００４７】本発明の別の態様では、放射線不透過のマーカーは中心の棒状のもの（ロッド）であり、管状のケーシングからなる中空の層の中に寄り添うように配置され、放射線不透過のマーカーは必要に応じて固定してもよく、その場合にはマーカーの端を管の末端用キャップに溶接する、及び／又は、ケーシング材料で囲まれた中央のマーカーの共に長く突出しているロッドの端を押し潰す／押し込む。
【００４８】本発明のケーシングは、一般的に封止され自己支持性の構造となるのであればどのような形状をしていてもよい。さらに、ケーシングの形状は、所望の均一な又はある分布を有する放射場を発生させることができるようにするべきである。典型的には、大部分の応用において、周囲の組織が一様な放射線強度に曝されるように、シードの周囲に一様かつ均質な放射場ができることが望ましい。好ましい形状は、円筒、円環、球、楕円体又は直方体である。
【００４９】本発明のケーシングは、中心に空洞を有するか円筒等の中空構造である本体（２）で構成することができ、さらには、少なくとも１の、好ましくは１又は２の封止又は密閉部材（３）を備えていてもよい。本体（２）は好ましくは、上記で定義された金属材料（ａ）、又は、追加的にそれと（ｂ）の組み合わせからなる。封止又は密閉部材は、金属材料（ａ）及び／又は（ｂ）からできていてよい。好ましい実施態様としては、本体（２）は中空の円筒で、少なくとも１つの封止部材が二つの末端用キャップからなる。
【００５０】図１は封止されかつ自己支持性のケーシング（１）の好ましい実施態様の部分図であり、ケーシング（１）は、封止部材として半球状の末端用キャップ（３）を備える管／円筒状の部品（２）で構成されている。
【００５１】図２は、封止されかつ自己支持性のケーシング（１）を示しており、ケーシング（１）は管／円筒状の部品（２）と平坦な円盤状の末端用キャップ（３）を有し、さらに、放射線不透過のマーカー（４）が供給されている。
【００５２】図３は管状の部品（２）と末端用キャップ（３）を有する封止されたケーシング（１）を示しており、充填物と放射線不透過のマーカーを均一な微粒子の混合物（４）の状態で含む。微粒子の混合物は、好ましくは封止されたケーシングの内容積全体を占める。
【００５３】本発明に従うケーシングは、好ましくは閉じた円筒形状である。寸法は、体内のあらかじめ予定の位置に輸送するために、カニューレや針等従来の装置を用いることができるように選ばれる。好ましくは、ケーシングは２．０〜５．０ｍｍの長さ、より好ましくは２．５〜４．５ｍｍの長さであり、外周の直径は０．３〜２．０ｍｍ、より好ましくは０．４〜０．８ｍｍであり、ケーシングの壁の厚さは１０〜２５０μｍ、より好ましくは３０〜１００μｍである。正確な寸法及びシードの壁の厚さは特に熟練した技術者によって調整される必要が生じることもあると考えられる。その場合は、前駆体核種によるシード自身の吸収を考慮しながら、選択された特定の放射線核種、所望の放射線放出量等に応じて調整される。壁の厚さはシードの見掛けの放射能を調整するためのパラメータとして用いることができるが、それは有効な放射性物質の量が壁の暑さが増すのに伴って増加するためである。さらに、壁の厚さは十分な機械的安定性を確保するために変化させることもできる。
【００５４】円筒又は一般的にどのような中空の本体を閉鎖することも、末端用キャップと密閉部材を用いることによって、以下に述べるように達成し得る。これらの末端用キャップは様々な形状を取り得る。好ましくは、それらは半球又は平坦な円盤の形である。それらの半径は同一であり、ケーシングの半径と大変近い。ケーシング及び末端用キャップの適切な寸法は、例えば、欧州特許出願第９９ １１１１００．６号及び第９９ １１１ ０９９．０号に開示されているものを参照する。
