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【発明の名称】 インターフェロン−高分子複合体及びその医薬用途
【発明者】 【氏名】田畑 泰彦

【氏名】松岡 秀仁

【氏名】黒瀬 達治

【氏名】村井 健二
【要約】 【課題】ＩＦＮの安定性を高め、且つ、標的部位でのＩＦＮの薬効が発揮できるように、ＩＦＮを修飾したＩＦＮ製剤を提供する。

【解決手段】インターフェロン−高分子複合体は、インターフェロンと、スペルミンを導入した高分子とを金属イオンの存在下で混合することにより得られる。好ましいインターフェロンはβ型である。前記高分子は医薬の添加物として許容される高分子、例えば多糖類又は多価アルコール系高分子等の水溶性高分子である。好ましい多糖類はデキストラン又はプルランである。好ましい多価アルコール系高分子はポリアルキレングリコール又はポリビニルアルコールである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 インターフェロン、スペルミンを導入した高分子及び金属イオンからなるインターフェロン−高分子複合体。
【請求項２】 インターフェロンと、スペルミンを導入した高分子とを金属イオンの存在下で混合することにより得られるインターフェロン−高分子複合体。
【請求項３】 前記インターフェロンがβ型である請求項１又は２記載のインターフェロン−高分子複合体。
【請求項４】 前記高分子が医薬の添加物として許容される高分子である請求項１又は２記載のインターフェロン−高分子複合体。
【請求項５】 医薬の添加物として許容される高分子が水溶性高分子である請求項４記載のインターフェロン−高分子複合体。
【請求項６】 水溶性高分子が多糖類又は多価アルコール系高分子である請求項５記載のインターフェロン−高分子複合体。
【請求項７】 多糖類がデキストラン及びプルランから選択される請求項６記載のインターフェロン−高分子複合体。
【請求項８】 多価アルコール系高分子がポリアルキレングリコール及びポリビニルアルコールから選択される請求項６記載のインターフェロン−高分子複合体。
【請求項９】 前記金属イオンが亜鉛イオンである請求項１又は２記載のインターフェロン−高分子複合体。
【請求項１０】 請求項１から９のいずれかに記載のインターフェロン−高分子複合体を有効成分として含有する医薬。
【請求項１１】 請求項１から９のいずれかに記載のインターフェロン−高分子複合体を有効成分として含有する血管新生を伴う疾患の治療剤。
【請求項１２】 血管新生を伴う疾患が眼科疾患である請求項１１記載の治療剤。
【請求項１３】 眼科疾患が糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼状片、ルベオーシス又は角膜新生血管症である請求項１２記載の治療剤。
【請求項１４】 血管新生を伴う疾患が自己免疫性疾患である請求項１１記載の治療剤。
【請求項１５】 自己免疫性疾患が慢性関節リュウマチ、乾癬、浮腫性硬化症又は多発性硬化症である請求項１４記載の治療剤。
【請求項１６】 血管新生を伴う疾患が癌疾患である請求項１１記載の治療剤。
【請求項１７】 癌疾患が固形腫瘍又は血管腫である請求項１６記載の治療剤。
【請求項１８】 請求項１から９のいずれかに記載のインターフェロン−高分子複合体を有効成分として含有する肝疾患の治療剤。
【請求項１９】 インターフェロンを、スペルミンを導入した高分子と、金属イオンの存在下で混合してインターフェロン−高分子複合体とすることからなるインターフェロンの薬効持続時間の延長方法。
【請求項２０】 インターフェロンと、スペルミンを導入した高分子とを金属イオンの存在下で混合することからなるインターフェロン−高分子複合体の製造方法。
