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【発明の名称】 血液流動性改善剤
【発明者】 【氏名】大多和 利彦

【氏名】稲波 治

【氏名】山本 直人

【氏名】中村 明朗
【要約】 【課題】非常に優れた血液流動性改善効果を示し、各種飲食品に配合、使用することができる血液流動性改善剤の提供を目的とする。

【解決手段】分子量３００〜１０，０００のコラーゲンペプチドを有効成分として含有する血液流動性改善剤とする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 分子量３００〜１０，０００のコラーゲンペプチドを有効成分として含有する血液流動性改善剤。
【請求項２】 請求項１記載の血液流動性改善剤を含有する血液流動性改善用飲食品。
【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、非常に優れた血液流動性改善効果を示し、各種飲食品に配合、使用することができる血液流動性改善剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】血液は、全身の血管内を循環し、酸素と栄養素をからだの隅々まで運ぶと共に、いろいろな組織、臓器から出された老廃物や二酸化炭素を腎臓、肝臓等に運ぶなど、生命を維持するために種々の重要な働きをしている。一般に、血液の血流速度は、大動脈では速いが、毛細血管では遅く、正常の人の場合、大動脈で１７ｍｌ／秒、腸骨動脈で８ｍｌ／秒、大腿、下腿、足動脈で５〜８ｍｌ／秒といわれている。血液の流動性が低下すると、血管に血液の凝塊である血栓が形成されやすくなる。
【０００３】血液は、赤血球、白血球、血小板等を含み、血漿中に血漿蛋白を含むため粘性がある。この粘性により、血管横断面の中央部は血流が速く、血管壁に近いところでは、血流は遅くなる。また、血液が急速に流れている時は、赤血球、白血球、血小板等の血液の細胞成分は、主として血管腔の中央部分を流れるが、種々の原因により血流が遅くなると、血小板が中央の流れから離れて、血管内壁の近くを流れるようになる。そのため、血管内壁に傷害箇所があると、血小板がその傷害箇所に付着して、そこから血栓が形成されていく。そして、血栓が形成されて、血管の内腔が完全あるいは不完全に詰まると、必要な酸素や栄養素が充分に補給されなくなり、その結果、脳血栓、脳梗塞、肺血性塞栓症、心筋梗塞、心房内出血、腸間膜血栓、下肢動静脈血栓等の症状が誘発されることになる。
【０００４】従来、血液の流動性を改善させる血液流動性改善剤としては、数多く報告されており、例えば、ヒドロキシメチルフルフラール誘導体（特許第２９７９３０５号）、５−ヒドロキシメチルフラン誘導体（特開平９−２１６８２１号公報）、γ―リノレン酸単独又はγ―リノレン酸と脂溶性抗酸化剤（特開平１０−１４７５２３号公報）、カテキン（特開平１０−７２４６０号公報）、魚類胆汁及び／又はその極性溶媒抽出物（特開平７−１３８１６８号公報）、カルバクロール及び／又はチモール（特開平１１−２５５６３６号公報）、サフランまたはサフランの組織培養物（特開平１０−２８７５７６号公報）、シトラール（特開２０００−４４４６７号公報）、アガチン酸エステル又はその塩（特許第２８３５８８１号）、エラブウミヘビの内臓周囲脂質（特許第２８０１９９０号）、安息香酸、安息香酸のアルカリ金属塩、ベンズアルデヒド、クミンアルデヒド、ミルテナール及びヒドロキシシトロネラール（特開２０００−１６９３２６号公報）、が報告されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、非常に優れた血液流動性改善効果を示し、脳梗塞、心筋梗塞等の生活習慣病の予防、治療に利用することができ、かつ、各種飲食品に配合、使用することができる血液流動性改善剤の提供を目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、高い血液流動性改善効果を示し、かつ、各種飲食品への配合、使用が可能な物質を探索した結果、所定の分子量範囲のコラーゲンペプチドがそれらの条件を満たすことを見出し、かかる知見に基づき、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、分子量３００〜１０，０００のコラーゲンペプチドを有効成分として含有する血液流動性改善剤である。