| 【発明の名称】 |
抗ＣＴＬＡ−４抗体の使用 |
| 【発明者】 |
【氏名】ダグラス チャールズ ハンソン
【氏名】エイリーン エリオット ムエラー
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| 【要約】 |
【課題】
【解決手段】 |
【特許請求の範囲】
【請求項１】 哺乳動物における癌治療のための医薬組成物であって、その癌の治療に有効な量のヒト抗ＣＴＬＡ−４抗体を含み、その癌が肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は首の癌、皮膚の又は眼内の悪性の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、精巣癌、子宮癌、ファローピウス管の癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸部の癌腫、膣癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、初期中枢神経系リンパ腫、腫瘍新脈管形成、脊髄腫瘍、脳幹神経せん腫、下垂体腺腫、カポージ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、T細胞リンパ腫、及び上記癌の組み合わせから成る群から選ばれる、前記医薬組成物。
【請求項２】 化学療法薬、癌ワクチン、免疫調節薬、抗新脈管形成薬、抗血管薬、シグナル伝達阻害薬、抗増殖薬、アポトーシス誘発薬、生存経路の阻害薬から成る群から選ばれる剤と共に前記抗体を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】 前記抗体を抗新脈管形成薬と共に含み、前記抗新脈管形成薬がＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害薬、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害薬、及びＣＯＸ−II（シクロオキシゲナーゼII）阻害薬から成る群から選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】 前記抗体を化学療法薬と共に含み、前記剤が有糸分裂阻害薬、アルキル化薬、抗代謝産物、インターカレーティング抗生物質、成長因子阻害薬、細胞分裂周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生体反応調節薬、抗ホルモン、新脈管形成阻害薬、及び抗男性ホルモンから成る群から選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】 前記抗体をシグナル伝達阻害薬と共に含み、前記阻害薬がＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害薬、ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）阻害薬、及びｅｒｂＢ２受容体阻害薬から成る群から選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】 放射線治療と共に用いる一定量の前記抗体を含み、上記放射線治療と共に用いる上記抗体の量が上記哺乳動物における異常な細胞成長を阻害すること、又は過増殖障害を治療することにおいて有効である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】 前記のＣＴＬＡ−４に結合する抗体が次の特性：約１０−９以上のＣＴＬＡ−４について結合アフィニティー；約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値をもってのＣＴＬＡ−４とＢ７−１の間の結合阻害；及び約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値をもってのＣＴＬＡ−４とＢ７−２の間の結合阻害；を有し、かつ、ＶＨ３−３３遺伝子の配列と一致するヒトＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ３アミノ酸配列を含む重鎖アミノ酸配列、又はその保存的置換若しくは体細胞変異を含み、ここで上記ＦＲ配列がＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列と連結されており、かつ、上記抗体がＡ２７又はＯ１２遺伝子からのその軽鎖中にもＣＤＲ領域を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】 前記ＦＲ１、ＦＲ２、又はＦＲ３配列が前記ＶＨ３−３３遺伝子の体細胞変異から生じる、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】 前記抗体が、ＣＴＬＡ−４との結合について、４．１．１、４．８．１、６．１．１、及び１１．２．１から成る群から選ばれる抗体の重鎖アミノ酸配列及び軽鎖アミノ酸配列をもつ抗体と競合する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】 前記抗体が、３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、１１．２．１、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、及び１２．９．１．１から成る群から選ばれる抗体の、ＣＤＲ−１、ＣＤＲ−２、及びＣＤＲ−３のアミノ酸配列を含む重鎖、及びＣＤＲ−１、ＣＤＲ−２、及びＣＤＲ−３のアミノ酸配列を含む軽鎖、又は保存的変化であって非極性残基の他の非極性残基による置換、極性荷電残基の他の極性非荷電残基による置換、極性荷電残基の他の極性荷電残基による置換、及び構造が類似する残基の置換から成る群から選ばれるもの、及び非保存的置換であって極性荷電残基の極性非荷電残基への置換及び非極性残基の極性残基への置換、付加、及び欠失から成る群から選ばれるものから成る群から選ばれる、前記ＣＤＲ配列からの変化をもつ配列を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】 前記抗体が、３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、１１．２．１、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、及び１２．９．１．１から成る群から選ばれる抗体の、ＣＤＲ−１、ＣＤＲ−２、及びＣＤＲ−３のアミノ酸配列を含む重鎖、及びＣＤＲ−１、ＣＤＲ−２、及びＣＤＲ−３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】 前記抗体がヒト遺伝子３−３３からの重鎖アミノ酸配列、及びヒト遺伝子Ａ２７又はＯ１２からの軽鎖アミノ酸配列を含む抗体から成る群から選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】 癌の治療に有効な量のヒト抗ＣＴＬＡ−４抗体、及び医薬として許容される担体を含む哺乳動物における上記癌の治療用医薬組成物であって、前記癌が肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は首の癌、皮膚の又は眼内の悪性の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、精巣癌、子宮癌、ファローピウス管の癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸部の癌腫、膣癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、初期中枢神経系リンパ腫、腫瘍新脈管形成、脊髄腫瘍、脳幹神経せん腫、下垂体腺腫、カポージ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、T細胞リンパ腫、及び前記癌の組み合わせから成る群から選ばれる、医薬組成物。
【請求項１４】 前記抗体と組み合わせると前記癌の治療に有効である量の化学療法薬、癌ワクチン、免疫調節薬、抗新脈管形成薬、抗血管薬、シグナル伝達阻害薬、抗増殖薬、アポトーシス誘発薬、生存経路の阻害薬をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】 癌の治療に有効である量のヒト抗ＣＴＬＡ−４抗体を含み、前記癌が肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は首の癌、皮膚の又は眼内の悪性の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、精巣癌、子宮癌、ファローピウス管の癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸部の癌腫、膣癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、初期中枢神経系リンパ腫、腫瘍新脈管形成、脊髄腫瘍、脳幹神経せん腫、下垂体腺腫、カポージ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、T細胞リンパ腫、及び前記癌の組み合わせから成る群から選ばれる、哺乳動物における癌治療のための組成物。
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【発明の詳細な説明】【０００１】発明の背景本発明はヒト遺伝子由来のアミノ酸配列をもつ抗ＣＴＬＡ−４抗体の使用、及びそれを含む組成物に関する。
【０００２】ＣＴＬＡ−４（細胞傷害性Ｔリンパ球抗原−４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ａｎｔｉｇｅｎ−４））は、Ｔ細胞活性化のダウンレギュレーションを行い、免疫ホメオスタシスを維持する、免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリータンパク質の１員である。特に、ＣＤ２８及びＣＴＬＡ−４は、抗原に対する応答の決定においてＴ細胞により統合された対立するシグナルを伝達すると信じられている。抗原によるＴ細胞受容体刺激の結果は、ＣＴＬＡ−４由来の阻害シグナルに加えて、ＣＤ２８の共同刺激シグナルにより制御されている。Ｔ細胞受容体刺激の結果は、Ｔ細胞上のＣＤ２８又はＣＴＬＡ−４と抗原提示細胞上に発現したＢ７分子との相互作用によっても決定される。
【０００３】Ｋｗｏｎ ｅｔ ａｌ． ＰＮＡＳ ＵＳＡ ９４：８０９９−１０３（１９９７）は、ｉｎ ｖｉｖｏの抗体が仲介するＣＴＬＡ−４の遮断は抗前立腺癌免疫応答を高めたことを示した。Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ５７：４０３６−４１（１９９７）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの結果に基づいて、癌をもつ動物におけるＣＴＬＡ−４の遮断はその動物の抗癌Ｔ細胞応答を生ずる能力を向上させたこと；このモデルでは、上記の向上作用は癌成長の初期段階に限られたことを見出した。Ｈｕｒｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ９５：１００６７−７１（１９９８）は、どちらかの処理のみでは影響がないにもかかわらず、ＣＴＬＡ−４の遮断と（顆粒球−マクロファージのコロニー刺激因子発現ＳＭ１細胞から成る）ワクチンの組み合わせを使用して原ＳＭ１腫の退行を誘導した。
【０００４】Ａｌｌｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５，８１１，０９７号は、腫瘍細胞の成長を減少するためのＣＴＬＡ−４遮断薬の投与に言及する。（２０００年６月２９日公開の）ＷＯ ００／３７５０４はヒト坑ＣＴＬＡ−４抗体、及び癌治療におけるそれらの抗体の使用に言及する。（２００１年３月１日公開の）ＷＯ ０１／１４４２４は、追加のヒト坑ＣＴＬＡ−４抗体、及び癌治療における上記の抗体の使用に言及する。（１９９３年１月７日公開の）ＷＯ ９３／００４３１はＣＴＬＡ４Ｉｇ融合タンパク質と反応するモノクローナル抗体との細胞の相互作用の制御に言及する。（２０００年６月８日公開の）ＷＯ ００／３２２３１は、ＣＴＬＡ−４遮断薬とＴ細胞活性化のための腫瘍ワクチンとのの組み合わせに言及する。
発明の要約本発明は、哺乳動物における癌の治療方法であって、前記哺乳動物に前記癌の治療に有効な量のヒト坑ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含むものに関し、ここで前記癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は首の癌、皮膚の又は眼内の悪性の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、精巣癌、子宮癌、ファローピウス管の癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸部の癌腫、膣癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；急性リンパ芽球性白血病；慢性リンパ性白血病を含む慢性又は急性白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、初期中枢神経系リンパ腫、腫瘍新脈管形成、脊髄腫瘍、脳幹神経せん腫、下垂体腺腫、カポージ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、T細胞リンパ腫、アスベストにより誘発される癌を含む環境誘発性癌、及び前記癌の組み合わせから成る群から選ばれる。１の態様においては、上記方法は前記哺乳動物に、化学療法薬、癌ワクチン、免疫調節薬、抗新脈管形成薬、抗血管薬、シグナル伝達阻害薬、抗増殖薬、アポトーシス誘発薬、生存経路の阻害薬から成る群から選ばれた物質と共に前記抗体を投与することをも含む。
