トップ :: A 生活必需品 :: A61 医学または獣医学;衛生学




【発明の名称】 生体用骨充填セメント練和物及びその製造方法
【発明者】 【氏名】平野 昌弘

【氏名】竹内 啓泰

【氏名】浅岡 伸之
【要約】 【課題】生体用補綴物として有用な高粘度の生体用セメント練和物の提供、及び高い粉液比での練和が安価、簡便にでき、かつ雑菌や不純物の混入する恐れの少ない生体用セメント練和物の製造方法の提供。

【解決手段】リン酸カルシウム粉体とピロリン酸塩を含む粉体組成物と硬化用液体とを混合した被練和物を入れた容器に公転回転と自転回転とを同時に加えることにより、粉体と液体を練和することを特徴とする生体用セメント練和物の製造方法；比表面積が０．３〜２．０ｍ2／ｇ、あるいは２．０〜４．０ｍ2／ｇであるリン酸カルシウム粉体とピロリン酸塩を含む粉体組成物と、硬化用液体とを、粉体と液体の重量混合比（Ｐ／Ｌ）＝３．０〜５．０、あるいは１．５〜３．５で混合し、上記方法で処理して得られたことを特徴とする生体用セメント練和物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 リン酸カルシウム粉体とピロリン酸塩を含む粉体組成物と硬化用液体とを混合した被練和物を入れた容器に公転回転と自転回転とを同時に加えることにより、粉体と液体を練和することを特徴とする生体用骨充填セメント練和物の製造方法。
【請求項２】 リン酸カルシウム粉体とピロリン酸塩を含む粉体組成物と硬化用液体とを混合した被練和物を入れた容器に、該容器を２０〜５０度傾斜させた状態で公転回転と自転回転とを同時に加えることにより、粉体と液体を練和することを特徴とする生体用骨充填セメント練和物の製造方法。
【請求項３】 リン酸カルシウム粉体とピロリン酸塩を含む粉体組成物と硬化用液体とを混合した被練和物を入れた容器に、該容器を２０〜５０度傾斜させた状態で１５００ｒｐｍ以上の公転回転と３００ｒｐｍ以上の自転回転とを同時に加えることにより、粉体と液体を練和することを特徴とする生体用骨充填セメント練和物の製造方法。
【請求項４】 前記リン酸カルシウム粉体が、α型第３リン酸カルシウムと第４リン酸カルシウムのいずれか一方からなる粉体、あるいはα型第３リン酸カルシウムと第４リン酸カルシウムの少なくとも一方を必須成分として含み、第２リン酸カルシウムと第１リン酸カルシウムを任意成分として含む粉体であることを特徴とする請求項１ないし３のいずれか１項に記載の生体用骨充填セメント練和物の製造方法。
【請求項５】 前記ピロリン酸塩が、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウムの少なくとも一方であることを特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項に記載の生体用骨充填セメント練和物の製造方法。
【請求項６】 前記粉体組成物が、リン酸マグネシウムと硫酸マグネシウムの少なくとも一方をさらに含有していることを特徴とする請求項１ないし５のいずれか１項に記載の生体用骨充填セメント練和物の製造方法。
【請求項７】 前記硬化用液体が、コハク酸塩、コンドロイチン硫酸塩及び亜硫酸水素塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む水溶液であることを特徴とする請求項１ないし６のいずれか１項に記載の生体用骨充填セメント練和物の製造方法。
【請求項８】 前記容器が、外容器と該外容器内に収容される内容器とからなる二重容器であることを特徴とする請求項１ないし７のいずれか１項に記載の生体用骨充填セメント練和物の製造方法。
【請求項９】 前記外容器と内容器に、外容器内に収容した内容器の相対位置を変化させないロック機構が設けられていることを特徴とする請求項８項に記載の生体用骨充填セメント練和物の製造方法。
【請求項１０】 前記内容器が、練和物吐出用の第１の開口と、該内容器内の練和物を第１の開口から押し出す押出部材が挿入される第２の開口とを有する容器本体と、該容器本体の第１，第２の開口を脱着自在に密封するカバー部材とを含むことを特徴とする請求項９に記載の生体用骨充填セメント練和物の製造方法。
【請求項１１】 外容器内部と内容器とその内部の被練和物とを滅菌した状態で練和を行うことを特徴とする請求項８ないし１０のいずれか１項に記載の生体用骨充填セメント練和物の製造方法。
【請求項１２】 比表面積が０．３〜２．０ｍ2／ｇであるリン酸カルシウム粉体とピロリン酸塩を含む粉体組成物と硬化用液体を、粉体組成物と液体の重量混合比（Ｐ／Ｌ）＝３．０〜５．０で混合し、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の方法で処理して得られたことを特徴とする生体用骨充填セメント練和物。
【請求項１３】 比表面積が２．０〜４．０ｍ2／ｇであるリン酸カルシウム粉体とピロリン酸塩を含む粉体組成物と硬化用液体を、粉体組成物と液体の重量混合比（Ｐ／Ｌ）＝１．５〜３．５で混合し、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の方法で処理して得られたことを特徴とする生体用骨充填セメント練和物。
【請求項１４】 稠度が１８〜２２ｍｍであることを特徴とする請求項１２または１３に記載の生体用リン酸カルシウム骨充填セメント練和物。
【請求項１５】 気泡量が練和物体積の１０％以下であることを特徴とする請求項１２ないし１４のいずれか１項に記載の生体用骨充填セメント練和物。
【請求項１６】 請求項１２ないし１５のいずれか１項に記載の生体用骨充填セメント練和物を固体化させて得られ、６０ＭＰａ以上の強度を有することを特徴とする生体用骨充填セメント硬化体。
【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、口腔外科を含む医科用に用いる生体用セメント練和物及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より生体用セメントとして利用可能なリン酸カルシウムセメントは知られている（特開昭６４−３７４４５号公報、特開平４−３２８１８５号公報等）。これらは中性付近のｐＨで硬化するため生体刺激がなく、骨の欠損部の補填や、骨折部の固定・修復などに使用できる。しかし、生体用として安全に使用するためには使用部位によっては高強度が要求される場合があり、また、これらは通常３７℃では１０分程度で硬化するが、使用目的によっては更に短時間で硬化することが要求される場合があって、用途が限定されていた。また、通常の粉体と液体の練和は乳鉢と乳棒を用いて行うため、作業が煩雑で雑菌や不純物が混入する恐れがあった。
【０００３】なお、一般にセメント充填物の強度を高めるためには、練和時の粉体と液体の混合比Ｐ／Ｌ（粉体／液体重量混合比、以下、Ｐ／Ｌ又は粉液比と記す）を高くすれば良いが、高い粉液比で練和しようとすると、練和物の流動性が低下するため、均一な練和物を得ることが難しい。このため、粉体粒子を球状にして流動性を増し、練和時の粉液比を高める試みがなされている（例えば、特開平１−１７６２５２号公報、特開平５−３１９８９１号公報等）。
