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【発明の名称】 眼科用組成物
【発明者】 【氏名】服部 学

【氏名】小出 操

【氏名】松原 雅彦

【氏名】梅澤 宏明
【要約】 【課題】界面活性剤量を低減しても、製剤の外観が澄明で、かつ化合物自体の安定性を高めた、疎水性易酸化物質を含有する眼科用組成物を提供する。

【解決手段】疎水性の易酸化物質を含有し、高エネルギー乳化により調製されたことを特徴とする眼科用組成物。上記疎水性の易酸化物質としては、例えば、ビタミンＡ類、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタミンＫ類、ジフェンヒドラミン、インドメタシン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、リファンピシンなどのマクロライト系抗生物質、フォスコリンなどが挙げられる。また、高エネルギー乳化としては、例えば、高圧乳化、超音波乳化、高速集中剪断型乳化などが挙げられる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 疎水性の易酸化物質を含有し、高エネルギー乳化により調製されたことを特徴とする眼科用組成物。
【請求項２】 界面活性剤の含有量が組成物全量に対して、０．５ｇ／１００ｍｌ以下であることを特徴とする請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項３】 疎水性の易酸化物質が脂溶性ビタミンであることを特徴とする請求項１又は２に記載の眼科用組成物。
【請求項４】 組成物中のミセルサイズが、０．１μｍ以下であることを特徴とする請求項１〜３の何れか一つに記載の眼科用組成物。
【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、疎水性の易酸化物質を含有する眼科用組成物に関し、更に詳しくは界面活性剤量を低減させても安定な水中油型の眼科用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般に、疎水性の易酸化物質を水性の液剤に調製する場合、界面活性剤や溶解補助剤を用いて、乳化あるいは可溶化する必要があり、さらに、溶存酸素による酸化を受けやすくなるため、製剤の外観及び化合物自体の安定性を高めなければならないものである。
【０００３】そのため、疎水性の易酸化物質を水性の液剤に調製する場合には、従来より、様々な酸化防止剤や安定化剤の開発、至適な界面活性剤の選択、ミセルサイズの制御、容器内部のヘッドスペ−ス及び包装内部を窒素置換する等の包装面からの酸化抑制など、多様な安定性向上のための技術が生み出され、利用されているが、未だ安定なものが得られていないのが現状である。
【０００４】また、乳化・可溶化に用いる界面活性剤は、その量が多いと、眼や皮膚などに対して刺激を及ぼす半面、界面活性剤量が少ないと、疎水性易酸化物質を充分に乳化・可溶化できないため、製剤の外観の安定性が保てないという課題がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記従来の課題及び現状に鑑み、これを解消しようとするものであり、界面活性剤量を低減しても、製剤の外観が澄明で、かつ化合物自体の安定性を高めた、疎水性易酸化物質を含有する眼科用組成物を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記従来の課題等について、鋭意検討を行った結果、高エネルギー乳化により組成物を調製することにより、少ない界面活性剤量で安定な乳化・可溶化ができ、さらに疎水性易酸化物の安定性を著しく高めることができる眼科用組成物が得られることを見い出し、本発明を完成するに至ったのである。すなわち、本発明は、次の(1)〜(4)に存する。
(1) 疎水性の易酸化物質を含有し、高エネルギー乳化により調製されたことを特徴とする眼科用組成物。
(2) 界面活性剤の含有量が組成物全量に対して、０．５ｇ／１００ｍｌ以下であることを特徴とする上記(1)に記載の眼科用組成物。
(3) 疎水性の易酸化物質が脂溶性ビタミンであることを特徴とする上記(1)又は(2)に記載の眼科用組成物。
(4) 組成物中のミセルサイズが、０．１μｍ以下であることを特徴とする上記(1)〜(3)の何れか一つに記載の眼科用組成物。
【０００７】
【発明の実施の形態】以下に、本発明の実施の形態を詳しく説明する。本発明の眼科用組成物は、疎水性の易酸化物質を含有し、高エネルギー乳化により調製されたことを特徴とする。
【０００８】本発明における疎水性の易酸化物質としては、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物事典、医薬品添加物規格、化粧品原料基準、化粧品種別配合成分規格及び食品添加物公定所収載の成分のうち、水に対する溶解性が「やや溶けにくい」から「ほとんど溶けない」物質を用いることができ、酸化分解を受ける全ての物質が含まれる。具体的な易酸化物質としては、ビタミンＡ類、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタミンＫ類、ジフェンヒドラミン、インドメタシン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、リファンピシンなどのマクロライト系抗生物質、フォスコリンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。上記ビタミンＡ類としては、例えば、レチノ−ル、β−カロテン、パルミチン酸レチノ−ル、レチノイン酸及びこれらの誘導体等が挙げられ、ビタミンＤ類としては、例えば、コレカルシフェロ−ル、１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロ−ル及びこれらの誘導体等が挙げられ、ビタミンＥ類としては、例えば、α−トコフェロ−ル、酢酸d−α−トコフェロ−ル及びこれらの誘導体等が挙げられ、ビタミンＫ類としては、フィチルメナジオン及びその誘導体などが挙げられる。また、これらの疎水性易酸化物質は、単独で、又は２種以上混合して用いることができる。好ましい疎水性の易酸化物質は、眼科用物質として有用である点から、パルミチン酸レチノ−ル、酢酸d−α−トコフェロ−ル、タクロリムス（ＦＫ５０６）、リファンピシンなどのマクロライト系抗生物質、フォスコリンなどの脂溶性ビタミンが望ましい。
【０００９】上記疎水性易酸化物質の配合量は、組成物全量に対して、０．０００１〜２０ｇ／１００ｍｌであり、好ましくは、０．０００５〜１０ｇ／１００ｍｌである。疎水性易酸化物質の配合量が０．０００１ｇ／１００ｍｌ未満であると、有効性が発揮されず、また、２０ｇ／１００ｍｌを越えると、副作用などを引き起こす恐れがある。