【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なインターフェロン−高分子複合体、その製造方法及びその医薬用途並びにインターフェロンの薬効持続時間の延長方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】インターフェロン（以下「ＩＦＮ」という）は、抗ウイルス作用を有する物質として発見されて以来、種々の生物活性が見出されている。例えば、細胞増殖抑制作用、免疫調節作用、細胞高分子合成調整作用等であり、実際にウイルス感染疾患の他、癌、肝臓疾患や種々の免疫疾患等の治療に広く用いられている。しかし、ＩＦＮは生体内において不安定な物質であるため、その安定化が重要な課題であり、安定化を目的とした種々の製剤研究も行われている。この生体内におけるＩＦＮの安定化は、ＩＦＮの薬効持続時間の延長にもつながり、ＩＦＮの薬効発現に重要な影響を及ぼす。これらを目的とした研究報告として、例えば、高分子材料を用いたＩＦＮの修飾、具体的には、ＩＦＮ─ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）抱合体（特開平６−１９２３００）が報告されている。
【０００３】また、ＩＦＮは、血管新生抑制作用を有することも報告されている（Sidky, Y.A. et al, Cancer Res.,47, 5155-5161, 1987）。血管新生は種々の疾患と密接なつながりがあり、血管新生を伴う疾患としては、例えば糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼状片、ルベオーシス、角膜新生血管症等の眼科疾患、固形腫瘍、血管腫、腫瘍の増殖・転移等の癌疾患、慢性関節リュウマチ、乾癬、浮腫性硬化症等の自己免疫性疾患などが挙げられる。
【０００４】一方、ＩＦＮの標的部位への移行に関する研究も種々行われている。標的部位への移行は、ＩＦＮの薬効発現を効果的にするために重要であり、例えば、ＩＦＮの肝臓への集積を向上させたＩＦＮ-α─プルラン複合体（Tabata, Y. et al,J.Interferon and Cytokine Research, 19,287-292, 1999）のように、高分子材料を用いてＩＦＮを修飾する技術についての研究がなされている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかし、前述したように、ＩＦＮは安定性が低いため、そのままでは血管新生を伴う疾患の治療剤として十分な効果を発揮することが困難である。従来、ＩＦＮの安定化に関する研究は種々なされているが、まだ満足できるものではない。
【０００６】本発明の目的は、ＩＦＮの安定性を高め、且つ、標的部位でのＩＦＮの薬効が発揮できるように、ＩＦＮを修飾したＩＦＮ製剤を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、ＩＦＮを、ＩＦＮ、金属キレート能をもつスペルミンを導入した高分子及び金属イオンからなるＩＦＮ−高分子複合体とすることにより、ＩＦＮの生体内における安定性が向上し、且つ、標的部位でのＩＦＮの薬効が発揮できることを見いだした。また、この生体内安定性向上はＩＦＮの薬効持続時間の延長にもつながるものである。
【０００８】本発明は、ＩＦＮと、金属キレート能をもつスペルミンを導入した高分子とを金属イオンの存在下で混合することにより得られる、金属配位結合を介したＩＦＮ−高分子複合体に関する。本発明は、上記のＩＦＮ−高分子複合体を有効成分として含有する医薬、例えば、血管新生を伴う疾患の治療剤や肝疾患の治療剤を提供する。また、本発明は、ＩＦＮと、スペルミンを導入した高分子とを金属イオンの存在下で混合することからなるＩＦＮ−高分子複合体の製造方法を提供する。さらに、本発明は、ＩＦＮ−高分子複合体を用いることによるＩＦＮの薬効持続時間の延長方法を提供する。
【０００９】
【発明の実施の形態】上記の通り、本発明のＩＦＮ−高分子複合体は、ＩＦＮと、金属キレート能をもつスペルミンを導入した高分子とを金属イオンの存在下で混合することにより容易に得られる。
【００１０】本発明の複合体に含まれるＩＦＮは、α型、β型、γ型、あるいはコンセンサス型、ハイブリッド型のいずれでも良く、またその由来も天然型、遺伝子組換え型、化学合成型のいずれでも良い。ＩＦＮ-αとＩＦＮ-βはレセプターを共有しており、同様の作用を有してはいるが、血管新生抑制作用に関しては、ＩＦＮ-βの方がＩＦＮ-αよりも高い薬効を奏するという報告（Sidky, Y.A. et al, Cancer Res.,47, 5155-5161, 1987）があり、ＩＦＮ-βが好適に用いられる。
【００１１】本発明に用いられるスペルミンは、金属キレート能を有し、化学名がＮ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１,４−ジアミノブタンであるポリアミンの一種で、動物組織や血清中に存在する化合物であり、人体に対する安全性も高い。