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明の血液流動性改善剤は、上記したように、分子量３００〜１０，０００のコラーゲンペプチドを有効成分とすることにより、非常に優れた血液流動性改善効果を示し、また、コラーゲンペプチドは、色、臭いとも、他の動物性タンパク質や植物性タンパク質に比べて無に近い状態のものが得られるため、ビタミン剤、アミノ酸、ミネラル等の各種物質を任意の割合でブレンドすることができ、さらには、生体内への吸収性も高いので、各種飲食品への配合、使用が可能であるという優れた効果が得られる。コラーゲンペプチドの分子量が３００〜１０，０００の範囲にない場合は、後述する実施例の結果からわかるように、血液流動性改善効果はあまり認められず、コラーゲンペプチドの分子量が、特に３００〜１０，０００である場合に、優れた血液流動性改善効果が認められる。本発明の作用機序は、明らかではないが、次のように考えられる。血液の細胞成分には、中央部の速い流れによって引っ張られ、血管内壁の遅い流れによって引き戻されるという、ずり応力（シェアストレス）が働いている。このずり応力は、血管腔が狭いほど大きくなる。したがって、血管腔が狭い毛細血管では、ずり応力が大となり、そこを通る血液の細胞成分には歪みが生じることになる。しかしながら、疾病、加齢等により血液の細胞成分の変形能が低下していると、歪みが生じにくくなる。その結果、血流に対する抵抗が大きくなり、血液の流動性が低下する。そして、コラーゲンペプチドは、血液の細胞成分に作用し、これら成分の変形能を高めることにより、血液の流動性を改善するものと考えられる。また、コラーゲンペプチドの分子量が３００〜１０，０００の範囲にない場合に、血液流動性改善効果があまり認められない理由としては、もともとコラーゲンは血液凝固の惹起作用があり、分子量１０，０００以上では、その作用が残っているものと考えられ、分子量３００以下では、アミノ酸まで分解されているため、ペプチドとしての効果が無くなってしまったものと考えられる。
【０００８】本発明で使用するコラーゲンペプチドは、コラーゲン又はそれから得られたゼラチンを、酸又は酵素で加水分解することにより得られるペプチドである。コラーゲンは、動物の結合組織を構成する主要タンパク質で、骨、腱、皮膚、血管壁等に多く含まれる。コラーゲンは、分子内に一つないし複数の３重ラセン構造をもち、構成するポリペプチド鎖のアミノ酸配列が異なる各種のタイプが存在する。本発明では、コラーゲンペプチドを得るための原料となるコラーゲンとして、生体内で最も多く存在するＩ型（分子量は約３０万で、３本のポリペプチド鎖からなる長さ約３００ｎｍ、太さ約１．５ｎｍの棒状の複合３重らせん構造をしている。）のほか、いずれの型のコラーゲンでもよい。
【０００９】ゼラチンは、コラーゲンを含む原料を温（熱）水抽出することにより得られる分子量３０万から数万程度の水溶性タンパク質である。本発明では、コラーゲンペプチドを得るための原料となるゼラチンとして、アルカリ処理ゼラチン（等電点４．８〜５．３）、酸処理ゼラチン（等電点７〜９）のいずれも使用することができる。