【００５５】別の態様によれば、ケーシングの本体（２）は、密閉部材（３）として追加された第２の中空の円筒（円管）で内部を密閉された、中空の円筒（円管）で構成される。密閉部材は本体の長さよりも短くてもよいが、それはその端で本体に取り付けられる。本体の内側表面と密閉部材の外側表面は第１及び第２の円筒の間の閉じられた空間の容積を決め、したがって本発明の封止されたケーシングとなる。本体（２）及び密閉部材（３）の間の接合部又は接触部（７）は適当なあらゆる方法、例えば、溶接、クリンピング、接着等によって造られる。第２の円筒は、中空でもよく、それによって中央の空間を提供し、それにより例えば縫合上にカプセルを固定することもできるし、また、円柱状でもよい。第２の円筒は放射線不透過のマーカーを形成するために原子番号の大きい金属（Ｚ）で構成してもよい。この場合、マーカーの金属は、好ましくはＰｂ、Ｒｈ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ａｕ、Ｗ、Ｂａ、Ａｇ、Ｃｕ、これらの化合物、合金及び混合物からなる群から選ばれる。第２の中空の円筒（３）は、完全にこれらの金属又はその混合物からなっていていもよい。この実施形態は特に円環状のシードを形成するのにふさわしく、内側を円筒形の密閉部材で密閉した長さの短い円筒、又は、伸長した管に類似してあるいは対応している。
【００５６】上記の実施形態では、本体と密閉部材とがその三次元構造中に通路を有する封止されかつ自己支持性のケーシングを形成する。この通路はワイヤー又は縫い糸等を通すことが可能で、このことはシードを周囲の組織の中であらかじめ決められた位置に固定する助けとなる。図４は、本体としての第１の中空の円管（２）と密閉部材としての第２の中空の円管（３）とで構成されるそのようなケーシング（１）を示しており、これらの管は末端に接触領域（７）を有し、それによって閉じられた容積（５）を両方の管の間に生じ、かつ、ケーシング（１）を通る通路を生じる。ケーシングは、しかしながら、本体の層又は内部の空間を形成することなしに密閉部材に密着して固定されてもよい。
【００５７】接触領域の寸法は変化し得る。好ましくは、それらは両方の管の末端に限られる。本発明によれば、本体及び密閉部材の長さは異なっていても同一でもよい。しかしながら、好ましくは、第２の管（３）の長さは少なくとも本体（２）の長さであることがよい。管の壁の厚さは同一でも異なっていてもよい。
【００５８】本発明の別の態様に従えば、放射性又は放射化するシードを製造する方法であって、ａ）封止されかつ自己支持性のケーシングの本体を用意し、該ケーシングは（ａ）金属、合金、金属複合物及びそれらの混合物からなる群から選ばれた放射性又は放射化する金属材料からなり、必要に応じて（ｂ）非放射性又は放射化しない金属材料を組み合わせて用い、（ａ）は、自然存在比のＰｄ−１０２を含む金属Ｐｄを除き、Ｐｄ−１０３、Ｔｍ−１７０、Ｓｒ−９０、Ｙ−９０、Ｙｂ−１６９、Ｐ−３２、Ｇｅ−７１、Ｓｅ−７５、Ｃｌ−３６、Ｔａ−１８２、Ｔｌ−２０４、Ｒｅ−１８８、Ｗ−１８８、Ｃｅ−１４４、Ｐｒ−１４４、Ｓｎ−１２３、Ｒｕ−１０６、Ｒｈ−１０６及びそれらの混合物からなる群から選ばれた放射性の核種、及び／又は、Ｐｄ−１０２、Ｒｈ−１０３、Ｔｍ−１６９、Ｙ−８９、Ｙｂ−１６８、Ｐ−３１、Ｇｅ−７０、Ｓｅ−７４、Ｃｌ−３５、Ｔａ−１８１、Ｔｌ−２０３、Ｗ−１８６、Ｓｎ−１２２及びそれらの混合物からなる群から選ばれた放射化する前駆体核種を含み、ｂ）必要に応じて放射線不透過のマーカー及び／又は充填物を挿入し、ｃ）ケーシングを封止し、ｄ）必要に応じて１以上の被覆を施すことを特徴とする製造方法が提供される。
【００５９】ａ）の工程において、封止されたケーシングの本体が供給され、言い換えれば、ケーシングの封止を除いて、ケーシングの製造は完了する。本発明の封止されかつ自己支持性のケーシングは、既知の従来存在する冶金的技術を用いて製造できる。そのような微小な寸法で、合金を製造する、金属材料を加工する及び成形するといったどのような技術も用いられる。円筒形のケーシング製造のためにふさわしいのは、例えば、管の押し出し成形、所望の長さの管の切断、及び、溶接、特にレーザー溶接又はクリンピング等によって末端用キャップを管に固定し封止すること等である。製造のための別の手段は、中空のロッドを押し出し成形する、その押し出したロッドを微小な長さに破砕する、それにより、管の端を一緒に押し潰すことによって閉じる、その後、端を丸めるために付加的に溶結することを含み得る。放射線不透過のマーカーを用いる場合には、各材質の芯のロッドを本体と共に押し出し、上記の密閉方法（末端溶キャップ又は破砕）の１つを用いてそれらの層を固定することができる。