【００１２】本発明に用いられる高分子としては、スペルミンを導入することが可能であって、医薬の添加物として許容される高分子であればよく、特に制限されないが、水溶性高分子やミセル形成可能な高分子などが挙げられ、水酸基を有する水溶性高分子が好適に用いられる。
【００１３】水溶性高分子としては、医薬の添加物として許容される水溶性高分子であればよく、特に制限されないが、多糖類又は多価アルコール系高分子が好適に用いられる。
【００１４】多糖類としては、医薬の添加物として許容される多糖類であればよく、特に制限されないが、デキストラン、プルラン、スターチ、ヒアルロン酸、エルシナンなどが挙げられ、デキストラン又はプルランが好適に用いられる。これらの多糖類の分子量は、通常4,000〜500,000の範囲で、より好ましくは70,000〜500,000である。
【００１５】多価アルコール系高分子としては、医薬の添加物として許容される多価アルコール系高分子であればよく、特に制限されないが、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール又はポリビニルアルコールが好適に用いられる。これらの多価アルコール系高分子の分子量は、通常4,000〜500,000の範囲にあり、より好ましくは70,000〜500,000である。
【００１６】スペルミンを導入した高分子とは、スペルミンと高分子とを化学結合させたものを示し、スペルミンと高分子とをN,N’−カルボニジルイミダゾール等の縮合剤を用いてジメチルスルホキシドなどの溶媒中で混合し、縮合させることにより容易に得ることができる。より詳しく説明すると、スペルミンのアミノ基と高分子の水酸基とを反応性基として利用し、縮合剤を用いて縮合させるものである。好適な高分子の例として挙げたデキストラン若しくはプルラン等の多糖類又はポリアルキレングリコール若しくはポリビニルアルコール等の多価アルコール系高分子は、複数の水酸基を有するが、全ての水酸基が化学結合に寄与する必要はなく、一部は遊離の水酸基として残っていてもよく、またその化学結合の形態に制約されるものではない。
【００１７】その他の製造方法としては、塩化シアヌル法（「新実験化学講座19 高分子化学Ｉ」、日本化学会）、臭化シアン法（「生化学実験講座Ｉ タンパク質の化学Ｉ」、日本生化学会）、あるいはエピクロルヒドリン法（「第４版 実験化学講座29 高分子材料」、日本化学会）なども用いることができる。
【００１８】本発明で使用される金属としては、人体に対して安全であれば、特に限定されるものではなく、２価あるいはそれ以上の原子価をもつ遷移及びアルカリ土類金属などが好ましい。複合体 の安定性や安全性の観点から、亜鉛、銅、ニッケル、コバルトなどが好ましく、亜鉛がさらに好ましい。これらの金属は塩化物、硫酸塩あるいは酢酸塩などの塩の形でＩＦＮ−高分子複合体の製造に使用される。
【００１９】本発明のＩＦＮ−高分子複合体は、ＩＦＮの水溶液と、上記スペルミンを導入した高分子と、上記金属イオンとを混合することにより得ることができる。混合温度及び溶媒は特に限定する必要はなく、混合温度は室温でよく、溶媒は水でよい。
【００２０】ＩＦＮ、スペルミンを導入した高分子及び金属イオンの混合比率は、必要に応じて選択することができるが、通常、１モルのＩＦＮに対し、スペルミンを導入した高分子の使用量は０．０１モル〜１０モルで、金属イオンの使用量は０．１モル〜１００モルである。
【００２１】高分子とスペルミンとの結合比も必要に応じて選択することができる。その結合比は高分子の種類や結合状態によっても異なるが、通常、高分子１モルに対して、スペルミン１モル〜１００モルである。
【００２２】ＩＦＮは市販の水溶液を用いることができ、その力価も所望に応じて選択することができる。
【００２３】複合体を製造する際の混合時間は、特に限定されないが、５〜１５０分間程度が好ましい。この混合溶液は、特段の精製をすることなく、そのまま実際の製剤に利用することができ、また凍結乾燥して粉末の状態で使用することもできる。なお、必要であれば、 ゲル濾過クロマトグラフィー等の手段を用いて、未反応の金属イオン又はインターフェロンを除去することもできる。