【０００４】しかし、粉体を球状にするためには、例えば「ナラ・ハイブリダイザ」（（株）奈良機械製作所）等の高速気流中衝撃装置に粉体を導入して、衝撃室中で機械的に衝撃を加える方法、あるいは、例えばアルゴン・水素混合ガス雰囲気下で、高周波プラズマ等で発生したプラズマアーク内に粉体を導入し、粉体の表面の一部を溶融状態とし、次いでプラズマアーク中から飛散する前記粉末の一部を冷却固定して球状化する方法等を用いねばならず、これらの方法は極めて煩雑でコストのかかる方法であって現実的ではなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的は、硬化時間が短く、補填後極めて高い強度になるため、生体用補綴物として有用な、高粘度のリン酸カルシウム粉体とピロリン酸塩とを含む生体用骨充填セメント練和物（以下、生体用セメント練和物という）を提供することである。また、別の目的は、高い粉液比の粉と液の練和が安価、簡便にでき、かつ雑菌や不純物の混入する恐れの少ない高粘度生体用セメント練和物の製造方法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】前記目的を達成するため、本発明は、リン酸カルシウム粉体とピロリン酸塩を含む粉体組成物と硬化用液体とを混合した被練和物を入れた容器に公転回転と自転回転とを同時に加えることにより、粉体と液体を練和することを特徴とする生体用骨充填セメント練和物の製造方法を提供する。また本発明は、リン酸カルシウム粉体とピロリン酸塩を含む粉体組成物と硬化用液体とを混合した被練和物を入れた容器に、該容器を２０〜５０度傾斜させた状態で公転回転と自転回転とを同時に加えることにより、粉体と液体を練和することを特徴とする生体用骨充填セメント練和物の製造方法を提供する。さらに本発明は、リン酸カルシウム粉体とピロリン酸塩を含む粉体組成物と硬化用液体とを混合した被練和物を入れた容器に、該容器を２０〜５０度傾斜させた状態で１５００ｒｐｍ以上の公転回転と３００ｒｐｍ以上の自転回転とを同時に加えることにより、粉体と液体を練和することを特徴とする生体用骨充填セメント練和物の製造方法を提供する。本発明の製造方法において、リン酸カルシウム粉体は、α型第３リン酸カルシウムと第４リン酸カルシウムのいずれか一方からなる粉体、あるいはα型第３リン酸カルシウムと第４リン酸カルシウムの少なくとも一方を必須成分として含み、第２リン酸カルシウムと第１リン酸カルシウムを任意成分として含む粉体であることが好ましい。ピロリン酸塩は、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウムの少なくとも一方が好適に使用される。また、粉体組成物は、リン酸マグネシウムと硫酸マグネシウムの少なくとも一方をさらに含有させることができる。また本発明の製造方法において、硬化用液体は、コハク酸塩、コンドロイチン硫酸塩及び亜硫酸水素塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む水溶液として良い。また本発明の製造方法において、前記容器は、外容器と該外容器内に収容される内容器とからなる二重容器であること、さらに外容器と内容器に、外容器内に収容した内容器の相対位置を変化させないロック機構が設けられていることが好ましい。さらにまた、内容器を、練和物吐出用の第１の開口と、該内容器内の練和物を第１の開口から押し出す押し出し部材が挿入される第２の開口とを有する容器本体と、該容器本体の第１，第２の開口を脱着自在に密封するカバー部材とを含む構成として良い。これらの二重容器を用いた製造方法において、外容器内部に収容される内容器とその内部の被練和物とを滅菌した状態で練和を行うことが好ましい。
【０００７】また本発明は、比表面積が０．３〜２．０ｍ2／ｇであるリン酸カルシウム粉体とピロリン酸塩を含む粉体組成物と硬化用液体を、粉体組成物と液体の重量混合比（Ｐ／Ｌ）＝３．０〜５．０で混合し、本発明の製造方法で処理して得られたことを特徴とする生体用セメント練和物を提供する。さらに本発明は、比表面積が２．０〜４．０ｍ2／ｇであるリン酸カルシウム粉体とピロリン酸塩を含む粉体組成物と硬化用液体を、粉体組成物と液体の重量混合比（Ｐ／Ｌ）＝１．５〜３．５で混合し、本発明の製造方法で処理して得られたことを特徴とする生体用セメント練和物を提供する。本発明の生体用セメント練和物において、稠度が１８〜２２ｍｍであることが好ましい。また本発明の生体用セメント練和物において、気泡量が練和物体積の１０％以下であることが好ましい。さらに本発明は、本発明の生体用セメント練和物を固体化させて得られ、６０ＭＰａ以上の強度を有することを特徴とする生体用骨充填セメント硬化体を提供する。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明で使用される粉体組成物中、必須に配合されるリン酸カルシウム粉体としては、α型第３リン酸カルシウムと第４リン酸カルシウムのいずれか一方からなる粉体、あるいはα型第３リン酸カルシウムと第４リン酸カルシウムの少なくとも一方を必須成分として含み、第２リン酸カルシウムと第１リン酸カルシウムを任意成分として含む粉体が好適に使用される。必須成分であるα型第３リン酸カルシウムと第４リン酸カルシウムは、水硬性があり、これらの少なくとも一方を含む粉体組成物に硬化用液体を加えて練和した生体用セメント練和物を硬化させる働きを持つ。任意成分の第２リン酸カルシウムと第１リン酸カルシウムは、生体用セメント練和物の硬化促進、早期強度の向上、生体適合性の改善などの働きを持つ。
【０００９】本発明で使用される粉体組成物中、必須に配合されるピロリン酸塩は、ピロリン酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩などからなる群から選択される少なくとも１種を用いることができ、好ましくはピロリン酸ナトリウムとピロリン酸カリウムの少なくとも一方が用いられる。ピロリン酸塩は、リン酸カルシウム粉体の保存性を改善するために配合される。リン酸カルシウム粉体単独では、粉体を室温で長期間放置しておくと粉体の水硬性が劣化し、硬化用液体と練和して得た練和物の硬化時間が長くなったり、硬化物の強度が減少してしまう。これを防ぐため、リン酸カルシウム粉体は−１０℃程度に冷蔵保存している。リン酸カルシウム粉体にピロリン酸ナトリウムのようなピロリン酸塩を添加することにより、粉体組成物を冷蔵保存することなく、室温保存した場合でも、高強度の硬化物が得られるようになる。すなわち、リン酸カルシウム粉体とピロリン酸塩を含む粉体組成物は、室温保存が可能なものとなる。さらにピロリン酸塩の添加により、より高い強度を有する生体用セメント硬化物が得られる効果がある。
【００１０】本発明で使用される粉体組成物には、前述したリン酸カルシウム粉体とピロリン酸塩の他に、マグネシウム含有化合物を含めることができる。このマグネシウム含有化合物としては、マグネシウムのリン酸塩、硫酸塩、炭酸塩、有機酸塩などのマグネシウム塩、カルシウムとの復塩、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムなどの化合物からなる群から選択される少なくとも１種とすることができ、特に好ましくはリン酸マグネシウムと硫酸マグネシウムの少なくとも一方を使用することができる。このマグネシウム含有化合物は、前述したピロリン酸塩と同じく、リン酸カルシウム粉体の保存性を改善し、室温保存が可能な粉体組成物を得ることができ、且つより高い強度を有する生体用セメント硬化物が得られるなどの効果を奏する。
【００１１】本発明で使用される粉体組成物としては、例えば、α型第３リン酸カルシウムと第４リン酸カルシウムの少なくとも一方を９９．９７〜５０重量％、好ましくは９５〜６０重量％、最も好ましくは９０〜７０重量％、第２リン酸カルシウムを０〜４９．９７重量％、好ましくは５〜２０重量％、第１リン酸カルシウムを０〜４９．９７重量％、好ましくは３〜１５重量％、を含むリン酸カルシウム粉体１００重量部に、ピロリン酸塩０．０３〜０．５重量％を混合したものなどが挙げられる。さらに任意成分として第２リン酸カルシウムと第３リン酸カルシウムの水和物を２〜１０重量％、好ましくは３〜７重量％を含むものを用いても良い。これらの中から、生体適合性や使用目的等を考慮してリン酸カルシウム粉体とピロリン酸塩を含む粉体組成物の組成比、焼成温度、平均粒径等を適宜選択して使用することができるが、それらの内容に応じて比表面積はある程度の範囲に決定される。本発明では、特に比表面積が０．３〜２．０ｍ2／ｇ、あるいは２．０〜４．０ｍ2／ｇのリン酸カルシウム粉体が好適に使用される。