【００６０】ホットな作業を経る方法（上記参照）を使用する際には、ａ）の工程で供給されるケーシングは放射化処理を行わずとも既に放射性核種を含み得る。したがって、追加的な安全策としての測定が、材料を合金とする又は複合物を形成してケーシングを製造する過程において、放射性物質の装置及び人への汚染を避けるために必要となる。
【００６１】好ましくは、放射性シードを製造する方法はコールド組立作業を経る方法が好ましく、その方法は、さらに所望の放射性核種を生ずるために前駆体核種を放射化する工程を経てもよい。好ましい実施態様では、前駆体はＴｍ−１６９又はＰｄ−１０２であり、それぞれＴｍ−１７０及びＰｄ−１０３を得るために放射化は中性子衝突で行う。
【００６２】放射化は、十分な強度の中性子線を発生するのであればどのような中性子源を用いても実施することができる。そのような中性子源は核分裂反応器の様々な種類のものを用い得る。放射化処理の時間の長さは、治療効果を生ずるに十分と考えられる、シードの所望の見かけの放射能によって決まる。適当な放射化条件及び中性子線は、例えば国際出願第８６／０４２４８号を参照する。本発明の目的のためには、コールド作業の際に、中性子線は１×１０１３〜３×１０１５（ｃｍ２ｓ）−１、好ましくは１〜２０×１０１４（ｃｍ２ｓ）−１で、１〜５０日、好ましくは１〜１０日の期間であることが好ましい。ホット組立作業を経る方法の場合は、シード組立作業の前の最適な照射時間は、必要であればそれぞれの核種について、１〜１２週、好ましくは２〜８週、さらに好ましくは３〜６週であり、最適な中性子線は０．４〜２×１０１５（ｃｍ２ｓ）−１である。もちろん、最適な中性子線及び時間は選択した核種に依存する。
【００６３】放射性核種は、例えばＳｒ−９０／Ｙ−９０又はＣｅ−１４４／Ｐｒ−１４４の場合のように、既知の技術にあるように核分裂反応で取得してもよい。この場合、シードについてコールド作業は全く必要なくなる。
【００６４】通常は入手可能な前駆体核種の一部が転換されるだけである。そのため、最終的にシードは放射性核種とその前駆体両方（例えば、Ｔｍ−１６９及びＴｍ−１７０、又は、Ｐｄ−１０２及びＰｄ−１０３）を含む。典型的には、シードは、放射化処理の間に前駆体の少量が放射化されるのみであり、過剰量の前駆体を含んでいる。その後、シードは最初の治療に続いて、残りの前駆体核種を放射化することによって、再び放射化することができる。
【００６５】本発明によれば、放射化は製造方法における異なる段階の後でそれぞれ実施してよい。好ましい実施態様では、放射化は工程ｄ）におけるシードのコールド組立作業が完了した後に行う。したがって、シードの組立に関して放射化に続くさらなる製造工程は必要なく、それにより、装置及び人への不要な放射線照射の危険を最小限にできる。さらに、個々の要望に応じて前もって組立られた放射線シードを放射化することで、要望に応じた放射性核種の製造が可能になり、これにより、治療に使用する前に放射性核種が不必要に減衰してしまうことを避けられる。核種のうちいくつかは半減期が短いことを考慮すると、コールド組立作業の完了後に放射化することによって、本発明のシードを効果的に治療に用いることが可能になる。
【００６６】本発明の別の好ましい実施態様では、放射化が工程ｃ）のシードの組立作業が完了した後、使用するのであれば被覆を施す前に行われる。このことによって、例えば、放射化の状態を妨げない高分子被覆材料を用いることが可能になる。
【００６７】本発明によれば、放射化は放射性不透過のマーカーの挿入及びケーシングを封止する前に実施することもできる。このことによって、マーカーにＰｂ及び／又はＲｈ以外の物質、それ自身が放射化され好ましくない汚染を生ずるか、放射化された状態を妨げることのない上記の金属を用いることが可能になる。
【００６８】