【０００５】上記抗体を化学療法薬と共に投与する場合、その薬は例えば、有糸分裂阻害薬、アルキル化薬、抗代謝産物、インターカレーティング抗生物質、成長因子阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生体反応調節薬、抗ホルモン、新脈管形成阻害薬、及び抗男性ホルモンから成る群から選ばれうる。
【０００６】上記抗体をシグナル伝達阻害薬と共に投与する場合、そのシグナル伝達阻害薬は例えば、ＥＧＦＲ(上皮成長因子受容体)阻害薬、ＶＥＧＦ（血管上皮成長因子）阻害薬、及びｅｒｂＢ２受容体阻害薬から成る群から選ばれうる。
【０００７】さらに他の態様においては、上記哺乳動物に放射線治療と共に一定量の前記抗体を投与する方法が行われ、その方法では、放射線治療と組み合わせた上記抗体の量が上記哺乳動物における異常な細胞成長の阻害又は過増殖障害の治療に有効である。上記方法は前記癌の放射線治療に対する感受性を誘発するのに有効な量の上記抗体を上記哺乳動物に投与することにより、癌の放射線治療に対する感受性を誘発するためにも行われうる。この方法は好ましくは癌の放射線治療をさらに含む。この方法は、放射線処置によっても、上記抗体を用いた治療に対する上記癌の感受性を誘発するために行われうるということが理解される。
【０００８】好ましい態様においては、上記哺乳動物はヒトである。
【０００９】ある態様においては、ＣＴＬＡ−４に結合する上記抗体は次のような特性をもつ：約１０−９以上のＣＴＬＡ−４について結合アフィニティー；約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値をもってのＣＴＬＡ−４とＢ７−１の間の結合阻害；約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値をもってのＣＴＬＡ−４とＢ７−２の間の結合阻害；５００ｐｇ／ｍｌ以上の強さのヒトＴ細胞分析におけるＩＬ−２産生の促進；そしてＶＨ３−３３遺伝子のアミノ酸配列に一致する、ヒトＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ３アミノ酸配列を含む重鎖アミノ酸配列、又はその保存的置換若しくは体細胞変異を含み、そのＦＲ配列がＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列と連結する。上記抗体は上記Ａ２７又はＯ１２遺伝子からのその軽鎖中にＣＤＲ領域をも含みうる。
【００１０】本発明の他の態様においては、上記抗体は約１０ｎＭ以下、より好ましくは約５ｎＭ以下、そして最も好ましくは約１ｎＭのＩＣ５０値でＣＴＬＡ−４とＢ７−１との結合を阻害する。
【００１１】あるいは、上記抗体は、４．１．１、４．８．１、６．１．１、及び１１．２．１から成る群から選ばれる抗体の重及び軽鎖のアミノ酸配列をもつ抗体との結合に競合する。例えば、上記抗体は、４．１．１、４．８．１、６．１．１、及び１１．２．１から成る群から選ばれる抗体の重及び軽鎖のアミノ酸配列をもつ抗体が結合するエピトープに結合しうる。
【００１２】他の態様においては、本発明は、３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、１１．２．１、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、及び１２．９．１．１から成る群から選ばれる抗体の、ＣＤＲ−１、ＣＤＲ−２及びＣＤＲ−３のアミノ酸配列を含む重鎖とＣＤＲ−１、ＣＤＲ−２及びＣＤＲ−３のアミノ酸配列を含む軽鎖、又は保存的変化であって非極性残基の他の非極性残基による置換、極性荷電残基の他の極性非荷電残基による置換、極性荷電残基の他の極性荷電残基による置換、及び構造が類似する残基の置換から成る群から選ばれるもの、及び非保存的置換であって極性荷電残基の極性非荷電残基への置換及び非極性残基の極性残基への置換、付加、及び欠失から成る群から選ばれるものから成る群から選ばれる前記ＣＤＲ配列からの変化をもつ配列を含む抗体を使用して行われる。本発明のさらなる態様においては、上記抗体は、上記フレームワーク又はＣＤＲ領域内のｇｅｒｍｌｉｎｅ配列から１０、７、５又は３以下のアミノ酸変化しか含まない。他の態様においては、上記抗体は、フレームワーク領域内に５以下のアミノ酸変化、及びＣＤＲ領域内に１０以下の変化しか含まない。ある好ましい態様においては、上記抗体は、フレームワーク領域内に３以下のアミノ酸変化、及びＣＤＲ領域内に７以下の変化しか含まない。好ましい態様においては、フレームワーク領域内の上記変化は保存的であり、ＣＤＲ領域内の上記変化は体細胞変異である。
【００１３】好ましい態様においては、上記抗体は、３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、１１．２．１、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、及び１２．９．１．１から成る群から選ばれる抗体の、ＣＤＲ−１、ＣＤＲ−２及びＣＤＲ−３のアミノ酸配列を含む重鎖と、ＣＤＲ−１、ＣＤＲ−２及びＣＤＲ−３のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。他の態様においては、上記抗体は、４．１．１、４．８．１、６．１．１、及び１１．２．１、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、及び１２．９．１．１から成る群から選ばれる抗体の可変領域と同じである、重及び軽鎖の可変領域のアミノ酸配列をもつ。他の態様においては、上記抗体は、ヒト遺伝子３−３３の重鎖アミノ酸配列とヒト遺伝子Ａ２７又はＯ１２の軽鎖の配列とを含む。
【００１４】本発明は、哺乳動物における癌治療のための医薬組成物であって、前記癌の治療に有効な量のヒト抗ＣＴＬＡ−４抗体と医薬として許容される担体とを含むものにも関し、前記癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は首の癌、皮膚の又は眼内の悪性の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、精巣癌、子宮癌、ファローピウス管の癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸部の癌腫、膣癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；急性リンパ芽球性白血病；慢性リンパ性白血病を含む慢性又は急性白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、初期中枢神経系リンパ腫、腫瘍新脈管形成、脊髄腫瘍、脳幹神経せん腫、下垂体腺腫、カポージ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、T細胞リンパ腫、アスベストにより誘発される癌を含む環境誘発性癌、及び前記癌の組み合わせから成る群から選ばれる。ある態様においては、本発明は、前記抗体と組み合わせると前記癌の治療に有効である量の化学療法薬、癌ワクチン、免疫調節薬、抗新脈管形成薬、抗血管薬、シグナル伝達阻害薬、抗増殖薬、アポトーシス誘発薬、生存経路の阻害薬をも含む、併合医薬組成物に関する。
【００１５】本発明は、哺乳動物における癌治療のための組成物の調製における、前記癌治療に有効である量のヒト抗ＣＴＬＡ−４抗体の使用にも関し、前記癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は首の癌、皮膚の又は眼内の悪性の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、精巣癌、子宮癌、ファローピウス管の癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸部の癌腫、膣癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；急性リンパ芽球性白血病；慢性リンパ性白血病を含む慢性又は急性白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、初期中枢神経系リンパ腫、腫瘍新脈管形成、脊髄腫瘍、脳幹神経せん腫、下垂体腺腫、カポージ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、T細胞リンパ腫、アスベストにより誘発される癌を含む環境誘発性癌、及び前記癌の組み合わせから成る群から選ばれる。
発明の詳細な説明本明細書中に引用した全ての特許、特許出願、公開公報、及び他の引用文献を、それらを全体として、本明細書中に援用する。
【００１６】ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害薬、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害薬、及びＣＯＸ−II（シクロオキシゲナーゼII）阻害薬のような抗新脈管形成薬は、本発明に係る方法において、上記抗体と共に使用しうる。有用なＣＯＸ−II阻害薬の例は、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（セレコキシブ）、バルデコキシブ、及びロフェコキシブを含む。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬の例は、（１９９６年１０月２４日公開の）ＷＯ ９６／３３１７２、（１９９６年３月７日公開の）ＷＯ ９６／２７５８３、（１９９７年７月８日出願の）ヨーロッパ特許出願第９７３０４９７１．１号、（１９９９年１０月２９日出願の）ヨーロッパ特許出願第９９３０８６１７．２号、（１９９８年２月２６日公開の）ＷＯ ９８／０７６９７、（１９９８年１月２９日公開の）ＷＯ ９８／０３５１６、（１９９８年８月１３日公開の）ＷＯ ９８／３４９１８、（１９９８年８月１３日公開の）ＷＯ ９８／３４９１５、（１９９８年８月６日公開の）ＷＯ ９８／３３７６８、（１９９８年７月１６日公開の）ＷＯ ９８／３０５６６、（１９９４年７月１３日公表の）ヨーロッパ特許公報第６０６０４６号、（１９９９年７月２８日公表の）ヨーロッパ特許公報第９３１７８８号、（１９９０年３月３１日公開の）ＷＯ ９０／０５７１９、（１９９９年１０月２１日公開の）ＷＯ ９９／５２９１０、（１９９９年１０月２１日公開の）ＷＯ ９９／５２８８９、（１９９９年６月１７日公開の）ＷＯ ９９／２９６６７、（１９９８年７月２１日出願の）ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号、（１９９９年３月２５日出願の）ヨーロッパ特許出願第９９３０２２３２．１号、（１９９９年６月３日出願の）英国特許出願第９９１２９６１．１号、（１９９９年８月１２日出願の）米国仮出願第６０／１４８，４６４号、（１９９９年１月２６日発行の）米国特許第５，８６３，９４９号、（１９９９年１月１９日発行の）米国特許第５，８６１，５１０号、及び（１９９７年６月２５日公表の）ヨーロッパ特許公報第７８０３８６号中に示される。好ましいＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害薬は、ＭＭＰ−１阻害活性がほとんど又は全くない阻害薬である。他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１３）に比較してＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９を選択的に阻害する阻害薬はより好ましい。
【００１７】本発明において有用なＭＭＰ阻害薬のいくつかの特定の例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ ３２−３５５５、ＲＳ １３−０８３０、そして次のリストに再び引用された化合物：３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−エキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−バイシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシル酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ， ３Ｒ） １−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボキシル酸ヒドロキシアミド；４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボキシル酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボキシル酸ヒドロキシアミド；（Ｒ） ３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボキシル酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ， ３Ｒ） １−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボキシル酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；３−エキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−バイシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシル酸ヒドロキシアミド；３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−バイシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシル酸ヒドロキシアミド；及び（Ｒ） ３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸ヒドロキシアミド；並びに前記化合物の医薬として許容される塩及び溶媒和物である。