【００１２】比表面積は、リン酸カルシウム粉体の粒度、反応性、流動性等と関連性の高い重要なパラメータであり、比表面積が０．３ｍ2／ｇ未満であると、反応性が乏しいため硬化時間が延長し、生体用セメントとして好ましくない。一方、比表面積が４．０ｍ2／ｇを越えると、一般的に粒度が小さく反応性も高くなり、その結果練和ペーストの流動性が低下するので、粉体と液体の重量混合比Ｐ／Ｌを１．５〜５．０の範囲にまで高くすることができない。
【００１３】ピロリン酸塩をリン酸カルシウム粉体と混合し、粉体組成物とする場合、所定量のリン酸カルシウム粉体とピロリン酸塩の粉末とを混合し、乾式混合、湿式混合、粉砕混合などの適宜な混合法で均一に混合して粉体組成物とする。あるいは、ピロリン酸塩の水溶液をリン酸カルシウム粉体にスプレーし、乾燥させ、リン酸カルシウム粉体表面にピロリン酸塩をコートした粉体組成物を製造することもできる。
【００１４】本発明で使用される硬化用液体は、水、あるいはリン酸カルシウム粉体とピロリン酸塩を含む粉体組成物と混合、練和する際の練和容易性、練和物の安定性、ｐＨ調整、硬化速度などを改善する目的で水溶性の無機塩類及び／又は有機塩類を含む水溶液、あるいはそれ以外の成分、例えば保存料、殺菌剤などの医薬上許容される添加物を含む水溶液などを使用することができる。水溶性の無機塩類及び／又は有機塩類としては、例えば、コハク酸二ナトリウム６水和物のようなコハク酸塩、コンドロイチン硫酸ナトリウムのようなコンドロイチン硫酸塩及び亜硫酸水素ナトリウムのような亜硫酸水素塩を挙げることができる。これらの塩類を配合する場合、配合量は、コハク酸二ナトリウム６水和物が０〜３０重量％、好ましくは５〜２５重量％、コンドロイチン硫酸ナトリウムが０〜１０重量％、好ましくは３〜７重量％、亜硫酸水素ナトリウムが０〜１重量％、好ましくは０．２〜０．５重量％とする。硬化用液体は、バイアル等の密封可能で適当な容量の容器に充填し、高圧蒸気滅菌、放射線滅菌などの方法を用いて滅菌処理するか、あるいは、滅菌ろ過器を用いて液体をろ過除菌し、滅菌済み容器内に無菌充填し、密封する方法などによって無菌状態で製造することが望ましい。
【００１５】このような粉体と液体の練和は、乳鉢と乳棒を使用して行うことが通常であるが、かかる手作業で比表面積が２．０〜４．０ｍ2／ｇの粉体と液体を練和する場合、均一に練和できる粉体と液体の混合割合はＰ／Ｌで高々２．０程度である。また、乳鉢と乳棒による練和は、当然のことであるが開放系であるため、雑菌や不純物が混入する可能性が高い。
【００１６】本発明者らは鋭意研究の結果、粉体と液体を滅菌済みの容器に充填した後、容器ごと公転回転を加えながら、同時に容器を自転させることにより、全く用手的な作業を伴わずに、その回転の遠心力のみで粉体と液体が容易に練和できることを見出した。しかも、練和に要する時間はわずか５〜４０秒程度でありながら、均一な生体用セメント練和物を無菌的に得ることができた。
【００１７】更に、粉液比が高いことに加え、回転により発生する練和物と容器壁面との摩擦熱も手伝って、硬化時間が非常に短縮されること、また、回転中に練和物内部の気泡が抜ける効果により練和物の流動性が極めて向上することを見出した。
【００１８】かかる公転回転と自転回転を与える方法としては、例えば「スピンクル」（商品名：モリタ東京製作所製）や「あわとり練太郎」（商品名：シンキー社製）を使用して行うことができる。すなわち、夫々の製品に付属する練和容器をエチレンオキサイドガス等で滅菌した後、容器内にリン酸カルシウム粉体とピロリン酸塩を含む粉体組成物と硬化用液体を粉液比１．５〜３．５、あるいは３．０〜５．０になるように充填し、５〜４０秒程度練和すれば、容易に目的とする均一なペースト状又は粘土状の高粘度生体用セメント練和物を得ることが可能である。これらの装置での自転、公転運動による練和、気泡除去については特開平１１−３０９３５８号、特開２０００−２７１４６５号に記載されているが、この中には歯科用の印象材料、パウダーの混練に使用されること、その際スラリー中の気泡が公転速度１０００ｒｐｍ、自転速度５００ｒｐｍ〜１０００ｒｐｍの条件での脱気泡性が記載されてはいるが、これによる硬化時間の短縮及び強度増大の事例は報告されていない。また併せて、対象物が生体用骨充填用セメントであること、二重容器を用いて無菌状態で練和を行うこと、高い粉液比で練和を行うことなどに関しては記載されていない。
【００１９】生体用セメント練和物を無菌的に提供するという観点から、練和用容器としては、外容器と該外容器内に収容される内容器とからなる二重容器が望ましい。すなわち、粉体と液体（これらが予め滅菌済みであることは言うまでもない）をまず滅菌済みの内容器に充填する。その後、蓋を閉めて内部が汚染されないようにした後、内容器全体を滅菌済みの外容器にセットし、外容器の蓋を閉める。その後、外容器を上記の「スピンクル」や「あわとり練太郎」にセットし、公転回転と自転回転を加えて粉体と液体を練和する。装置全体を滅菌することはできないので、この際、外容器の外装は無菌状態ではない。しかし、練和終了後、外容器ごと装置から取り外し、外容器の蓋を開け、内容器を無菌的に取り出せば、内容器は内部も外装面も無菌状態が保たれたままである。従って、手術に際して術者自身がその中に内包された練和物を取り出す際にも、無菌状態を保ったまま容易に取り出せる。なお、外容器と内容器のいずれかに、外容器内に収容した内容器の回転を防止するロック機構を設ける必要がある。
【００２０】図１は、本発明方法を実施するのに好適な二重容器の一例を示すものである。この二重容器１は、外容器本体２ａとその上部開口を脱着可能に覆う外蓋２ｂとからなる外容器２と、該外容器２内に収容可能な内容器本体３ａとその上部開口を脱着可能に覆うツマミ４付きの内蓋３ｂとからなる内容器３とから構成されている。内容器３は、内蓋３ｂを取り付けた状態で外容器本体２ａ内に収容され、外蓋２ｂを取り付けた状態で、内容器３のツマミ４の上端が外蓋２ｂ内面に近接するか又は接触するようになっている。外容器本体２ａの内方側底面には、十文字の凹部が設けられ、一方、内容器本体３ａの外方側底面には、その十文字の凹部に嵌入される十文字の突起５（ロック機構）が設けられ、外容器２内に内容器３を収容し、突起５を凹部に嵌入することによって、外容器２内で内容器３が回転することなく保持できるようになっている。この二重容器１は、滅菌処理した内容器本体３ａに、滅菌済みのリン酸カルシウム粉体とピロリン酸塩を含む粉体組成物と硬化用液体とを所定の粉液比となるように入れ、内蓋３ｂを閉じ、その内容器３をやはり滅菌処理した外容器２内に収容し、突起５を凹部に嵌入した後、外蓋２ｂを閉め、その外容器２を前述した練和装置に装着し、公転回転と自転回転とを同時に加えて練和する。練和終了後、内容器３を取り出し、内蓋３ｂを開けて内部の生体用セメント練和物を使用することにより、無菌的に該生体用セメント練和物を使用することができる。