【発明の実施の形態】本発明を以下の実施例を参照してより具体的に説明する。これらの実施例は本発明を説明するためのものであって、本発明をこれに限定するものではない。
【００６９】実施例１本実施例は、Ｐｄ−１０２について９０％濃縮したＰｄを用いた放射化の工程に関する。表ＩはＰｄの必要量、及び、放射化された状態で５ｍＣｉの見かけの放射能を発生するためにケーシング材料中に含まれる対応するＰｄの体積比率が示されている。
【００７０】ここでは、シードを、Ｐｄ及びＶを合金とすることによって閉鎖された円筒形のケーシングを成形することで製造したが、その大きさは長さ４．５ｍｍ、外周の直径が０．８ｍｍ、壁の厚さがｉ）５０μｍ、ｉｉ）４０μｍ、ｉｉｉ）３０μｍであった。放射化に用いた中性子線は２×１０１４（ｃｍ２ｓ）−１であった。
【００７１】下記の表ＩはＰｄの量、及び、ケーシング材料の全体積に対する対応するＰｄの体積比率を示しており、ケーシングは５ｍＣｉの見かけの放射能を発生するために異なる放射化期間（すなわち、１日、３日又は１０日）を適用した。
【００７２】
【表３】

【００７３】表Ｉによれば、Ｐｄ−１０２について９０％濃縮された材料が提供されたときにケーシング材料のうちほんの少量のみが、見かけの放射能５ｍＣｉを生ずるためのＰｄとして必要であることが分かる。Ｐｄの量は放射化期間を延長するかケーシングの壁の厚さを増すことによってさらに減少させることができる。材料の残量は、３０μｍ厚さの１０日間の放射化では、ケーシング合金の９８．１％がＶであり、３日間の放射化では９４．７％がＶであり、１日間の放射化では８４％がＶである。
【００７４】実施例２実施例２では、Ｐｄ−１０２の濃縮の程度を３０％にした以外は、実施例１と同様の工程を繰り返した。目的とし、測定された放射能は５ｍＣｉであり、中性子線は２×１０１４（ｃｍ２ｓ）−１であった。閉鎖された円筒形のケーシングは、長さ４．５ｍｍ、外周の直径が０．８ｍｍ、壁の厚さがｉ）５０μｍ、ｉｉ）４０μｍ、ｉｉｉ）３０μｍであった。合金元素としてはＶを用いた。
【００７５】
【表４】

【００７６】本実施例から見て取れるように、濃縮率の低い場合にはケーシング中に存在し得る元素（Ｖ）がより少なくて済む（３０μｍ厚さ１０日間では９４．４％、１日間放射化では５２．１％のみ）。
【００７７】実施例３実施例３では自然存在比のＴｍ−１６９を酸化物の形で前駆体として使用した。示された酸化物の量はケーシングの金属物質を形成するために金属Ａｌと共に用いた。目的とする放射能は１５ｍＣｉであった。放射化は、中性子線４×１０１４（ｃｍ２ｓ）−１を用いた中性子線衝突によって行った。ケーシングは閉鎖された円筒形であり、長さ２．５ｍｍ、外周の直径が０．５ｍｍ、壁の厚さがｉ）５０μｍ、ｉｉ）１００μｍ、ｉｉｉ）１５０μｍであった。
【００７８】
【表５】

【００７９】本実施例から見て取れるように、Ｔｍ２Ｏ３／Ａｌ複合物におけるツリウム酸化物の質量比は、１５０μｍ厚さで２０日の放射化によって目的の１５ｍＣｉを達成するには、５％が必要である。
【出願人】 【識別番号】５０１４８２８０２
【氏名又は名称】エーイーエー テクノロジー キューエスエー ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
【氏名又は名称原語表記】ＡＥＡ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＱＳＡ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｇｉｅｓｅｌｗｅｇ １，Ｄ−３８１１０ Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，ＧＥＲＭＡＮＹ
【出願日】 平成１４年２月１４日（２００２．２．１４）
【代理人】 【識別番号】１０００９４７０９
【弁理士】
【氏名又は名称】加々美 紀雄 （外２名）
【公開番号】 特開２００２−３２０６８４（Ｐ２００２−３２０６８４Ａ）
【公開日】 平成１４年１１月５日（２００２．１１．５）
【出願番号】 特願２００２−３６９９３（Ｐ２００２−３６９９３）