【００１８】他のＣＯＸ−II阻害薬及び他のＭＭＰ阻害薬を含む、他の抗新脈管形成薬も本発明において使用しうる。
【００１９】上記抗体は、例えばヴィンブラスチンのような有糸分裂阻害薬；例えばシスプラチン、カルボプラチン、及びシクロフォスファミドのようなアルキル化薬；例えば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシウレア、又は例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−セノイル−Ｌ−グルタミン酸のようなヨーロッパ特許出願第２３９３６２号に開示される好ましい抗代謝産物の１つのような抗代謝産物；成長因子阻害薬；細胞周期阻害薬；例えばアドリアマイシン及びブレオマイシンのようなインターカレーティング抗生物質；例えばインターフェロンのような酵素；並びに例えばＮｏｌｖａｄｅｘ（商標）（タモキシフェン）のような抗エストロゲン、又は例えばＣａｓｏｄｅｘ（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）のような抗男性ホルモンのような、抗ホルモンと共にも投与されうる。
【００２０】本明細書中に示す連帯（組み合わせ）治療は、治療の個々の成分の同時の、連続した、又は別々の投与方法により達成されうる。
【００２１】上記抗体は、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、及びＥＧＦＲ阻害薬である分子のようなＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）反応を阻害することができるような物質；ＶＥＧＦ受容体及びＶＥＧＦを阻害しうる分子のようなＶＥＧＦ（血管上皮成長因子）阻害薬；及び有機分子又はｅｒｂＢ２受容体に結合する抗体のようなｅｒｂＢ２受容体阻害薬；のようなシグナル伝達阻害薬と共にも使用することができ、例えばＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）（カリフォルニア、南サンフランシスコのＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）である。
【００２２】ＥＧＦＲ阻害薬は、例えば（１９９５年７月２７日公開の）ＷＯ ９５／１９９７０、（１９９８年４月９日公開の）ＷＯ ９８／１４４５１、（１９９８年１月２２日公開の）ＷＯ ９８／０２４３４、及び（１９９８年５月５日発行の）米国特許第５，７４７，４９８号中に示されており、上記の物質は本明細書中に示すように本発明において使用しうる。ＥＧＦＲ阻害物質は、非限定的に、モノクローナル抗体Ｃ２２５、抗ＥＧＦＲ２２Ｍａｂ（ニューヨーク、ニューヨークのＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．）、及びＡＢＸ−ＥＧＦ（カリフォルニア、フリーモントのＡｂｇｅｎｉｘ Ｉｎｃ．）、化合物ＺＤ−１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ−１３８２（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＤＸ−４４７（ニュージャージー、アナンダールのＭｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ．）、及びＯＬＸ−１０３（ニュージャージー、ホワイトハウスステーションのＭｅｒｋ ＆ Ｃｏ．）、ＶＲＣＴＣ−３１０（Ｖｅｎｔｅｃｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）及びＥＧＦ融合毒素（マサチューセッツ、ホプキントンのＳｅｒａｇｅｎ Ｉｎｃ．）を含む。これら及び他のＥＧＦＲ阻害物質を本発明において使用することができる。
【００２３】例えばＳＵ−５４１６及びＳＵ−６６６８（カリフォルニア、南サンフランシスコのＳｕｇｅｎ Ｉｎｃ．）のような、ＶＥＧＦ阻害薬を、上記抗体と共に使用することもできる。ＶＥＧＦ阻害薬は、例えば（１９９９年５月２０日公開の）ＷＯ ９９／２４４４０、（１９９９年３月３日出願の）ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７号、（１９９５年８月１７日公開の）ＷＯ ９５／２１６１３、（１９９９年１２月２日公開の）ＷＯ ９９／６１４２２、（１９９８年１１月１０日発行の）米国特許第５，８３４，５０４号、（１９９８年１１月１２日公開の）ＷＯ ９８／５０３５６、（１９９９年３月１６日発行の）米国特許第５，８８３，１１３号、（１９９９年３月２３日発行の）米国特許第５，８８６，０２０号、（１９９８年８月１１日発行の）米国特許第５，７９２，７８３号、（１９９９年３月４日公開の）ＷＯ ９９／１０３４９、（１９９７年９月１２日公開の）ＷＯ ９７／３２８５６、（１９９７年６月２６日公開の）ＷＯ ９７／２２５９６、（１９９８年１２月３日公開の）ＷＯ ９８／５４０９３、（１９９８年１月２２日公開の）ＷＯ ９８／０２４３８、（１９９９年４月８日公開の）ＷＯ ９９／１６７５５、及び（１９９８年１月２２公開の）ＷＯ ９８／０２４３７中に示される。本発明において有用な、いくつかの特異的ＶＥＧＦ阻害薬の他の例は、ＩＭ８６２（ワシントン、カークランドのＣｙｔｒａｎ Ｉｎｃ．）；カリフォルニア、南サンフランシスコのＧｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．のＩＭＣ−１Ｃ１１ Ｉｍｃｌｏｎｅ抗体、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体；及びＲｉｂｏｚｙｍｅ（コロラド、ボールダー）とＣｈｉｒｏｎ（カリフォルニア、エメリーヴィル）からのａｎｇｉｏｚｙｍｅ、合成リボザイムである。
【００２４】ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ｐｌｃ）のようなＥｒｂＢ２受容体阻害薬、並びにモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（テキサス、ザ・ウッドランズのＡｒｏｎｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）及び２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）は、例えば（１９９８年１月２２日公開の）ＷＯ９８／０２４３４、（１９９９年７月１５日公開の）ＷＯ ９９／３５１４６、（１９９９年７月１５日公開の）ＷＯ ９９／３５１３２、（１９９８年１月２２日公開の）ＷＯ ９８／０２４３７、（１９９７年４月１７日公開の）ＷＯ９７／１３７６０、（１９９５年７月２７日公開の）ＷＯ ９５／１９９７０、（１９９６年１２月２４日発行の）米国特許第５，５８７，４５８号、及び（１９９９年３月２日発行の）米国特許第５，８７７，３０５号中に示される抗体のような、抗体とさらに組み合わせることができる。本発明において有用なＥｒｂＢ２受容体阻害薬は、（２０００年８月２３日公開の）ＥＰ第１０２９８５３号、及び（２０００年８月３日公開の）ＷＯ ００／４４７２８中に示されている。ｅｒｂＢ２受容体を阻害する他の化合物及び物質に加えて、前記のＰＣＴ出願、米国特許及び米国仮出願中に示されたｅｒｂＢ２受容体阻害化合物及び物質は、本発明に従って上記抗体と共に使用することができる。
【００２５】上記抗体は、非限定的に、追加の異なるＣＴＬＡ−４抗体、及びＣＴＬＡ−４を遮断することができる他の物質のような、抗腫瘍免疫反応を促進することができる他の物質；並びにファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、及びａｖβ３抗体Ｖｉｔａｘｉｎのようなａｖβ３阻害薬、ａｖβ５阻害薬、ｐ５３阻害薬等の抗増殖薬を含む、異常な細胞成長又は癌の治療に有用な他の物質と共に使用することもできる。
【００２６】上記抗体が他の免疫調節物質と共に投与される場合、その免疫調節物質は、例えば、抗原提示促進薬、Ｔ細胞向性促進薬、ＴＧＦ−β（トランスホーミング増殖因子β）及びＩＬ−１０のような腫瘍関連免疫抑制因子の阻害薬に加えて、ＣＤ４０リガンド及び抗ＣＤ４０アゴニスト抗体のような樹状突起細胞活性化薬から成る群から選ぶことができる。
【００２７】上記抗体は、ＩＧＦ−１Ｒ（インスリン様成長因子１受容体）に結合することにより腫瘍の成長を阻害する、抗体又は他のリガンドと共に投与することもできる。本発明において使用しうる、特異的な抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体は１２／２０／０１出願のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／５１１１３中に示される抗体を含む。
【００２８】上記抗体は、ＩＬ−２、ＩＦＮ−ｇ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、及びＦＬＴ−３Ｌのようなサイトカインと共に投与することもできる。
【００２９】癌関連抗原から成る癌ワクチンに加えて、上記抗体と組み合わせると有用なワクチンは、非限定的に、ＧＭ−ＣＳＦ ＤＮＡ及び細胞に基づくワクチン、樹状突起細胞ワクチン、組み換え体ウイルス（例えば、ワクシニアウイルス）ワクチン、並びに熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）ワクチンを含む。有用なワクチンは、黒色腫細胞から作られるワクチンのような腫瘍ワクチンをも含み、自系でも異系でもよい。上記ワクチンは、例えばペプチド、ＤＮＡ又は細胞に基づくものでもよい。
【００３０】上記抗体は、抗エストロゲン又は抗男性ホルモン療法のような抗ホルモン療法、又は選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭｓ）と共に投与しうる。
【００３１】他の態様においては、上記抗体は、例えば化学療法、透析、手術の結果、又は年齢に関連する免疫病から、免疫抑制状態にある者に投与される。上記抗体は免疫抑制状態の母集団においてワクチンに対する免疫反応を助けるために使用しうる。
【００３２】上記抗体は細菌性、寄生虫の、又はウイルス性の疾患を含む、感染性の疾患の治療又は予防の補助として投与しうる。所望の場合、上記抗体は抗感染性ワクチンと共にも投与しうる。
【００３３】本発明に係る方法は、異常な細胞成長に関連した症状に加えて、本明細書中に再び引用される上記疾患に関連する症状の軽減において有用な緩和的な新補助／補助療法でありうる。上記の療法は単一療法でも、化学療法及び／又は免疫療法及び／又はワクチン療法との組み合わせでもよい。
【００３４】低用量又は高用量の放射線療法の処置技術は本技術分野において知られており、そしてこれらの技術は本明細書中に示した組み合わせ療法において使用しうる。
【００３５】上記抗体を用いた治療は、上記細胞を殺すこと及び／又は成長を阻害することを目的とする放射線治療に対する、異常細胞の感受性を誘発するために行われうる。従って、本発明は、異常細胞の放射線治療に対する感受性を誘発するために有効な量の上記抗ＣＴＬＡ−４抗体を上記哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における異常細胞の放射線治療に対する感受性を誘発するための方法にさらに関する。
【００３６】上記抗体は初期疾患を治療若しくは予防するため、又は再発を治療若しくは予防するために投与しうる。上記抗体は初期または進展した疾患の治療に使用しうる。ある態様においては、上記抗体は遺伝性の癌を予防するために投与される。上記抗体はＨＶＰ（ヒトパピローマウイルス）、ＥＢＶ（エプスタイン−バーウイルス）、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）、Ｃ型肝炎の感染のために高い危険性にある者の癌を予防するため、又は上記感染に関連した癌を治療するためにも使用しうる。上記抗体は手術後の癌成長、又は毒素暴露に関連する癌成長の危険性を軽減するためにも使用しうる。