【００２１】図２は、本発明方法を実施するのに好適な二重容器の他の例を示すものである。この二重容器１１は、外容器本体１２ａとその上部開口を脱着可能に覆う外蓋１２ｂとからなる外容器１２と、練和物吐出用の第１の開口と該内容器内の練和物を第１の開口から押し出すための押し出し部材が挿入される第２の開口とを有する略円筒状の内容器本体１３ａと、内容器本体１３ａの第１，第２の開口を脱着自在に密封する２つのカバー部材１３ｂとからなる内容器１３とから構成されている。外容器本体１２ａの内方側底面中央部には、十文字の凹部が設けられ、一方、内容器１３の下方のカバー部材１３ｂには、その十文字の凹部に嵌入される十文字の突起１４（ロック機構）が設けられ、外容器１２内に内容器１３を収容し、突起１４を凹部に嵌入することによって、外容器１２内で内容器１３が回転することなく保持できるようになっている。内容器本体１３ａの中央には、内容器１３を注入器として使用する場合のホルダーとなるフランジ１５が形成されている。この二重容器１１は、滅菌処理し、上方側のカバー部材１３ｂを開けて内容器本体１３ａに滅菌済みのリン酸カルシウム粉体とピロリン酸塩を含む粉体組成物と硬化用液体とを所定の粉液比となるように入れ、上方側のカバー部材１３ｂを閉じ、その内容器３をやはり滅菌処理した外容器１２内に収容し、下方のカバー部材１３ｂに設けられた突起１４を外容器本体１２ａに形成した凹部に嵌入した後、外蓋１２ｂを閉め、その外容器１２を前述した練和装置に装着し、公転回転と自転回転とを同時に加えて練和処理する。練和終了後、外容器１２から内容器１３を取り出し、一方のカバー部材１３ｂを外し、注射針が一体に取り付けられた注入用具、あるいは市販の注射針を装着可能なコネクタを取付け、それに注射針を取り付るとともに、他方のカバー部材１３ｂを取り外し、注射器用のピストン部材（押出部材）を挿入し、セメント練和物注入器として使用することができる。
【００２２】前述した粉体と液体を滅菌済みの容器に充填した後、容器に公転回転と自転回転を同時に加え、粉体と液体とからなる被練和物を練和することにより、その公転によって容器内の被練和物に遠心力が働き、その遠心力で被練和物が容器の内壁に押圧され、その押圧力で被練和物中の気泡が外部に放出（脱泡）されるとともに、容器の自転により容器内の被練和物が撹拌され、強力且つ効率的な練和が可能となり、粉液比が高い高粘度の生体用セメント練和物を製造することができる。
【００２３】容器に公転回転と自転回転を同時に加え、粉体と液体とからなる被練和物を練和する際に、容器を２０〜５０度に傾斜させた状態で練和を行うことが望ましい。容器を傾斜させることにより、遠心力による押圧力の一部が被練和物に作用し、容器の自転により生じる作用力と一緒になって被練和物の撹拌、脱泡が促進される。傾斜角度が２０度より小さいと、被練和物の撹拌、脱泡の促進効果が十分に得られなくなる。一方、傾斜角度が５０度より大きいと、被練和物の撹拌、脱泡の促進効果が十分得られなくなるとともに、内容物がこぼれ易くなるので好ましくない。
【００２４】粉体と液体とからなる被練和物を練和する際に、容器に加える回転は、公転回転数が１５００ｒｐｍ以上であり、自転回転数が３００ｒｐｍ以上とすることが好ましい。公転回転数及び自転回転数がそれぞれ前記値より低いと、被練和物の撹拌及び脱泡作用が十分でなくなり、均一な練和物が得られなかったり、均一な練和物を得るために必要な練和時間が長くなる不具合がある。
【００２５】本発明の生体用セメント練和物は、比表面積が２．０〜４．０ｍ2／ｇの粉体を用いる場合には、粉体と液体の混合割合が重量混合比（Ｐ／Ｌ）で１．５〜３．５の範囲、比表面積が０．３〜２．０ｍ2／ｇの粉体を用いる場合には、粉体と液体の混合割合が重量混合比（Ｐ／Ｌ）で３．０〜５．０の範囲で練和されることを特徴とする。それぞれのＰ／Ｌ範囲の下限値未満であれば、本発明の練和方法を用いることなく練和できるので、無菌状態を維持できることを除くとそれほどメリットがなく、それぞれのＰ／Ｌ範囲の上限値を超えると、本発明の練和方法によっても均一な練和物を得ることが難しい。なお、Ｐ／Ｌ＝２．０〜３．０（表面積２．０〜４．０ｍ2／ｇの粉体使用時）、あるいはＰ／Ｌ＝３．５〜４．５（表面積０．３〜２．０ｍ2／ｇの粉体使用時）であれば、用手的な練和では達成できない粉液比であることに加え、得られる生体用セメント練和物は内径２．０ｍｍの針を通して吐出できる程度の流動性を有するので、本法のメリットを最大限に享受することができる。
【００２６】さらに、本発明の生体用セメント練和物は、稠度が１８〜２２ｍｍであることが好ましい。練和物の稠度は、下記の方法によって測定する。即ち、比表面積が２．０〜４．０ｍ2／ｇの粉体の場合はＰ／Ｌ＝２．０で、比表面積が０．３〜２．０ｍ2／ｇの粉体の場合はＰ／Ｌ＝３．５で練和したセメントペースト１ｇをガラス板上に置き、上から静かに１２０ｇの自重を有するガラス板を重ねる。その際、広がったセメントペーストの最短径と最長径の長さを測定し、その平均値をｍｍ単位で求める。稠度が２２ｍｍより大きいと、高強度のセメント硬化物を得ることができなくなり、稠度が１８ｍｍより小さいと、練和が困難となって均一な練和物を得ることが困難になるとともに、流動性がなくなり、取り扱いが困難になる。
【００２７】また、本発明の生体用セメント練和物は、気泡量が練和物体積の１０％以下であることが好ましい。この気泡率は、一定体積の練和物又は硬化物中に含まれる気泡の体積％で表される。気泡量が練和物体積の１０％より大きいと、練和物の強度低下を招き、好ましくない。本発明方法によって練和した場合、この気泡率が極めて小さい生体用セメント練和物を得ることができる。
【００２８】本発明によって提供される生体用リン酸カルシウム骨充填セメント硬化体は、前述して得られる生体用セメント練和物を、骨の欠損部の補填や、骨折部の固定・修復などに補填後固体化されたもの、あるいは必要とされる形状、大きさのキャビティーが形成された型内に注入し、固体化せしめたものである。このセメント硬化体は、６０ＭＰａ以上の極めて高い強度を有することを特徴とする。以下、実施例によって本発明の効果を明確化するが、以下の実施例は単なる例示に過ぎず、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。
【００２９】
【実施例】［比表面積が２．０〜４．０ｍ2／ｇの粉体組成物に関する実施例１，２］
・合成例１：α型第３リン酸カルシウム水酸化カルシウム（（株）宇部マテリアルズ製）３モルを水１０リットルに懸濁させ、これにリン酸（ラサ工業社製）２モルを水で希釈して４０ｗｔ％水溶液としたものを徐々に撹拌滴下し、滴下終了後、室温にて１日放置し、その後乾燥機（ヤマト科学社製、ＤＶ６１型）にて１１０℃、２４時間乾燥させた。この凝集塊を１２５０℃、３時間焼成した（モトヤマ社製、スーパーバーン２０３５型）。最後に擂潰機（（株）石川工場社製、かくはん擂潰機たて型２０号）で粉砕し８８μｍのふるいを通過させて平均粒径４．５μｍのα型第３リン酸カルシウムを得た。
【００３０】・合成例２：第４リン酸カルシウム水酸化カルシウムを４モル、リン酸を２モル用い、合成例１と同様に乾燥させ、凝集塊を得た。この凝集塊を９００℃で３時間仮焼成し、取り出して均一に粉砕した後、更に１４００℃で３時間焼成した。最後に擂潰機（（株）石川工場社製、かくはん擂潰機たて型２０号）で粉砕し８８μｍのふるいを通過させて、平均粒径６．０μｍの第４リン酸カルシウムを得た。
【００３１】・実施例１合成例１で合成したα型第３リン酸カルシウム９５％と市販の第２リン酸カルシウム（和光純薬工業社製、特級）５％とを混合して、リン酸カルシウム粉体を得た。比表面積を湯浅アイオニクス社製モノソーブＭＳ-１３型にて測定したところ、２．３８ｍ2／ｇであった。このリン酸カルシウム粉体１００重量部に対し、ピロリン酸ナトリウム（純正化学社製）粉末０．２重量部を加え、擂潰機を用いて混合し、粉体組成物とした。一方、硬化用液体として、コハク酸二ナトリウム６水和物（純正化学社製、特級）を２０ｗｔ％、コンドロイチン硫酸ナトリウム（生化学工業社製、注射用グレードＮＤ品）を５ｗｔ％溶解した水溶液を作製した。
【００３２】次に、粉体組成物１０ｇに対して、液体を粉液比（Ｐ／Ｌ）１．５，２．０，２．５，３．０，３．５，４．０の割合になるように混合し、「あわとり練太郎」（商品名：シンキー社製、仕様 公転回転２０００ｒｐｍ、自転回転４００ｒｐｍ）の専用容器に入れ、同機で１５秒練和した。得られた生体用セメント練和物についての性状試験、吐出試験、硬化時間の結果を表１に示す。
【００３３】・比較例１比較のために、実施例１と同じ粉体と液体を市販の薬用乳鉢に入れ、乳棒にて用手練和した。均一なペーストを得るには１分を要した。表１に性状試験、吐出試験、硬化時間の結果を実施例１と比較して示す。
【００３４】
【表１】