【００１０】本発明の血液流動性改善剤は、例えば、次のようにして製造される。まず、牛、豚等の皮、骨を、前処理として、２〜３か月浸漬するアルカリ処理又は希塩酸等に短期間浸漬する酸処理を施して、原料に含まれる不純物の除去及び抽出の容易化を行う。例えば、牛骨が原料の場合は、骨の中にリン酸カルシウム等の無機質が含まれているため、予め希塩酸に漬けて無機質を回収し、残りのコラーゲンを原料として使用するのがよい。上記前処理を行った後、原料から温（熱）水抽出することによりゼラチンを得る。温（熱）水抽出は、一般には、最初の抽出温度は５０〜６０℃で、２回目以降はその温度を徐々に上げ、最終的には煮沸させる。得られたゼラチンは、通常の酸あるいは酵素で加水分解して低分子化し、その後、一般的方法により、脱色、脱臭精製し、ｐＨ及び濃度を調整することにより、コラーゲンペプチドを得る。コラーゲンペプチドは、液状、ペースト状、あるいは粉末状の所望の形態で得ることができ、用途等に応じて適宜選択すればよい。
【００１１】以上のようにして得られたコラーゲンペプチドは、そのまま、あるいは製薬上許容される担体、添加物と混合し、公知の方法により、散剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、トローチ剤、坐剤、注射剤、エリキシル剤等の任意の形態に製剤化することにより、本発明の血液流動性改善剤が得られる。
【００１２】製薬上許容される担体、添加物としては、賦形剤（澱粉、ブドウ糖、果糖、ソルビトール、マンニトール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、澱粉、ショ糖等）、崩壊剤（カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、澱粉、ヒドロキシプロピルセルロース等）、滑沢剤（ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム，ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、希釈剤（水、食塩水、大豆油、ゴマ油、オリーブ油等）、矯味・矯臭剤（乳糖、ブドウ等、マンニトール、ショ糖、単シロップ、ハッカ油、オレンジ油等）、保存剤（パラオキシ安息香酸エステル類、安息香酸、安息香酸ナトリウム等）、安定化剤（アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、グリセリン、ブドウ糖、マンニトール等）、着色剤（水溶性食用色素、レーキ色素等）、界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ひまし油、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類、ショ糖脂肪酸エステル等）、可塑剤（クエン酸トリエチル、トリアセチン、セタノール等）が例示される。また、本発明の血液流動性改善剤には、必要に応じて、他の生理活性成分、生薬、ミネラル、ビタミン、ホルモン、アミノ酸、栄養成分等を任意の割合で配合することができる。
【００１３】本発明の血液流動性改善剤は、通常、経口的に投与するが、投与方法は特に限定されない。本発明を経口的に摂取すると、胃・腸の酵素により分解されるが、コラーゲンペプチドは分子量が小さいため、体内への吸収性がよい。また、本発明の投与量は、症状、体重、年齢等を考慮して、適宜決定すればよい。一般的には、０．０１ｇ〜１００ｇの範囲の量を使用する。
【００１４】本発明の血液流動性改善剤は、飲食品に含有させることにより、血液流動性向上機能を付与した栄養ドリンク、栄養補助食品等とすることができる。血液流動性改善剤を含有させる飲食品の種類、形態は特に制限はない。また、飲食品中における血液流動性改善剤の添加量は、特に限定されないが、コラーゲンペプチドは、水に易溶であり、ゲル化性、増粘性が少ないため、飲食品に多量に添加することができる。本発明の血液流動性改善剤を含有する飲食品を得るには、飲食品原料に該血液流動性改善剤を所定量加えて、通常の製造方法により加工製造すればよい。
【００１５】
【実施例】次に、本発明について実施例により具体的に説明する。なお、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