【００２４】本発明のＩＦＮ−高分子複合体は、ＩＦＮの生理活性を利用した種々の疾患の治療に用いることができる。例えば、血管新生を伴う疾患やＢ型慢性活動性肝炎、Ｃ型慢性肝炎等の肝疾患などの治療に用いることができる。血管新生を伴う疾患の具体例としては、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼状片、ルベオーシス、角膜新生血管症等の眼科疾患、慢性関節リュウマチ、乾癬、浮腫性硬化症等の自己免疫性疾患、固形腫瘍、血管腫、膠芽腫、髄芽腫、星細胞腫、皮膚悪性黒色腫、腫瘍の増殖・転移等の癌疾患などが挙げられる。
【００２５】本発明の複合体の投与量は、患者の年齢、体重、投与対象疾患、症状、投与形態、投与ルートなどに応じて、適宜決定されるが、ＩＦＮとして1,000単位/日〜10,000万単位/日、好ましくは10,000単位/日〜2,000万単位/日の範囲で投与される。
【００２６】上記の方法により得られる ＩＦＮ、スペルミンを導入した高分子、及び金属イオンからなる ＩＦＮ−高分子複合体を用いた試験例を下記に示す。試験例１に示すように、 ＩＦＮ−高分子複合体は 優れた血管新生阻害効果を発揮することが見いだされた。この試験結果は、ＩＦＮが薬効を失うことなく標的部位に到達していることを示し、ＩＦＮをスペルミン複合体にすることによる安定性向上効果を裏付けると共に、薬効持続時間の延長にもつながることを示唆している。また、試験例２に示すように多糖類としてプルランを用いることによって、肝臓部位に効果的に ＩＦＮを集積できることが分かり、ＩＦＮ−高分子複合体が 肝臓疾患の治療に有用であることを併せて見いだした。
【００２７】本発明の ＩＦＮ−高分子複合体は、そのまま、若しくは医薬として許容される担体、賦形剤などと混合した医薬組成物として投与することができる。投与方法としては、経口投与でも非経口投与でも良く、標的部位によって適宜投与方法を選択することができる。経口投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤などが挙げられ、公知の方法を用いて調製することができる。例えば、錠剤の場合ラクトース、マルトース、サッカロース、澱粉、ステアリン酸マグネシウムなどの賦形剤を用いて調製することができる。非経口投与剤型としては、例えば、点眼剤、軟膏剤、注射剤、経鼻吸収剤、経肺吸収剤、経皮吸収剤などが挙げられ、公知の方法を用いて調製することができる。例えば、点眼剤や注射剤等の液剤は、 ＩＦＮ−高分子複合体を注射用蒸留水に溶解して調製することができ、必要に応じてグリセリン等の等張化剤、塩酸等のｐＨ調節剤、リン酸緩衝液等の緩衝剤、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤、エデト酸ナトリウム等の安定化剤等、医薬として許容される添加剤を用いて調製することができる。さらに、上記の各製剤においては、安定化剤としてヒト血清アルブミン、ヒト免疫グロブリン、α２マクログロブリン、アミノ酸などを添加することができる。
【００２８】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２９】実施例１ ＩＦＮとスペルミン−デキストランとのキレート結合を介した複合体（ＩＦＮ−スペルミン−デキストラン）の調製300mgのデキストラン（分子量２０万、ナカライテスク株式会社製）を含む30mlの無水ジメチルスルホキシド溶液中に、81.5mgのN,N’―カルボニジルイミダゾール（和光純薬株式会社製）を加え、溶液を室温で撹拌しデキストランの水酸基を活性化した。この溶液に1.011gのスペルミン（SIGMA社製）を加え、同溶液を室温でさらに２４時間撹拌した。反応物を水に対して２日間透析して未反応のスペルミンを除去した後、凍結乾燥してスペルミンを導入したデキストランを得た（収率８０％、スペルミンの導入率はグルコース残基１モル当り５％モル（ＴＮＢＳ法によるアミノ基定量））。つぎに、ＩＦＮ-β（持田製薬製）水溶液150,000単位/0.375mlに上記のスペルミンを導入したデキストランの水溶液46.8μg/0.3mlを加え、室温にて軽く撹拌後、ZnCl2水溶液5.1ng/0.075mlを加えて混合して、溶液を室温で約10分間放置した。ついで、生理食塩液0.75mlを加えて攪拌し、目的とするＩＦＮとスペルミン−デキストランとのキレート結合を介した複合体の粗精製水溶液を得た。