性状試験は完全に均一なペーストまたは粘土状になる場合は○、完全に均一とは言えないものの、ほぼ均一と認められる場合は△、均一なものが得られない場合は×とした。吐出試験は内径２ｍｍ、長さ４０ｍｍの針から吐出できる場合は○、出来ない場合は×とした。
【００３５】・実施例２（粉体の準備）合成例２の第４リン酸カルシウム７０．０ｗｔ％、市販の第２リン酸カルシウム（和光純薬工業社製）を３０．０ｗｔ％混合してリン酸カルシウム粉体を得た。このリン酸カルシウム粉体１００重量部に、ピロリン酸ナトリウム（純正化学社製）０．４重量部を加えて混合し、得られた粉体組成物の比表面積を実施例１と同様にして測定したところ、３．４８ｍ2／ｇであった。
【００３６】（滅菌）次に、粉体組成物にγ線を２５ｋＧｙ照射して滅菌し、実施例１の液体も孔径０．２２μｍの滅菌用フィルタ（日本ポール社製）を通してろ過滅菌した。一方、図１に示す形状の二重容器を用意し、外容器（特別仕様、栃木精工社製、ポリカーボネート製）を１２１℃、２０分の条件で高圧蒸気滅菌するとともに、内容器（特別仕様、栃木精工社製、ポリプロピレン製）を日東理科工業社製のエチレンオキサイドガス滅菌器（ＣＬ−３０−Ｂ型）で滅菌した。
【００３７】（練和）その後、粉体組成物１０ｇと、これに対して液体をＰ／Ｌ＝２．０，２．５，３．０になるような割合で内容器に充填し、更に内容器を外容器にセットした。次に、外容器を「スピンクル」（モリタ東京製作所社製、仕様 公転回転２５００ｒｐｍ、自転回転５００ｒｐｍ）にセットし、同機で１０秒練和した。
【００３８】（試験）得られた生体用セメント練和物の硬化時間と強度試験の結果を表２に示す。また、該練和物を日本薬局方一般試験法の「無菌試験法」に則り無菌試験を実施したところ、無菌であることが確認された。
【００３９】・比較例２比較のために、実施例２と同じ粉体と液体を、粉液比２．０の割合で市販の薬用乳鉢に入れ、乳棒にて１分間用手練和した。表２に硬化時間及び圧縮強度の結果を比較して示す。
【００４０】
【表２】