【００３７】本明細書中に使用される、「治療する」（“ｔｒｅａｔｉｎｇ”）の用語は、別段の定めなき限り、上記の用語が適用される疾患若しくは状態、又は上記疾患若しくは状態の１以上の症状の逆転、緩和、進行の阻害、又は予防を意味する。本明細書中に使用される、「治療」（“ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”）の用語は、別段の定めなき限り、「治療する」が上記のように定義されたような治療行為をいう。
【００３８】「エピトープ」（“ｅｐｉｔｏｐｅ”）の用語は、免疫グロブリン又はＴ細胞受容体に特異的に結合することのできるタンパク質決定基を含む。抗原決定基は通常、アミノ酸又は糖鎖のような分子の化学的に活性な表面群から成り、そして通常、特異的な荷電特性に加えて、特異的な３次元構造特性をもつ。抗体は、解離定数が≦１μＭ、好ましくは≦１００ｎＭ、そして最も好ましくは≦１０ｎＭであるときに、抗原に特異的に結合すると言われている。
【００３９】本発明において使用しうる抗体の調製方法は、（２０００年６月２９日公開の）ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ ００／３７５０４中に示される。
【００４０】「ヒト抗体」（“ｈｕｍａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ”）の用語は、トランスジェニックマウス内やその他におけるヒト遺伝子を含む、又はヒト遺伝子由来の抗体配列の世代中に起こる体細胞変異又は他の変化の結果として生じる配列を含む、ヒト遺伝子に由来するアミノ酸配列をもつ抗体をいう。本発明はアミノ酸配列内の下記の型の変化を包含する。
【００４１】したがって、本明細書中に例示された特定の抗体とはアミノ酸配列内に相違をもつ抗体を、本発明に係る方法において使用しうる。例えば、上記配列は、デフォルトのギャップの重みを用いてプログラムＧＡＰ又はＢＥＳＴＦＩＴによる等の方法で、最適に整列させたときに、上記起源の配列と変化した配列が、抗体全体、上記可変領域、上記フレームワーク領域、又は上記ＣＤＲ領域の配列内において、少なくとも８０％の配列同一性、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性、より好ましくは少なくとも９５％の配列同一性、そして最も好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を共有することを意味する、「実質の同一性」（“ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌ ｉｄｅｎｔｉｔｙ”）をもちうる。好ましくは、同一でない残基の位置は保存的アミノ酸置換により異なる。保存的アミノ酸置換は同様の側鎖をもつ残基の互換性をいう。例えば、脂肪族側鎖をもつアミノ酸群はグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシンであり；脂肪−水酸基側鎖をもつアミノ酸群はセリン及びスレオニンであり；アミドを含む側鎖をもつアミノ酸群はアスパラギン及びグルタミンであり；芳香族側鎖をもつアミノ酸群はフェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンであり；塩基性側鎖をもつアミノ酸群はリジン、アルギニン、及びヒスチジンであり；硫黄を含む側鎖をもつアミノ酸群はシステイン及びメチオニンである。好ましい保存的アミノ酸置換群は：バリン‐ロイシン‐イソロイシン、フェニルアラニン‐チロシン、リジン‐アルギニン、アラニン‐バリン、グルタミン酸‐アスパラギン酸、及びアスパラギン‐グルタミンである。例えば、ロイシンをイソロイシン又はバリンで、アスパラギン酸をグルタミン酸で、スレオニンをセリンでその部分のみ置換すること、又はあるアミノ酸の構造的に関係したアミノ酸での同様の置換は、特に上記置換がフレームワーク部位内のアミノ酸に関係していない場合は、結果として生じる分子の結合や特性に主要な影響を与えないであろう、と予測することは妥当である。アミノ酸変化の結果として機能的ペプチドになるかどうかは、ポリペプチド誘導体の特異的活性を分析することにより容易に決定しうる。
【００４２】抗体又は免疫グロブリン分子の、断片又はアナログは、当業者により容易に調製されうる。断片又はアナログの好ましいアミノ‐及びカルボキシル‐末端は機能的ドメインの境界近傍に生じる。構造的及び機能的なドメインはヌクレオチド及び／又はアミノ酸配列情報を公共の又は個人所有の配列データベースと比較することにより同定しうる。好ましくは、コンピューターで処理する比較方法は、既知の構造及び／又は機能の他のタンパク質中に起こる、配列モチーフ又は予想されたタンパク質コンフォメーションドメインを同定するために使用される。既知の三次元構造に折りたたまれるタンパク質の配列を同定する方法が知られている。Ｂｏｗｉｅ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５３：１６４（１９９１）。したがって、前記の例は、当業者が、本発明に従った構造的及び機能的なドメインを決定するために使用しうる、配列モチーフ及び構造コンフォメーションを認識しうる、ということを示す。
【００４３】好ましいアミノ酸置換は：（１）タンパク質分解に対する感受性を軽減する、（２）酸化されやすさを軽減する、（３）タンパク質複合体を形成するための結合アフィニティーを変える、（４）結合アフィニティーを変える、そして（４）上記アナログの他の物理化学的又は機能的特性を与える又は調節する、置換である。アナログは天然ペプチド配列の他にさまざまなムテイン配列を含みうる。例えば、１又は複数のアミノ酸置換（好ましくは保存的アミノ酸置換）は天然に生じる配列中（好ましくは分子間接触を形成するドメイン外のポリペプチドの一部中）に作りうる。保存的アミノ酸置換は元の配列の構造特性を実質的に変えるべきでない（例えば、置換アミノ酸は元の配列中に生じるヘリックスを壊したり、元の配列を特徴付ける他の型の二次構造を崩壊させたりする傾向があるべきではない）。本分野において認められたポリペプチドの二次及び三次構造の例は、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ， Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ（Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ， Ｅｄ．， Ｗ． Ｈ． Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４））；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（Ｃ． Ｂｒａｎｄｅｎ ａｎｄ Ｊ． Ｔｏｏｚｅ， ｅｄｓ．， Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ． Ｙ．（１９９１））；及びＴｈｏｒｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ３５４：１０５（１９９１）中に示されている。
【００４４】本明細書中に使用するとき、「抗体」（“ａｎｔｉｂｏｄｙ”）の用語は無傷の抗体、又は特異的結合に対して上記の無傷の抗体と競合する無傷の抗体の結合断片をいう。結合断片は組み換えＤＮＡ技術により、又は無傷の抗体の酵素的若しくは化学的な切断により作出される。結合断片はＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦＶ、及び単鎖抗体を含む。「両特異的」（“ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ”）又は「両機能的」（“ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ”）の抗体以外の抗体は、それぞれの同一の結合部位をもつと理解される。抗体は、過剰の抗体が対向する受容体に結合する受容体の量を（ｉｎ ｖｉｔｒｏの競合結合分析で測定したとき）少なくとも約２０％、４０％、６０％、又は８０％、そしてより通常には約８５％以上減らすとき、受容体の対向する受容体への接着性を実質的に阻害する。
【００４５】本発明で使用される抗体は、患者への投与に適する医薬組成物に導入されうる。典型的には、上記医薬組成物は、上記抗体及び医薬として許容される担体を含む。本明細書中に使用するとき、「医薬として許容される担体」（“ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ”）は、どんなそして全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌性及び抗真菌性物質、等張で吸収を遅延させる物質、等の生理的に適合するものを含む。医薬として許容される担体の例は、それらの組み合わせに加えて、１以上の水、食塩水、燐酸緩衝食塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタノール等を含む。多くの場合、例えば、マンニトール、ソルビトール、又は塩化ナトリウムのような糖、多価アルコールのような等張物質を上記組成物中に含むことは好ましいであろう。湿潤剤のような医薬として許容される物質、又は湿潤剤、乳化剤、保存剤若しくは緩衝剤のような少量の補助物質は、上記抗体又は抗体の一部の貯蔵寿命及び効果を高める。
【００４６】上記抗体はさまざまな形態でありうる。これらは例えば、液体溶液（例えば、注射できる、注入できる溶液）、分散物又は懸濁物、錠剤、丸薬、粉、リポソーム、坐剤のような液体、半固体、及び固体の投与形態を含む。好ましい形態は、意図される投与様式及び治療適用に依存する。典型的に好ましい組成物は、他の抗体でヒトを受動免疫するために使用される組成物と同様の組成物のような、注射できる又は注入できる溶液の形態である。投与の好ましい様式は、（例えば、静脈内の、皮下の、腹腔内の、筋内の）非経口である。好ましい態様においては、上記抗体は静脈内注入又は注射により投与される。他の好ましい態様においては、上記抗体は筋内の又は皮下の注射により投与される。
【００４７】治療用組成物は典型的に、製造及び貯蔵の状況下で滅菌状態及び安定でなければならない。上記組成物は溶液、マイクロエマルジョン、分散物、リポソーム、又は高い薬物濃度に適した他の所望の構造として形成しうる。滅菌した注射できる溶液は上記抗体を、１又は組み合わせの上記に列挙された成分と共に、必要とされるときは続いてフィルター滅菌をして、適当な溶媒に必要とされる量導入することにより調製されうる。一般的に、分散物は上記活性化合物を、基本的な分散媒体と上記に列挙された成分のうちの必要とされる他の成分を含む滅菌した媒体に、導入することにより調製される。滅菌した注射できる溶液の調製のための滅菌した粉の場合は、調製の好ましい方法は、予め滅菌フィルター処理したそれらの溶液から上記活性成分と追加の所望の成分の粉末を作出する、真空乾燥及び凍結乾燥である。溶液の適当な流動率は、例えば、レシチンのようなコーティングを使用することにより、分散物の場合は必要とされる粒子の大きさを保つことにより、そして界面活性物質の使用により、保たれうる。注射できる組成物の延長された吸収は、例えば、モノステアリン酸塩及びゼラチンのような、吸収を遅らせる物質をその組成物に含むことによりもたらされうる。
【００４８】上記抗体は、非限定的に、経口、非経口、粘膜の、吸入により、局所の、頬の、鼻の、及び直腸の、を含む、本技術分野において知られたさまざまな方法により投与されうる。多くの治療適用には、好ましい投与の経路／様式は、腹腔内、筋内、静脈内、又は注入である。所望の場合、非針注射が使用されうる。当業者により理解されるであろうように、上記投与の経路及び／又は様式は所望される結果に依存して変形しうる。
【００４９】ある態様においては、上記抗体は、インプラント、経皮パッチ、及びマイクロカプセルに入れた輸送系を含む、調節された放出形成物のような、上記化合物を速い放出に対して保護する担体と共に調製されうる。エチレンビニル酢酸塩、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸のような、生分解性の、生物適合性の、重合体を使用しうる。上記製剤の調製のための多くの方法は特許されているか、又は当業者に一般的に知られている。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ＲｅｌｅａｓｅＤｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｊ． Ｒ． Ｒｏｂｉｎｓｏｎ， ｅｄ．， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９７８を参照のこと。
【００５０】ある態様においては、上記抗体は例えば、不活性の希釈剤又は同化性で食用の担体と共に経口投与されうる。上記抗体（所望の場合は、他の成分も共に）は、硬い若しくは軟らかい殻のゼラチンカプセル中に封入されたり、錠剤に圧縮されたり、又は患者の食事に直接導入されたりしうる。経口治療投与のためには、上記抗体は賦形剤に取り込まれ、摂食可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁品、シロップ、オブラート等の形態を使用しうる。非経口投与以外で上記抗体を投与するために、その不活性化を妨げるための物質でそれをコーティング、又はその物質と共に上記化合物を共投与することが必要であることもある。