【００１６】（脱臭コラーゲンペプチドの調製）粗コラーゲン３００ｇに軟水９００ｇを加えて、８５℃で１５分間殺菌した後、４０℃以下で冷却した。次に、ろ材として、ケイソウ土１５ｇをプレコートした１１ｃｍ、No.2ろ紙を用いて、ろ過を行った後、得られたろ液をＳＰ−８５０（三菱化学社製、商品名）１３０ｍｌに投入し、S.V.＝４〜５ｈ-1の条件で１３０ｍｌの水を供給して樹脂処理を行った。最後に、樹脂処理した液を９０℃で１分間、プレート殺菌した後、２００メッシュの篩を用いて篩い分けし、脱臭コラーゲンペプチド１，０００ｇ（Ｂｘ２５°）を調製した。
【００１７】（血液添加用サンプルの調製）ポリエーテルスルフォンからなる１０Ｋ膜（ザルトリウス社製）を用いて、上記脱臭コラーゲンペプチド（Ｂｘ２５°）１，４４０ｇ（固形分３６０ｇに相当）の限外ろ過を行った。次に、３０Ｋ膜（ザルトリウス社製）を用いて、１０Ｋ膜を通過しなかった液（固形分１５９ｇに相当）の限外ろ過を行い、３０Ｋ膜を通過しなかった分子量３０，０００以上の画分（固形分６９ｇに相当）と、３０Ｋ膜を通過した分子量１０，０００〜３０，０００の画分（固形分１２２ｇに相当）に分離した。また、５Ｋ膜（ザルトリウス社製）を用いて、１０Ｋ膜を通過した液（固形分１９３ｇに相当）の限外ろ過を行い、５Ｋ膜を通過しなかった分子量５０００〜１０，０００の画分（固形分２５ｇに相当）と、５Ｋ膜を通過した分子量５０００以下の画分（固形分１１３ｇに相当）に分離した。なお、上記の限外ろ過は、すべて室温で行い、限外ろ過膜の面積は０．１ｍ2、ポンプ流速は１５リットル／ｍ2／分とした。さらに、卓上脱塩装置であるマイクロ・アシライザーＧ３（旭化成工業社製、商品名）に、ＡＣ−２２０−４００（分画分子量３００、旭化成工業社製、商品名）のカートリッジ膜を装着して、５Ｋ膜を通過した分子量５０００以下の画分（固形分１１３ｇに相当）を分離し、陽極側、陰極側の通過液を混合・濃縮して、分子量３００以下の画分（固形分１０ｇに相当）と、上記膜を通過しなかった分子量３００〜５０００の画分（固形分１０３ｇに相当）を得た。また、前記脱臭コラーゲンペプチドを塩酸加水分解して、アミノ酸の効果を確認するための画分を調製した。その調製方法は、まず、前記脱臭コラーゲンペプチドの凍結乾燥品２０ｍｇと６Ｎ−ＨＣｌ ５ｍｌを試験管に入れ、減圧中で封管し、次に、１１０℃で２０〜２２時間加熱して加水分解する。その後、室温まで冷却した後、該試験管を開封して、少量のイオン交換水で洗い流しながら、加水分解物をナス型フラスコに移し、ロータリーエバポレーターで減圧下、ＨＣｌを回収して加水分解物を乾固させる。そして、得られた乾固物に生理食塩水を２０ｍｌ添加して、溶解させることにより、塩酸加水分解物の画分（アミノ酸画分）を調製した。上記各画分のコラーゲンペプチドは、凍結乾燥した後、４０μｇ／ｍｌの０．９％ＮａＣｌ溶液となるようにし、それらを血液添加用サンプルとして用いた。
【００１８】（実施例・比較例１）２０代から５０代までの健常男子に対し、座位安静状態で肘正中皮静脈より真空採血管（ベネジェクトII；テルモ社製）を用いて採血を行い、得られた鮮血にヘパリン（１０００単位／ｍｌ：ノボヘパリン、ノボルディスクＡ／Ｓ）処理（全血に対し５％添加）を施し、以下のコントロール（添加前）及び測定サンプル（添加後）に供した。採血は主に朝食後、２〜３時間経過後に行った。なお、後述する血液通過時間の測定は、採血後、遅くとも４時間程度以内で終えるようにした。得られた全血５００μｌに対し、１％量の生理食塩水５μｌを添加し、コントロール（添加前）とした。一方、同じ全血５００μｌに対し、１％量の上記各血液添加用サンプル５μｌを添加し、測定サンプル（添加後）を調製した。なお、生理食塩水は、大塚化学社製の生理食塩水（ＮａＣｌ９ｇ／蒸留水１０００ｍｌ）を用いた。上記コントロール（添加前）及び測定サンプル（添加後）の血液流動性について、血液レオロジー計測装置、ＭＣ−ＦＡＮ（MicroChannel array Flow Analyzer）を使用して調べた（食品機能研究法、光琳（2000）、117−121参照）。