（*）比較例２と実施例２の粉液比２．０の圧縮強度の結果は統計学的に有意差あり（ｔ検定、危険率５％）。
【００４１】圧縮強度及び硬化時間は、ＪＩＳ Ｔ６６０２「歯科用リン酸亜鉛セメント」に準拠して測定した。ただし、圧縮強度については、検体（７ｍｍφ×１４ｍｍＬ）を表３の疑似体液中に７日間浸漬した後、取り出して濡れたまま測定した。加重速度は０．５ｍｍ／分とし、インストロン社製４４５５型試験器を使用した。
【００４２】
【表３】

【００４３】表１及び表２に示した結果より、本発明の製造方法に従って製造した実施例１，２の生体用セメント練和物は、用手法（乳鉢使用）によって製造した比較例１，２の練和物に比べて、短時間で製造でき、高い粉液比で粉体組成物と液体とを練和することが可能であり、得られた生体用セメント練和物は、比較例３，４と比較して硬化時間が短縮されることが判る。さらに、実施例１では、粉液比１．５〜３．０の範囲で針から吐出可能な生体用セメント練和物が製造できた。また、表２の結果から、本発明の製造方法に従って製造した実施例２の生体用セメント練和物は、用手法による比較例２の練和物に比べ、硬化時に高い圧縮強度が得られることが判る。さらに、実施例２の如く、二重容器を用いて無菌的に練和物を製造することにより、無菌状態の生体用セメント練和物を製造することができた。また、実施例１，２で製造した粉体組成物を、室温で１年間保管し、硬化物の硬化時間と圧縮強度を測定した結果、硬化時間は保管後でも変化はなく、圧縮強度の経時的劣化はわずかであった。
【００４４】前記実施例１，２において、粉液比、練和条件（公転回転数、自転回転数）を変えて種々の生体用セメント練和物を製造し、性状試験、吐出試験、硬化時間及び圧縮強度を測定し、用手法（乳鉢）により製造した比較例１，２の練和物と比較した。結果を表４〜表７にまとめて記す。
【００４５】
【表４】