【００５１】投与プログラムは最適な所望される反応（例えば、治療又は予防の反応）を提供するように調節されうる。例えば、シングルボーラスが投与されたり、時間をかけていくつかの分けられた用量が投与されたり、上記用量が治療状況の緊急性により示されるに比例して減らされたり増やされたりすることもある。投与を容易にするため、及び用量を一定にするために、用量単位形態の非経口組成物を形成することは特に有利である。本明細書中に使用するとき、用量単位形態は、治療される哺乳動物被検体のための単位用量として適した物理的に別々の単位；必要とされる医薬担体と共に所望の治療効果を提供するために計算された、予め決定された量の活性化合物を含むそれぞれの単位をいう。本発明に係る用量単位形態のための詳述は（ａ）上記抗体の独特の特性及び達成されるべき特定の治療又は予防効果、並びに（ｂ）個体の感受性治療のための上記活性化合物を調合する分野に固有の限界により、規定され、かつこれらに直接依存する。
【００５２】本発明に従って投与される、治療的、予防的に有効な抗体量の例示的で、非限定的な範囲は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇ、そしてさらにより好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇである。投与量の値は緩和するべき状態の型と重度に伴って変化しうる、ということに留意すべきである。どんな特定の患者にも、特定の投与プログラムが個人の必要性及びその化合物を投与又は投与を管理する者の専門的な判断に従って、時間をかけて調節されるべきであり、本明細書中の前記の投与量範囲は単に例示であり、請求項の組成物の範囲及び実施を限定するものではない、ということがさらに理解されるべきである。
【００５３】ある態様においては、上記抗体は、ｐＨ５．５で、２０ｍＭ酢酸ナトリウム、０．２ｍｇ／ｍｌポリソルベート８０、及び１４０ｍＭ塩化ナトリウムと共に、５又は１０ｍｇ／ｍｌの抗体を含む滅菌された水溶性溶液として静脈内製剤で投与される。
【００５４】ある態様においては、投与量の一部は静脈内ボーラスにより、残りは抗体製剤の注入により投与される。さらに他の態様においては、上記抗体の０．０１ｍｇ／ｋｇの静脈内ボーラス注射に続いて、３〜５分間にわたる０．１ｍｇ／ｋｇの静脈内注射、それに続いて１００ｍｌ／時間で１００ｍｌ食塩水中１及び３ｍｇ／ｋｇの注入、それに続いて１００ｍｌ／時間で２５０ｍｌ食塩水中４〜１０ｍｇ／ｋｇの注入、それに続いて１００ｍｌ／時間で５００ｍｌ食塩水中１２．５〜２１ｍｇ／ｋｇの注入、それに続いて１２０ｍｌ／時間で６００ｍｌ食塩水（５００＋１００の袋）中２８ｍｇ／ｋｇの注入が行われる。
【００５５】本発明に係る方法で使用される抗体は標識化しうる。これは、例えば放射性標識アミノ酸の導入、又はマーカーを付けたアビジン（例えば、蛍光マーカー又は、光学的若しくは呈色反応の方法により検出されうる酵素活性を含む、ストレプトアビジン）により検出されうるビオチン成分のポリペプチドへの連結のような、検出可能なマーカーの導入により行われうる。ある状況では、標識又はマーカーも治療的でありうる。ポリペプチド及び糖タンパク質のさまざまな標識方法が本技術分野で知られており、使用されうる。ポリペプチドの標識の例は、非限定的に、次のものを含む：放射性同位元素または放射性核種（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ）、蛍光標識（例えば、ＦＩＴＣ、ローダミン、ランタン系燐）、酵素標識（例えば、セイヨウワサビペルオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリフォスファターゼ）、化学発光薬、ビオチン基、二次レポーターにより認識される予め決定されたポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパーペア配列、二次抗体の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）。いくつかの態様においては、標識は潜在的な立体妨害を軽減するためにさまざまな長さのスペーサーアームにより連結される。
【００５６】基本的な抗体構造単位は４量体を含むということが知られている。それぞれの４量体は２つの同一の一組のポリペプチド鎖から成り、それぞれの組は１の「軽」（“ｌｉｇｈｔ”）（約２５ｋＤａ）と１の「重」（“ｈｅａｖｙ”）鎖（約５０〜７０ｋＤａ）をもつ。それぞれの鎖のアミノ末端部分は、抗原認識に主要な責任をもつ約１００から１１０以上のアミノ酸の可変領域を含む。それぞれの鎖のカルボキシル末端部分はエフェクター機能に主要な責任をもつ定常領域と定義される。ヒト軽鎖はカッパー及びラムダ軽鎖に分類される。重鎖はミュー、デルタ、ガンマ、アルファ、又はイプシロンに分類され、そして、その抗体のアイソタイプはそれぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、及びＩｇＥとして定義される。軽及び重鎖中で可変及び定常領域が約１２以上のアミノ酸の「Ｊ」領域により連結されており、重鎖は約１０以上のアミノ酸の「Ｄ」領域をも含む。一般的にはＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｃｈ． ７（Ｐａｕｌ， Ｗ．， ｅｄ．， ２ｎｄ ｅｄ． Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎ．Ｙ．（１９８９））を参照のこと。それぞれの軽／重鎖の一組の可変領域は、抗体結合部位を形成する。
【００５７】したがって、無傷のＩｇＧ抗体は２つの結合部位をもつ。両機能的又は両特異的な抗体中を除いて、２つの結合部位は同じである。その鎖は全て、相補性決定領域又はＣＤＲｓとも呼ばれる３つの超可変領域により連結された、比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）の同じ一般的な構造を示す。それぞれの組の２つの鎖の上記ＣＤＲｓはフレームワーク領域により整列され、特異的なエピトープに結合することができる。Ｎ末端からＣ末端まで、軽及び重鎖の両方はドメインＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４を含む。それぞれのドメインへのアミノ酸の割り当てはＫａｂａｔ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍｄ．（１９８７ ａｎｄ １９９１））、又はＣｈｏｔｈｉａ ＆ Ｌｅｓｋ Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １９６：９０１−９１７（１９８７）；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８−８８３（１９８９）の定義に従う。
【００５８】本発明において使用される上記抗体は、好ましくはヒト免疫グロブリン遺伝子を発現する細胞に由来する。トランスジェニックマウスの使用は上記「ヒト」抗体を作出するために、本技術分野において知られている。上記方法の一つはＭｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６−１５６（１９９７）、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １８８：４８３−４９５（１９９８）、及び（１９９６年１２月３日出願の）米国特許出願第０８／７５９，６２０号中に示される。ヒト抗体を得るための上記マウスの使用は、（１９９０年１月１２日出願の）米国特許出願第０７／４６６，００８号、（１９９０年１１月８日出願の）同第０７／６１０，５１５号、（１９９２年７月２４日出願の）同第０７／９１９，２９７号、（１９９２年７月３０日出願の）同第０７／９２２，６４９号、（１９９３年３月１５日出願の）同第０８／０３１，８０１号、（１９９３年８月２７日出願の）同第０８／１１２，８４８号、（１９９４年４月２８日出願の）同第０８／２３４，１４５号、（１９９５年１月２０日出願の）同第０８／３７６，２７９号、（１９９５年４月２７日出願の）同第０８／４３０，９３８号、（１９９５年６月５日出願の）同第０８／４６４，５８４号、（１９９５年６月５日出願の）同第０８／４６４，５８２号、（１９９５年６月５日出願の）同第０８／４６３，１９１号、（１９９５年６月５日出願の）同第０８／４６２，８３７号、（１９９５年６月５日出願の）同第０８／４８６，８５３号、（１９９５年６月５日出願の）同第０８／４８６，８５７号、（１９９５年６月５日出願の）同第０８／４８６，８５９号、（１９９５年６月５日出願の）同第０８／４６２，５１３号、（１９９６年１０月２日出願の）同第０８／７２４，７５２号、及び（１９９６年１２月３日出願の）同第０８／７５９，６２０号中にも示される。Ｍｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６−１５６（１９９７）及びＧｒｅｅｎ ａｎｄ Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ． １８８：４８３−４９５（１９９８）も参照のこと。（１９９６年６月１２日発行の）ヨーロッパ特許ＥＰ ０ ４６３ １５１、（１９９４年２月３日公開の）国際特許出願公開第ＷＯ ９４／０２６０２号、（１９９６年１０月３１日公開の）国際特許出願公開第ＷＯ ９６／３４０９６号、及び（１９９８年６月１１日公開の）第ＷＯ ９８／２４８９３号も参照のこと。
【００５９】ヒト抗体を作出するトランスジェニックマウスを作るためのもうひとつの方法は、外因性のＩｇ座が、上記Ｉｇ座の（個々の遺伝子の）断片の含有物にかけて似通っている「ミニローカス」（“ｍｉｎｉｌｏｃｕｓ”）法である。１以上のＶＨ遺伝子、１以上のＤＨ遺伝子、１以上のＪＨ遺伝子、ミュー定常領域、及び二次定常領域（好ましくはガンマ定常領域）が、動物への挿入のための構築物に形成される。Ｓｕｒａｎｉ ｅｔ ａｌ． の米国特許第５，５４５，８０７号、及びそれぞれＬｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｋａｙの米国特許第５，５４５，８０６号、同第５，６２５，８２５号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、同第５，６６１，０１６号、同第５，７７０，４２９号、同第５，７８９，６５０号、及び同第５，８１４，３１８号、Ｋｒｉｍｐｅｎｆｏｒｔａｎｄ Ｂｅｒｎｓの米国特許第５，５９１，６６９号、Ｂｅｒｎｓ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５，６１２，２０５号、同第５，７２１，３６７号、同第５，７８９，２１５号、及びＣｈｏｉ ａｎｄ Ｄｕｎｎの米国特許第５，６４３，７６３号、及びＧｅｎＰｈａｒｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌの（１９９０年８月２９日出願の）米国特許出願第０７／５７４，７４８号、（１９９０年８月３１日出願の）同第０７／５７５，９６２号、（１９９１年１２月１７日出願の）同第０７／８１０，２７９号、（１９９２年３月１８日出願の）同第０７／８５３，４０８号、（１９９２年６月２３日出願の）同第０７／９０４，０６８号、（１９９２年１２月１６日出願の）同第０７／９９０，８６０号、（１９９３年４月２６日出願の）同第０８／０５３，１３１号、（１９９３年７月２２日出願の）同第０８／０９６，７６２号、（１９９３年１１月１８日出願の）同第０８／１５５，３０１号、（１９９３年１２月３日出願の）同第０８／１６１，７３９号、（１９９３年１２月１０日出願の）同第０８／１６５，６９９号、（１９９４年３月９日出願の）同第０８／２０９，７４１号を参照のこと。ヨーロッパ特許第５４６ ０７３ Ｂ１号、国際特許出願公開第ＷＯ ９２／０３９１８号、ＷＯ ９２／２２６４５、ＷＯ ９２／２２６４７、ＷＯ ９２／２２６７０、ＷＯ ９３／１２２２７、ＷＯ ９４／００５６９、ＷＯ ９４／２５５８５、ＷＯ ９６／１４４３６、ＷＯ ９７／１３８５２、及びＷＯ ９８／２４８８４も参照のこと。
【００６０】他の態様においては、本明細書に係る方法において使用される上記抗体は完全にヒトのものではないが、「ヒト化」（“ｈｕｍａｎｉｚｅｄ”）されている。特に、マウスの抗体又は他の種からの抗体は本技術分野において周知の技術を用いてヒト化又は霊長類化されうる。例えば、Ｗｉｎｔｅｒ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ １４：４３−４６（１９９３）及びＷｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ． Ｃｒｉｔ． Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２１２５−１６８（１９９２）を参照のこと。上記抗体はＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、ヒンジドメイン、及び／又はフレームワークドメインを対応するヒト配列に置換するために、組み換えＤＮＡ技術により作り変えることもできる（ＷＯ ９２／０２１９０及び米国特許第５，５３０，１０１号、同第５，５８５，０８９号、同第５，６９３，７６１号、同第５，６９３，７９２号、同第５，７１４，３５０号、及び同第５，７７７，０８５号を参照のこと）。また、キメラ免疫グロブリン遺伝子の構築のためのＩｇ ｃＤＮＡの使用は、本技術分野において知られており（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ． Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ． ８４：３４３９（１９８７）及びＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１（１９８７））、ｍＲＮＡがハイブリドーマ又は他の抗体産生細胞から単離され、ｃＤＮＡを作出するために使用される。目的のｃＤＮＡは特異的なプライマーを用いてポリメラーゼ連鎖反応により増幅されうる（米国特許第４，６８３，１９５号及び同第４，６８３，２０２号）。あるいは、目的の配列を単離するために、ライブラリーが作られ、ふるいにかけられる。上記抗体の上記可変領域をコードするＤＮＡ配列は、それからヒト定常領域配列に融合される。ヒト定常領域遺伝子の配列はＫａｂａｔｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， Ｎ．Ｉ．Ｈ． ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ． ９１−３２４２中で見ることができる。ヒトＣ領域遺伝子は既知のクローンから容易に入手できる。アイソタイプの選択は、補完的な固定、又は抗体依存性の細胞毒性における活性のような、所望のエフェクター機能により左右されであろう。好ましいアイソタイプはＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４である。本発明に係る抗体に特に好ましいアイソタイプはＩｇＧ２及びＩｇＧ４である。ヒト軽鎖の定常領域、カッパー又はラムダのいずれも使用されうる。それからキメラヒト化抗体は慣用の方法により発現されうる。