【００３０】実施例２ ＩＦＮとスペルミン−プルランとのキレート結合を介した複合体（ＩＦＮ−スペルミン−プルラン）の調製デキストリンの代わりにプルランを用いる以外は、実施例１と同様の操作をして、目的とするＩＦＮとスペルミン−プルランとのキレート結合を介した複合体の粗精製水溶液を得た。
【００３１】比較例１ ＩＦＮとジエチレントリアミノペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）−プルランとのキレート結合を介した複合体（ＩＦＮ−ＤＴＰＡ−プルラン）の調製100mgの プルラン（分子量２０万、ナカライテスク株式会社製）を含む30mlの無水ジメチルスルホキシド溶液中に、132.4mgのジエチレントリアミノペンタ酢酸無水物（ＤＴＰＡ無水物,株式会社同仁化学研究所製）と4.5mgの４−ジメチルアミノピリジン(ナカライテスク株式会社製)とを加えた。この混合溶液を室温で24時間撹拌した。反応物を水に対して２日間透析して未反応のＤＴＰＡと４−ジメチルアミノピリジンを除去した後、凍結乾燥してＤＴＰＡを導入したプルランを得た（ＤＴＰＡの導入率はグルコース残基１モル当り約20％モル（電気伝導度滴定法））。つぎに、ＩＦＮ-β（持田製薬製）水溶液150,000単位/0.375ｍｌに上記のＤＴＰＡを導入したプルランの水溶液46.8μg/0.3mlを加え、室温で軽く撹拌後、ZnCl2水溶液5.1ng/0.075mlを加えて混合して室温で約10分間放置した。ついで、生理食塩液0.75mlを加えて攪拌して、比較化合物（ＩＦＮーＤＴＰＡ-プルラン）の水溶液を得た。
【００３２】試験例１ ＩＦＮ−スペルミン−デキストランの血管新生抑制試験５％塩酸ケタミン注射液及び２％塩酸キシラジン注射液の混合液(7:1) 1ml/kgをラットの筋肉内に投与することにより全身麻酔し、０．５％トロピカミド−０．５％塩酸フェニレフリン配合点眼液投与により散瞳させた後、クリプトンレーザー光凝固装置を用いて光凝固を行った。光凝固は、眼底後局部の太い網膜血管を避け、焦点を網膜深層に合わせて8ヶ所に散在的に実施した(凝固条件：スポットサイズ100μm、出力100mW、凝固時間0.1秒)。光凝固後、眼底撮影を行い、レーザー照射部位を確認した。光凝固後14日目に10%フルオレスセイン 0.1mlを頚静脈から注入して、蛍光眼底造影を行った。実施例１で得たＩＦＮ−スペラミン−デキストランをリン酸緩衝液で希釈し、レーザー照射日より13日間、ＩＦＮ投与量として10万単位/kgの用量で尾静脈へ投与した。
【００３３】比較対照としてＩＦＮ-βを複合体と同様にしてリン酸緩衝液に溶解した溶液を用いた。蛍光眼底造影をして、蛍光漏出が認められなかったスポットを陰性、蛍光漏出が認められたスポットを陽性として判定した。レーザー照射8ヶ所のスポットに対する陽性スポット数から新生血管発現率を算定し、コントロール群（リン酸緩衝液投与群）に対する各薬物投与群の新生血管発現率から脈絡膜血管新生阻害率を算出した。これらの結果を表１に示す。なお、表中の数値は４例の平均値を示す。
【００３４】
【表１】

【００３５】考察表１より、ＩＦＮを複合体にすることなくそのまま静脈内投与したときは脈絡膜血管新生阻害率はわずか2%であるのに対し、 実施例１で得たＩＦＮ−スペラミン−デキストラン（ＩＦＮ−高分子複合体）を静脈内投与したときは、脈絡膜の血管新生を36%阻害した。 この結果は、ＩＦＮは、これをスペルミン複合体にすることにより、 効果を損なうことなく標的部位に到達していることを示している。この原因としてＩＦＮの血中安定性が向上したこと、新生血管の血管透過性が高く、このことがＩＦＮ−高分子複合体の新生血管部位への集積を高めたことなどが考えられる。また、この安定性向上は、薬効持続時間の延長にもつながるものである。
【００３６】試験例２ ＩＦＮ−スペルミン−プルランの肝臓集積試験Balb/cマウスに生理食塩液、ＩＦＮ-β 、実施例２で得たＩＦＮ−スペルミン−プルラン、及び比較例１で得たＩＦＮ−ＤＴＰＡ−プルランをＩＦＮ投与量として 10万単位 /マウスの用量で夫々静脈内投与した。