性状試験は完全に均一なペーストまたは粘土状になる場合は○、完全に均一とは言えないものの、ほぼ均一と認められる場合は△、均一なものが得られない場合は×とした。吐出試験は内径２ｍｍ、長さ４０ｍｍの針から吐出できる場合は○、出来ない場合は×とした。
【００４６】
【表５】

【００４７】
【表６】

性状試験は完全に均一なペーストまたは粘土状になる場合は○、完全に均一とは言えないものの、ほぼ均一と認められる場合は△、均一なものが得られない場合は×とした。吐出試験は内径２ｍｍ、長さ４０ｍｍの針から吐出できる場合は○、出来ない場合は×とした。
【００４８】
【表７】

【００４９】［比表面積が０．３〜２．０ｍ2／ｇの粉体組成物に関する実施例３，４］
・合成例３：α型第３リン酸カルシウム水酸化カルシウム（（株）宇部マテリアルズ製）３モルを水１０リットルに懸濁させ、これにリン酸（ラサ工業社製）２モルを水で希釈して４０ｗｔ％水溶液としたものを徐々に撹拌滴下し、滴下終了後、室温にて１日放置し、その後乾燥機（ヤマト科学社製、ＤＶ６１型）にて１１０℃、２４時間乾燥させた。この凝集塊を１４００℃、３時間焼成した（モトヤマ社製、スーパーバーン２０３５型）。最後に擂潰機（（株）石川工場社製、かくはん擂潰機たて型２０号）で粉砕し８８μｍのふるいを通過させて平均粒径６．５０μｍのα型第３リン酸カルシウムを得た。
【００５０】・合成例４：第４リン酸カルシウム水酸化カルシウムを４モル、リン酸を２モル用い、合成例１と同様に乾燥させ、凝集塊を得た。この凝集塊を９００℃で３時間仮焼成し、取り出して均一に粉砕した後、更に１４００℃で３時間焼成した。最後に擂潰機（（株）石川工場社製、かくはん擂潰機たて型２０号）で粉砕し８８μｍのふるいを通過させて、平均粒径６．０μｍの第４リン酸カルシウムを得た。
【００５１】・実施例３合成例３で合成したα型第３リン酸カルシウム９５％と市販の第２リン酸カルシウム（和光純薬工業社製、特級）５％とを混合して、リン酸カルシウム粉体を得た。このリン酸カルシウム粉体１００重量部に、ピロリン酸ナトリウム（純正化学社製）を０．２重量部加え、擂潰機で混合して粉体組成物とした。得られた粉体組成物の比表面積を湯浅アイオニクス社製モノソーブＭＳ-１３型にて測定したところ、０．８２ｍ2／ｇであった。一方、硬化用液体として、コハク酸二ナトリウム６水和物（純正化学社製、特級）を２０ｗｔ％、コンドロイチン硫酸ナトリウム（生化学工業社製、注射用グレードＮＤ品）を５ｗｔ％溶解した水溶液を作製した。
【００５２】次に、粉体組成物１０ｇに対して、液体を粉液比（Ｐ／Ｌ）３．０，３．５，４．０，４．５，５．０，５．５の割合になるように混合し、「あわとり練太郎」（商品名：シンキー社製、仕様 公転回転２０００ｒｐｍ、自転回転４００ｒｐｍ）の専用容器に入れ、同機で１５秒練和した。得られた生体用セメント練和物についての性状試験、吐出試験、硬化時間の結果を表８に示す。
【００５３】・比較例３比較のために、実施例３と同じ粉体と液体を市販の薬用乳鉢に入れ、乳棒にて用手練和した。均一なペーストを得るには１分を要した。表８に性状試験、吐出試験、硬化時間の結果を実施例３と比較して示す。
【００５４】
【表８】