【００６１】上記のように、本発明は（本明細書中で「抗体」（“ａｎｔｉｂｏｄｙ”）の定義に含まれる）抗体断片の使用を含む。ＦＶ、Ｆ（ａｂ’）２及びＦａｂのような抗体断片は、例えば、プロテアーゼ又は化学的切断による、無傷のタンパク質の切断により調製されうる。あるいは、切断された遺伝子が設計される。例えば、上記Ｆ（ａｂ’）２断片の一部をコードするキメラ遺伝子は、切断された分子を産出するための翻訳停止コドンが後に続く、Ｈ鎖のＣＨ１ドメインとヒンジ領域をコードするＤＮＡ配列を含むであろう。
【００６２】ある取り組みでは、上記重及び軽鎖のＪ領域をコードするコンセンサス配列は、Ｖ領域セグメントのヒトＣ領域セグメントへの連続した連結に有用な制限酵素サイトを上記Ｊ領域に導入するためにプライマーとして使用するためのオリゴヌクレオチドを設計するために使用しうる。Ｃ領域のｃＤＮＡはヒト配列中と類似の位置に制限酵素部位を作るための位置特異的突然変異により調節されうる。
【００６３】本発明において使用される抗体の取得に使用するための発現ベクターはプラスミド、レトロウイルス、コスミド、ＹＡＣｓ、エピソーム由来のＥＢＶ等を含む。都合の良いベクターは通常、どんなＶＨ又はＶＬ配列でも容易に挿入及び発現することができるように作り変えられた適当な制限酵素部位をもつ、機能的に完全なヒトＣＨ又はＣＬ免疫グロブリン配列をコードするベクターである。上記ベクターでは、スプライシングは通常挿入されたＪ領域中のスプライスドナー部位と上記のヒトＣ領域のスプライスアクセプター部位との間、及びヒトＣＨエクソン中に生じるスプライス領域で起こる。ポリアデニル化及び翻訳停止は上記コード領域の下流の天然の染色体部位で起こる。結果として生じるキメラ抗体は、例えば、ＳＶ−４０初期プロモーター（Ｏｋａｙａｍａ ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏ． ３：２８０（１９８３））のようなレトロウイルスＬＴＲｓ、ラウス肉腫ウイルスＬＴＲ（Ｇｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ． Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ． ７９：６７７７（１９８２））、及びモロニーマウス白血病ウイルスＬＴＲ（Ｇｒｏｓｓｃｈｅｄｉ ｅｔ ａｌ． Ｃｅｌｌ ４１：８８５（１９８５））；天然Ｉｇプロモーター等を含む、強力なプロモーターに連結されうる。
【００６４】本発明の実施において有用なヒト抗体又は他の種からの抗体は、非限定的に、ファージディスプレイ、レトロウイルスディスプレイ、リボソーマルディスプレイ、及び本技術分野において周知の他の技術を含む、ディスプレイ型技術を通しても作出されうる。結果として生じる分子は、上記技術は本技術分野で周知なので、アフィニティー成熟のような追加の成熟にかけられうる。Ｗｒｉｇｈｔ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓ， Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ １４：４３−４６（１９９３）、Ｈａｎｅｓ ａｎｄ Ｐｌｕｃｔｈａｕ ＰＮＡＳ ＵＳＡ ９４：４９３７−４９４２（１９９７）（リボソーマルディスプレイ）、Ｐａｒｍｌｅｙａｎｄ Ｓｍｉｔｈ Ｇｅｎｅ ７３：３０５−３１８（１９８８）（ファージディスプレイ）、Ｓｃｏｔｔ ＴＩＢＳ １７：２４１−２４５（１９９２）、Ｃｗｉｒｌａ ｅｔ ａｌ． ＰＮＡＳ ＵＳＡ ８７：６３７８−６３８２（１９９０）、Ｒｕｓｓｅｌ ｅｔ ａｌ． Ｎｕｃｌ． Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２１：１０８１−１０８５（１９９３）、Ｈｏｇａｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｖｉｅｗｓ １３０：４３−６８（１９９２）、Ｃｈｉｓｗｅｌｌ ａｎｄ ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ＴＩＢＴＥＣＨ １０：８０−８４（１９９２）、及び米国特許第５，７３３，７４３号。ディスプレイ技術がヒト以外の抗体を作出するために利用される場合、上記抗体は上記のようにヒト化されうる。
【００６５】これらの技術を用いて、抗体はＣＴＬＡ−４発現細胞、ＣＴＬＡ−４それ自体、ＣＴＬＡ−４の形態、そのエピトープ又はペプチド、及び上記のような活性についてあとでふるいにかけることができるその発現ライブラリー（例えば、米国特許第５，７０３，０５７号を参照のこと）を生じうる。
【００６６】本発明において使用するために作出される抗体は、特定の所望のアイソタイプをはじめから所有する必要はない。むしろ、作出される抗体はどんなアイソタイプを所有することもでき、そしてその後で慣用の技術を用いてアイソタイプを変換することができる。これらは直接組み換え技術（例えば、米国特許第４，８１６，３９７号を参照のこと）、及び細胞−細胞融合技術（例えば、（１９９６年１０月１１日出願の）米国特許出願第０８／７３０，６９３号を参照のこと）を含む。
【００６７】上記のように、本発明に係る抗体のエフェクター機能はアイソタイプ変換によりさまざまな治療用途のためのＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＤ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、又はＩｇＭに変えられうる。さらに、細胞を破壊する補体への依存性は、例えば、両特異的物質、免疫毒、又は放射性標識の利用を通じて回避されうる。
【００６８】（ｉ）１つはＣＴＬＡ−４に特異性をもち、他方は二次分子に特異性をもつ２つの抗体、（ii）ＣＴＬＡ−４に特異的な１の鎖と二次分子に特異的な２つめの鎖とをもつ１の抗体、又は（iii ）ＣＴＬＡ−４と他の分子に特異性をもつ単鎖抗体を含む、両特異的抗体が作出されうる。上記両特異的抗体は、例えば、Ｆａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ４：７２−８１（１９９４）、Ｗｒｉｇｈｔ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓ、 ｓｕｐｒａ、 ａｎｄＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ （Ｓｕｐｐｌ．）７：５１−５２（１９９２）のような、周知の技術を用いて作出されうる。
【００６９】本発明において使用されるための抗体は、「カッパーボディー」（“ｋａｐｐａｂｏｄｉｅｓ”）（Ｉｌｌ ｅｔ ａｌ． “Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｙｂｒｉｄ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｄｏｍａｉｎ ｗｉｔｈ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｂｏｔｈ ｈｅａｖｙ ａｎｄ ｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ ｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎｓ”Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ １０：９４９−５７（１９９７））、「ミニボディー」（“ｍｉｎｉｂｏｄｉｅｓ”）（Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ． “Ｔｈｅ ａｆｆｉｎｉｔｙ−ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｍｉｎｉｂｏｄｙ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６” ＥＭＢＯ Ｊ １３：５３０３−９（１９９４））、「ダイアボディー」（“ｄｉａｂｏｄｉｅｓ”）（Ｈｏｌｌｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ． “‘Ｄｉａｂｏｄｉｅｓ’：ｓｍａｌｌ ｂｉｖａｌｅｎｔ ａｎｄ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ” ＰＮＡＳ ＵＳＡ ９０：６４４４−６４４８（１９９３））、及び「ヤーヌシン」（“ｊａｎｕｓｉｎｓ”）（Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ． “Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｉｎｇｌｅ ｃｈａｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ （Ｊａｎｕｓｉｎｓ） ｔａｒｇｅｔ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｏｎ ＨＩＶ ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｃｅｌｌｓ” ＥＭＢＯ Ｊ １０：３６５５−３６５９（１９９１）及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ． “Ｊａｎｕｓｉｎ：ｎｅｗ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｓｉｇｎ ｆｏｒ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒｅａｇｅｎｔｓ” Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｕｐｐｌ ７：５１−５２（１９９２））をも含む。
【００７０】使用される抗体は、慣用の方法により免疫毒として作用するように調節されうる。例えば、Ｖｉｔｅｔｔａ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ １４：２５２（１９９３）を参照のこと。また、米国特許第５，１９４，５９４号も参照のこと。放射性標識抗体も周知の技術を用いて調製されうる。例えば、Ｊｕｎｇｈａｎｓｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ ６５５−６８６（２ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃｈａｆｎｅｒ ａｎｄ Ｌｏｎｇｏ， ｅｄｓ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｒａｖｅｎ（１９９６））を参照のこと。また、米国特許第４，６８１，５８１号、同第４，７３５，２１０号、同第５，１０１，８２７号、同第５，１０２，９９０号（ＲＥ ３５，５００）、同第５，６４８，４７１号、及び同第５，６９７，９０２号も参照のこと。
【００７１】本発明の実施において有用な特定の抗体は、ＷＯ ００／３７５０４中に示される抗体、及び指定された３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、１１．２．１、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、及び１２．９．１．１を含む。配列上の情報は本明細書中に提供されているが、さらなる情報はＷＯ ００／３７５０４中に見ることができる。これらの抗体は、ヒトカッパー軽鎖を伴う全長ヒトＩｇＧ２、又はＩｇＧ４重鎖のどちらかである。特に、本発明はこれらの抗体のアミノ酸配列をもつ抗体の使用に関する。本発明は、上記のようなＣＤＲ領域中に変化をもつ抗体に加えて、これらの抗体の重及び軽鎖のＣＤＲｓのアミノ酸配列をもつ抗体にも関する。
【００７２】本発明において使用される抗体は非常に高いアフィニティーをもつことが好ましく、固相又は液相で測定したとき典型的には約１０−９〜約１０−１１ＭのＫｄをもつ。