この装置は、図１に示したように、１５ｍｍ×１５ｍｍ×５００μｍのシリコン基板１の表面中央部に設けられたウエル２の４辺を囲む土手（チャネルバンク）３の上面に微細な溝（チャネル）４を横断方向に多数刻んで形成し、溝４を流路としたマイクロチップ（Bloody 6-7、日立原町電子工業社製、商品名）を装着し、このシリコン基板１の表面にガラス基板７を圧着させて血液流動性を測定する装置である。なお、ガラス基板７は光学研磨したものを使用する。また、血液の流れは、顕微鏡８により観察する。この装置の貫通孔５より１００μｌの上記コントロール及び測定サンプルをそれぞれ注入し、これらに圧力差２０ｃｍ水柱の圧力をかけ、この一定圧の下に、溝（幅７μｍ、深さ４．５μｍ、長さ３０μｍ、８７３６本並列）を通過する血液通過時間（ｓｅｃ）を測定した。その結果を図２〜７に示す。図２は分子量３０，０００以上の画分、図３は分子量１０，０００〜３０，０００の画分、図４は分子量５０００〜１０，０００の画分、図５は分子量３００〜５０００の画分、図６は分子量３００以下の画分、図７は塩酸加水分解物の画分の結果を示す。
【００１９】（実施例・比較例２）上記各血液添加用サンプルの３％水溶液１５０ｍｌ（コラーゲンペプチドとして約０．５％）を２０代から５０代までの健常男子に飲用させ、１時間後に採血を行い、得られた鮮血を用いて、実施例・比較例１と同様の方法、条件で測定サンプルを調製し、血液の流動性について調べた。その結果を図８〜１３に示す。図８は分子量３０，０００以上の画分、図９は分子量１０，０００〜３０，０００の画分、図１０は分子量５０００〜１０，０００の画分、図１１は分子量３００〜５０００の画分、図１２は分子量３００以下の画分、図１３は塩酸加水分解物の画分の結果を示す。
【００２０】（評価）図２〜７に示した結果からわかるように、実施例・比較例１のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験において、本発明に係る分子量５０００〜１０，０００及び分子量３００〜５０００のコラーゲンペプチドの画分では、非常に優れた血液流動性改善効果が認められ、それ以外の画分では、血液流動性改善効果があまり認められなかった。
【００２１】実施例・比較例２のｉｎ ｖｉｖｏ試験においても、実施例・比較例１のｉｎｖｉｔｒｏ試験と同様に、本発明に係る分子量５０００〜１０，０００及び分子量３００〜５０００のコラーゲンペプチドの画分で優れた血液流動性改善効果が認められ、また、実施例・比較例１のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験の結果に比べて、より高い血液流動性改善効果が認められた。この原因としては、■コラーゲンペプチドを血液に添加した際の刺激により、血液流動性改善効果が減少した、■コラーゲンペプチドが生体内で代謝されることにより、より血液流動性改善効果の高いペプチドに変換された等が考えられる。
【００２２】
【発明の効果】本発明は、血液流動性改善効果に非常に優れ、脳梗塞、心筋梗塞等の生活習慣病の予防、治療に利用することができる。また、コラーゲンペプチドは、色、臭いとも、他の動物性タンパク質や植物性タンパク質に比べて無に近い状態のものが得られるため、ビタミン剤、アミノ酸、ミネラル等の各種物質を任意の割合でブレンドすることができ、また、生体内への吸収性も高いので、本発明は、各種飲食品への配合、使用が可能であるという優れた効果が得られる。
【出願人】 【識別番号】０００２１４５３７
【氏名又は名称】長谷川香料株式会社
【出願日】 平成１３年６月１３日（２００１．６．１３）
【代理人】 【識別番号】１０００９３７３５
【弁理士】
【氏名又は名称】荒井 鐘司 （外２名）
【公開番号】 特開２００２−３７１０１１（Ｐ２００２−３７１０１１Ａ）
【公開日】 平成１４年１２月２６日（２００２．１２．２６）
【出願番号】 特願２００１−１７８２３４（Ｐ２００１−１７８２３４）