性状試験は完全に均一なペーストまたは粘土状になる場合は○、完全に均一とは言えないものの、ほぼ均一と認められる場合は△、均一なものが得られない場合は×とした。吐出試験は内径２ｍｍ、長さ４０ｍｍの針から吐出できる場合は○、出来ない場合は×とした。
【００５５】・実施例４（粉体の準備）合成例１のα型第３リン酸カルシウム７５．０ｗｔ％、合成例２の第４リン酸カルシウム２０．０ｗｔ％、市販の第２リン酸カルシウム（和光純薬工業社製）を５．０ｗｔ％混合してリン酸カルシウム粉体を得た。このリン酸カルシウム粉体１００重量部に、ピロリン酸ナトリウム（純正化学社製）を０．２重量部加え、擂潰機で混合して粉体組成物とした。得られた粉体組成物の比表面積を実施例１と同様にして測定したところ、１．２７ｍ2／ｇであった。
【００５６】（滅菌）次に、粉体組成物にγ線を２５ｋＧｙ照射して滅菌し、実施例３の液体も孔径０．２２μｍの滅菌用フィルタ（日本ポール社製）を通してろ過滅菌した。一方、図１に示す形状の二重容器を用意し、外容器（特別仕様、栃木精工社製、ポリカーボネート製）を１２１℃、２０分の条件で高圧蒸気滅菌するとともに、内容器（特別仕様、栃木精工社製、ポリプロピレン製）を日東理科工業社製のエチレンオキサイドガス滅菌器（ＣＬ−３０−Ｂ型）で滅菌した。
【００５７】（練和）その後、粉体組成物１０ｇと、これに対して液体をＰ／Ｌ（重量比）＝３．０，３．５，４．０になるような割合で内容器に充填し、更に内容器を外容器にセットした。次に、外容器を「スピンクル」（モリタ東京製作所社製、仕様 公転回転２５００ｒｐｍ、自転回転５００ｒｐｍ）にセットし、同機で１０秒練和した。
【００５８】（試験）得られた生体用セメント練和物の硬化時間と強度試験の結果を表９に示す。また、該生体用セメント練和物を日本薬局方一般試験法の「無菌試験法」に則り無菌試験を実施したところ、無菌であることが確認された。
【００５９】・比較例４比較のために、実施例４と同じ粉体と液体を、粉液比２．０の割合で市販の薬用乳鉢に入れ、乳棒にて１分間用手練和した。表９に硬化時間及び圧縮強度の結果を比較して示す。
【００６０】
【表９】

（*）比較例４と実施例４の粉液比３．０の圧縮強度の結果は統計学的に有意差あり（ｔ検定、危険率５％）。
【００６１】表８及び表９に示した結果より、本発明の製造方法に従って製造した実施例３，４の生体用セメント練和物は、用手法（乳鉢使用）によって製造した比較例３，４の練和物に比べて、短時間で製造でき、高い粉液比で粉体組成物と液体とを練和することが可能であり、得られた生体用セメント練和物は、比較例３，４と比較して硬化時間が短縮されることが判る。さらに、実施例３では、粉液比３．０〜４．５の範囲で針から吐出可能な生体用セメント練和物が製造できた。また、表９の結果から、本発明の製造方法に従って製造した実施例４の生体用セメント練和物は、用手法による比較例４の練和物に比べ、硬化時に高い圧縮強度が得られることが判る。さらに、実施例４の如く、二重容器を用いて無菌的に練和物を製造することにより、無菌状態の生体用セメント練和物を製造することができた。また、実施例３，４で製造した粉体組成物を、室温で１年間保管し、硬化物の硬化時間と圧縮強度を測定した結果、硬化時間は保管後でも変化はなく、圧縮強度の経時的劣化はわずかであった。
【００６２】前記実施例３，４において、粉液比、練和条件（公転回転数、自転回転数）を変えて種々の生体用セメント練和物を製造し、性状試験、吐出試験、硬化時間及び圧縮強度を測定し、用手法（乳鉢）により製造した比較例３，４の練和物と比較した。結果を表１０〜表１３にまとめて記す。
【００６３】
【表１０】

性状試験は完全に均一なペーストまたは粘土状になる場合は○、完全に均一とは言えないものの、ほぼ均一と認められる場合は△、均一なものが得られない場合は×とした。吐出試験は内径２ｍｍ、長さ４０ｍｍの針から吐出できる場合は○、出来ない場合は×とした。
【００６４】
【表１１】

【００６５】
【表１２】

性状試験は完全に均一なペーストまたは粘土状になる場合は○、完全に均一とは言えないものの、ほぼ均一と認められる場合は△、均一なものが得られない場合は×とした。吐出試験は内径２ｍｍ、長さ４０ｍｍの針から吐出できる場合は○、出来ない場合は×とした。
【００６６】
【表１３】

【００６７】
【発明の効果】以上説明した通り、本発明によれば、リン酸カルシウム粉体とピロリン酸塩を含む粉体組成物と硬化用液体とを容器に入れ、容器に公転回転と自転回転を同時に加えて練和することによって、従来の用手的な練和方法では均一な練和が困難であった高い粉液比で粉体と液体を均一に練和することができ、高い粉液比の均一な高粘度セメント練和物を安価、簡便かつ短時間で製造することができる。また、本発明によれば、雑菌や不純物を混入させることなしに生体用セメント練和物を製造できるので、無菌状態の練和物を簡単、確実に提供することができる。また、本発明によれば、同じ粉液比で練和物を製造した場合でも、従来の用手的な練和方法で製造した練和物よりも硬化時の強度が高く、硬化時間の短い練和物を製造することができる。さらに本発明によれば、従来法では製造困難であった生体用補綴物として有用な高粘度の生体用セメント練和物を製造することができ、生体用セメントの利用範囲を広げることができる。
【出願人】 【識別番号】０００００６２６４
【氏名又は名称】三菱マテリアル株式会社
【出願日】 平成１３年３月２８日（２００１．３．２８）
【代理人】 【識別番号】１０００６４９０８
【弁理士】
【氏名又は名称】志賀 正武 （外６名）
【公開番号】 特開２００２−２９１８６５（Ｐ２００２−２９１８６５Ａ）
【公開日】 平成１４年１０月８日（２００２．１０．８）
【出願番号】 特願２００１−９４０４１（Ｐ２００１−９４０４１）