【００７３】本発明において使用される抗体はハイブリドーマ細胞系以外の細胞系において発現しうる。特定の抗体のｃＤＮＡ又はゲノムクローンをエンコードする配列は適当な哺乳動物又は非哺乳動物の宿主細胞の形質転換のために使用されうる。形質転換は、米国特許第４，３９９，２１６号、同第４，９１２，０４０号、同第４，７４０，４６１号、及び同第４，９５９，４５５号により例示されるように、例えば、ウイルス中（又はウイルスベクター中）にポリヌクレオチドを包含し、そのウイルス（又はベクター）で宿主細胞を形質転換することを含む、ポリヌクレオチドを宿主細胞に導入するためのいずれの知られた方法により、又は本技術分野において知られたトランスフェクション法により、行われうる。異種ポリヌクレオチドを哺乳動物細胞に導入するための方法は本技術分野において周知であり、非限定的に、デキストラン仲介トランスフェクション法、燐酸カルシウム沈降法、ポリブレン仲介トランスフェクション法、プロトプラスト融合法、エレクトロポーレーション法、粒子ボンバードメント法、リポソーム、ペプチド複合物、デンドリマー中にポリヌクレオチドを詰めること、及び核へのそのＤＮＡの直接のマイクロインジェクションを含む。
【００７４】発現のための宿主として入手可能な哺乳動物細胞系は本技術分野において周知であり、そして、非限定的に、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＮＳＯ０、ＨｅＬａ細胞、仔ハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、サル腎臓細胞（ＣＯＳ）、及びヒト肝細胞癌細胞（例えば、Ｈｅｐ Ｇ２）を含む、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手可能な多くの不死化細胞系を含む。菌、酵母、昆虫、及び植物細胞を含む、非哺乳動物細胞も使用しうる。糖化を排除するための抗体ＣＨ２ドメインの位置特異的突然変異は、免疫原性、薬物速度論、及び／又は非ヒト糖化の結果として生じるエフェクター機能のいずれかにおける変化を回避するために好ましいこともある。発現のグルタミン合成酵素系は、ヨーロッパ特許第２１６，８４６号、同第２５６，０５５号、及び同第３２３，９９７号並びにヨーロッパ特許出願第８９３０３９６４．４号に関係して、全体として又は部分的に考察されている。
【００７５】本発明において使用するための抗体は、目的の免疫グロブリン重及び軽鎖配列及びその配列からの回収されうる形態でその抗体を産生することにおいてトランスジェニックである、哺乳動物又は植物の世代を通じて遺伝子導入で作出することもできる。トランスジェニック抗体はヤギ、ウシ、又は他の哺乳動物の乳中に産生されるか、そこから回収されうる。例えば、米国特許第５，８２７，６９０号、同第５，７５６，６８７号、同第５，７５０，１７２号、及び同第５，７４１，９５７号を参照のこと。
【００７６】図１は次の抗ＣＴＬＡ−４抗体の全長ヌクレオチド及びアミノ酸配列を示す：４．１．１：全長４．１．１重鎖（ｃＤＮＡ ２２（ａ）、ゲノム ２２（ｂ）、及びアミノ酸２２（ｃ））；全長無糖化４．１．１重鎖（ｃＤＮＡ ２２（ｄ）及びアミノ酸 ２２（ｅ））；４．１．１軽鎖（ｃＤＮＡ ２２（ｆ）及びアミノ酸 ２２（ｇ））；
４．８．１：全長４．８．１重鎖（ｃＤＮＡ ２２（ｈ）及びアミノ酸 ２２（ｉ））；４．８．１軽鎖（ｃＤＮＡ ２２（ｊ）及びアミノ酸 ２２（ｋ））；
６．１．１：全長６．１．１重鎖（ｃＤＮＡ ２２（ｌ）及びアミノ酸 ２２（ｍ））；６．１．１軽鎖（ｃＤＮＡ ２２（ｎ）及びアミノ酸２２（ｏ））；
１１．２．１：全長１１．２．１重鎖（ｃＤＮＡ ２２（ｐ）及びアミノ酸 ２２（ｑ））；及び１１．２．１軽鎖（ｃＤＮＡ ２２（ｒ）及びアミノ鎖 ２２（ｓ））。
【００７７】シグナルペプチド配列は太大文字で示す。全長４．１．１ゲノムＤＮＡ配列（図１（ｂ））中のオープンリーディングフレームは下線で示す。無糖化４．１．１重鎖を作出するために導入された変異と結果として生じる変化（Ｎ２９４Ｑ）は二重下線及び太字（ｃＤＮＡ（図１（ｂ）及びアミノ酸（図１（ｃ））で示す。
【００７８】図２は、クローン４．１．１、４．８．１、４．１４．３、６．１．１、３．１．１、４．１０．２、４．１３．１、１１．２．１、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、及び１２．９．１．１の予想される重鎖アミノ鎖配列と、ｇｅｒｍｌｉｎｅ ＤＰ−５０（３−３３）アミノ酸配列との配列比較を示す。ＤＰ−５０ ｇｅｒｍｌｉｎｅ配列と上記クローン中のその配列との相違は太字で示す。この図は抗体のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列の位置をも示す。ＣＤＲ１及びＣＤＲ２の配列の位置は示された表の余白中に矢印で示す。ＣＤＲ３のアミノ末端も余白中に示すが、カルボキシ末端は可変で、配列のちょうどＮ末端のアミノ酸で終わる。
【００７９】図３はクローン２．１．３の予想される重鎖アミノ酸配列と、ｇｅｒｍｌｉｎｅ ＤＰ−６５（４−３１）アミノ酸配列との配列比較を示す。ＤＰ−６５ ｇｅｒｍｌｉｎｅ配列と上記クローン中のその配列との相違は太字で示す。この図は、抗体のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列の位置を下線で示す。
【００８０】図４はクローン４．１．１、４．８．１、４．１４．３、６．１．１、４．１０．２、及び４．１３．１の予想されるカッパー軽鎖アミノ酸配列と、ｇｅｒｍｌｉｎｅ Ａ２７アミノ酸配列との配列比較を示す。Ａ２７ ｇｅｒｍｌｉｎｅ配列と上記クローン中のその配列との相違は太字で示す。この図は、抗体のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列の位置を下線で示す。クローン４．８．１、４．１４．３、及び６．１．１のＣＤＲ１中の見かけの欠失は「０ｓ」で示す。
【００８１】図５はクローン３．１．１、１１．２．１、１１．６．１、及び１１．７．１の予想されるカッパー軽鎖のアミノ酸配列とｇｅｒｍｌｉｎｅ Ｏ１２アミノ酸配列との配列比較を示す。Ｏ１２ ｇｅｒｍｌｉｎｅ配列と上記クローン中のその配列との相違は太字で示す。この図は抗体のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列の位置を下線で示す。
【００８２】図６はクローン２．１．３の予想されるカッパー軽鎖アミノ酸配列と、ｇｅｒｍｌｉｎｅ Ａ１０／Ａ２６アミノ酸配列との配列比較を示す。Ａ１０／Ａ２６ｇｅｒｍｌｉｎｅ配列と上記クローン中のその配列との相違は太字で示す。この図は、抗体のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列の位置を下線で示す。
【００８３】図７はクローン１２．３．１の予想されるカッパー軽鎖アミノ酸配列と、ｇｅｒｍｌｉｎｅ Ａ１７アミノ酸配列との配列比較を示す。Ａ１７ ｇｅｒｍｌｉｎｅ配列と上記クローン中のその配列との相違は太字で示す。この図は、抗体のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列の位置を下線で示す。
【００８４】図８はクローン１２．９．１の予想されるカッパー軽鎖アミノ酸配列とｇｅｒｍｌｉｎｅ Ａ３／Ａ１９アミノ酸配列との配列比較を示す。Ａ３／Ａ１９ ｇｅｒｍｌｉｎｅ配列と上記クローン中のその配列との相違は太字で示す。この図は、抗体のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列の位置を下線で示す。
【００８５】次の表は本発明に係る抗体のためのＨ及びＬ鎖のＦＲ及びＣＤＲ領域のｇｅｒｍｌｉｎｅからのアミノ酸変化の数を示す：【００８６】
【表１】
【００８７】
【配列表】
SEQUENCE LISTING<110> PFIZER PRODUCTS INC.<120> USES OF ANTI-CTLA-4 ANTIBODIES<130> PC23019A<140> B025851<141> 2002-5-23<150> 60/293042<151> 2001-05-23<160> 39<170> PatentIn Ver. 2.1<210> 1<211> 1392<212> DNA<213> Homo sapiens<400> 1atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120tgtgtagcgt ctggattcac cttcagtagc catggcatgc actgggtccg ccaggctcca 180ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata tggtatgatg gaagaaataa atactatgca 240gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtttctg 300caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag aggaggtcac 360ttcggtcctt ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc agcctccacc 420aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcg 480gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 540ggcgctctga ccagcggcgt gcacaccttc ccagctgtcc tacagtcctc aggactctac 600tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcaacttcg gcacccagac ctacacctgc 660aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga cagttgagcg caaatgttgt 720gtcgagtgcc caccgtgccc agcaccacct gtggcaggac cgtcagtctt cctcttcccc 780ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg 840gacgtgagcc acgaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg 900cataatgcca agacaaagcc acgggaggag cagttcaaca gcacgttccg tgtggtcagc 960gtcctcaccg ttgtgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 1020aacaaaggcc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aaaccaaagg gcagccccga 1080gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 1140ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1200gggcagccgg agaacaacta caagaccaca cctcccatgc tggactccga cggctccttc 1260ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 1320tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 1380ccgggtaaat ga 1392<210> 2<211> 1999<212> DNA<213> Homo sapiens<400> 2atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120tgtgtagcgt ctggattcac cttcagtagc catggcatgc actgggtccg ccaggctcca 180ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata tggtatgatg gaagaaataa atactatgca 240gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtttctg 300caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag aggaggtcac 360ttcggtcctt ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc agctagcacc 420aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcg 480gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 540ggcgctctga ccagcggcgt gcacaccttc ccagctgtcc tacagtcctc aggactctac 600tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcaacttcg gcacccagac ctacacctgc 660aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga cagttggtga gaggccagct 720cagggaggga gggtgtctgc tggaagccag gctcagccct cctgcctgga cgcaccccgg 780ctgtgcagcc ccagcccagg gcagcaaggc aggccccatc tgtctcctca cccggaggcc 840tctgcccgcc ccactcatgc tcagggagag ggtcttctgg ctttttccac caggctccag 900gcaggcacag gctgggtgcc cctaccccag gcccttcaca cacaggggca ggtgcttggc 960tcagacctgc caaaagccat atccgggagg accctgcccc tgacctaagc cgaccccaaa 1020ggccaaactg tccactccct cagctcggac accttctctc ctcccagatc cgagtaactc 1080ccaatcttct ctctgcagag cgcaaatgtt gtgtcgagtg cccaccgtgc ccaggtaagc 1140cagcccaggc ctcgccctcc agctcaaggc gggacaggtg ccctagagta gcctgcatcc 1200agggacaggc cccagctggg tgctgacacg tccacctcca tctcttcctc agcaccacct 1260gtggcaggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 1320cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc cgaggtccag 1380ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc acgggaggag 1440cagttcaaca gcacgttccg tgtggtcagc gtcctcaccg ttgtgcacca ggactggctg 1500aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaaggcc tcccagcccc catcgagaaa 1560accatctcca aaaccaaagg tgggacccgc ggggtatgag ggccacatgg acagaggccg 1620gctcggccca ccctctgccc tgggagtgac cgctgtgcca acctctgtcc ctacagggca 1680gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg gaggagatga ccaagaacca 1740ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctaccccagc gacatcgccg tggagtggga 1800gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacacct cccatgctgg actccgacgg 1860ctccttcttc ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc aggtggcagc aggggaacgt 1920cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacgcaga agagcctctc 1980cctgtctccg ggtaaatga 1999<210> 3<211> 463<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 3Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly 1 5 10 15 Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln 20 25 30 Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe 35 40 45 Ser Ser His Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Tyr Tyr Ala 65 70 75 80Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 85 90 95 Thr Leu Phe Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly His Phe Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 115 120 125 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 130 135 140 Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala145 150 155 160Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 165 170 175 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 180 185 190 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 195 200 205 Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His 210 215 220 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys225 230 235 240Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val 245 250 255 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 260 265 270 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 275 280 285 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 290 295 300 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser305 310 315 320Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 325 330 335 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 340 345 350 Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 355 360 365 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 370 375 380 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn385 390 395 400Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser 405 410 415 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 420 425 430 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 435 440 445 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 460 <210> 4<211> 1392<212> DNA<213> Homo sapiens<400> 4atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120tgtgtagcgt ctggattcac cttcagtagc catggcatgc actgggtccg ccaggctcca 180ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata tggtatgatg gaagaaataa atactatgca 240gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtttctg 300caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag aggaggtcac 360ttcggtcctt ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc agcctccacc 420aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcg 480gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 540ggcgctctga ccagcggcgt gcacaccttc ccagctgtcc tacagtcctc aggactctac 600tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcaacttcg gcacccagac ctacacctgc 660aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga cagttgagcg caaatgttgt 720gtcgagtgcc caccgtgccc agcaccacct gtggcaggac cgtcagtctt cctcttcccc 780ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg 840gacgtgagcc acgaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg 900cataatgcca agacaaagcc acgggaggag cagttccaaa gcacgttccg tgtggtcagc 960gtcctcaccg ttgtgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 1020aacaaaggcc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aaaccaaagg gcagccccga 1080gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 1140ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1200gggcagccgg agaacaacta caagaccaca cctcccatgc tggactccga cggctccttc 1260ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 1320tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 1380ccgggtaaat ga 1392<210> 5<211> 463<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 5Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly 1 5 10 15 Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln 20 25 30 Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe 35 40 45 Ser Ser His Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Tyr Tyr Ala 65 70 75 80Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 85 90 95 Thr Leu Phe Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly His Phe Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 115 120 125 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 130 135 140 Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala145 150 155 160Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 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