【００３７】投与24時間後にマウスを脱血致死させ、肝臓を採取し、肝臓1gあたり3 mlの細胞溶解緩衝液（10 mM HEPES / 50 mM KCl / 3 mM Mg(OAc)2 / 0.3 mM EDTA /10% グリセロール/ 7 mM 2-メルカプトエタノール/ 0.5% Tergitol NP-40（商品名、ＮＰはノニルフェノキシ ポリエトキシエタノールの略）, pH 7.5）を添加してホモジナイズした。得られたホモジネートを20,000 ×gで5分間遠心分離し、上清を採取した。上清（蛋白濃度：40 mg/ml）に等量のラウリル硫酸ナトリウムを添加し、1分間煮沸後、その5μlをラウリル硫酸ナトリウム含10%ポリアクリルアミドゲルを用いて電気泳動した。電気泳動後、ラウリル硫酸ナトリウム含10%ポリアクリルアミドゲル中の蛋白をポリビニリデンジフルオライド膜に転写した。転写した膜を5%無脂肪ドライミルクでブロッキングした後、一次抗体のラット抗マウス2-5A シンセターゼ抗体(モノクローナル抗体)を含むリン酸緩衝液（137 mM NaCl / 2.68 mM KCl / 1.47 mM KH2 PO4 / 8.06 mM Na2 PO4 , pH 7.4）中で4℃、一晩インキュベートした。二次抗体にホースラディッシュペルオキシダーゼを結合させたウサギ抗ラットIgG抗体を、基質にニトロブルーテトラゾリウムを用いて、転写膜上に2-5A シンセターゼが存在する個所を化学発光させ、デンシトメーターにて発光強度を解析した。なお、2-5A シンセターゼはＩＦＮにより特異的に誘導される抗ウイルス酵素であり、この酵素活性がＩＦＮの抗ウイルス活性に対応していることが知られている。ＩＦＮの活性比は、2-5A シンセターゼの量（発光強度）を基準に算出した。これらの結果を表２に示す。
【００３８】
【表２】

【００３９】考察表２より、実施例２で得たＩＦＮ−スペルミン−プルランを静脈内投与したときに、肝臓中の2-5A シンセターゼの量（発光強度）は、ＩＦＮ単独及びＩＦＮ−ＤＴＰＡ−プルラン（比較例１）を静脈内投与したときよりも顕著に増加しており、ＩＦＮ−スペルミン−プルラン複合体がＩＦＮの活性を肝臓に効率よくターゲティングしていることがわかる。これらの効果は、ＩＦＮをスペルミンを導入したプルランと複合体化することにより、ＩＦＮがその標的部位である肝臓に効果的にターゲティングされ、その結果、肝でのＩＦＮが増強された。プルランは肝への高い親和性を示す多糖類であり、単にＩＦＮとスペルミン導入プルランを混合するだけでＩＦＮとプルランとがＺｎ２＋ を介して結合し、肝臓へＩＦＮが到達するまでの間は、少なくともＩＦＮが肝臓のターゲティング担体であるプルランに結合していることが裏付けられる。すなわち、この試験例は、本発明のＩＦＮ−スペルミン−プルラン複合体が肝疾患に対し有用な治療剤となり得ることを示すものである。
【００４０】
【発明の効果】本発明のＩＦＮ−高分子複合体は、ＩＦＮの生体内での安定性を向上させ、かつ、ＩＦＮの標的部位にＩＦＮを効果的に到達させると共に、ＩＦＮの生物活性を増強させる製剤である。ＩＦＮはその一つの活性として、優れた血管新生阻害効果を発揮するので、この複合体は血管新生を伴う疾患、例えば糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼状片、ルベオーシス、角膜新生血管症等の眼科疾患、慢性関節リュウマチ、乾癬、浮腫性硬化症等の自己免疫性疾患、血管新生を伴う疾患、固形腫瘍、血管腫、膠芽腫、髄芽腫、星細胞腫、皮膚悪性黒色腫、腫瘍の増殖・転移等の癌疾患に有用である。この場合ＩＦＮの新生血管への ターゲティングメカニズムは、正常血管と新生血管との血管透過性の違いによる受動的ターゲティングである。また、肝臓への高い親和性をもつプルランなどを用いれば、ＩＦＮを肝臓にも集積させることが可能となり、Ｂ型慢性活動性肝炎、Ｃ型慢性肝炎等の肝疾患の治療に有効である。このプルランの肝臓への高い親和性は、プルランが肝実質あるいは非実質細胞表面に存在しているレクチン様レセプターに結合するためであり、このシステムは、積極的 ターゲティングである。
【出願人】 【識別番号】５９９０２９４２０
【氏名又は名称】田畑 泰彦
【識別番号】０００１７７６３４
【氏名又は名称】参天製薬株式会社
【出願日】 平成１４年４月１０日（２００２．４．１０）
【代理人】 【識別番号】１０００６０８７４
【弁理士】
【氏名又は名称】岸本 瑛之助 （外３名）
【公開番号】 特開２００２−３７１０１６（Ｐ２００２−３７１０１６Ａ）
【公開日】 平成１４年１２月２６日（２００２．１２．２６）
【出願番号】 特願２００２−１０７２３４（Ｐ２００２−１０７２３４）