【００１０】本発明においては、必要に応じて、各種界面活性剤を用いることができ、特に、眼科用として通常用いられるノニオン界面活性剤が安全性の点から好ましい。用いることができるノニオン界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０〔例えば、ＨＣＯ−６０（日本サ−ファクタント工業社製）〕、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエ−ト〔例えば、ＴＯ−１０（日本サ−ファクタント工業社製）〕、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマ−〔例えば、ポロクサマ−４０７（日本油脂社製）〕等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの各種界面活性剤は、単独で、又は２種以上混合して用いることができる。
【００１１】上記界面活性剤の配合量は、目に対する刺激、並びに、疎水性易酸化物質の充分な乳化・可溶化を考慮し、組成物全量に対して、０．５ｇ／１００ｍｌ以下とすることが望ましく、好ましくは、０．０００１〜０．５ｇ／１００ｍｌ、更に好ましくは、０．０００５〜０．３ｇ／１００ｍｌである。界面活性剤の配合量が０．５ｇ／１００ｍｌを越えると、目に対する刺激が強くなり、好ましくない。
【００１２】更に、本発明の眼科用組成物には、上記成分に加え、必要に応じて、点眼剤等の眼科用組成物の調製に通常使用する各種成分をその通常の使用量において配合することができる。例えば、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチ−ム等の抗炎症剤、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム（活性型ビタミンＢ2）、塩酸ピリドキシン（ビタミンＢ6）、シアノコバラミン（ビタミンＢ12）、ビタミンＥアセテ−ト、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、酢酸レチノ−ル等のビタミン類、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸テトラヒドロゾリン等の充血除去成分、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤、スルファメトキサゾ−ル、スルファメトキサゾ−ルナトリウム、スルフイソキサゾ−ル、スルフイソミジンナトリウム等のサルファ剤、クロモグリク酸、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ペミロラストカリウム等の抗アレルギ−剤、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−アスパラギン酸カリウムマグネシウム（等量混合物）、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、コンドロイチン硫酸ナトリウム、イプシロンアミノカプロン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム等のアミノ酸類、メチル硫酸ネオスチグミン等の有効成分、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム等の無機塩類、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（エデト酸ナトリウム）等の安定化剤、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸等の抗酸化剤、エチレングリコ−ル、プロピレングリコ−ル等の溶解補助剤、メント−ル、カンフル、ボルネオ−ル、ゲラニオ−ル、リナロ−ル、シネオ−ル、ク−ルミント、ハッカ水、ハッカ油、ウイキョウ油、ベルガモット油、ユ−カリ油等の香料（清涼化剤）、メチルセルロ−ス、エチルセルロ−ス、ヒドロキシエチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルエチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ポリビニルアルコ−ル、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム等の増粘剤、クロロブタノ−ル等の局所麻酔剤等の添加剤を本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
【００１３】本発明の眼科用組成物は、上記各成分を含有した易酸化物質含有物を、高エネルギー乳化で調製することにより得られる。本発明における「高エネルギー乳化」とは、油と水の乳化の際に乳化エネルギーを液に集中的に加える乳化をいい、例えば、以下に詳述する(1)高圧乳化、(2)超音波乳化、(3)高速集中剪断型乳化などが挙げられる。
【００１４】(1) 高圧乳化による高エネルギー乳化この高圧乳化は、処理圧力が２００から３０００気圧程度の条件が好ましく、更に好ましくは、８００から２５００気圧かけ、高圧乳化装置の通過回数を１から５回程度とする。この高圧乳化を用いる場合は、予め粗乳化を行い、更に、高圧乳化装置で処理することにより行うことが望ましい。粗乳化は、通常の乳化方法、すなわち、油相を水相に高剪断下に添加して乳化することが好ましい。装置としては、アジホモミキサー、ディスパーミキサーなどを用いることができる。この高圧乳化に用いる装置としては、例えば、高圧乳化装置のゴーリン（ＡＰＶラニー社製）、マイクロフルイダイザー（マイクロフルイディックス社製）、アルティマイザー（スギノマシン社製）、高圧ジェット乳化機（日本ＢＥＥ社製）、湿式ジェットミル（ジーナス社製）、Soavi-Niro（Niro社製）、ナノマイザーなどを用いて行うことができる。
【００１５】(2) 超音波乳化による高エネルギー乳化この超音波乳化は、超音波乳化機を用いて行うことができる。超音波乳化機としては、例えば、超音波発生ユニットを備えた超音波ホモジナイザー（日本精機製作所社製）、超音波ホモジナイザー（超音波工業社製）が挙げられる。処理方法としては、水相と油相を合わせて装置に連続して供給し、超音波ユニットを通過させることにより処理する。この超音波乳化は、装置の通常の超音波発振レベルで１５分程度の処理で行うことが好ましい。
【００１６】(3) 高速集中剪断型乳化による高エネルギー乳化この高速集中剪断型乳化は、高速ホモジナイザー（ループ式、投込み式）等を用いて行うことができる。高速ホモジナイザー（ループ式）としては、マイルダー（エバラ社製）などが挙げられる。このループ式高速ホモジナイザーの処理方法としては、槽と乳化機を接続した水相循環ラインに油相をフィードして行うことができる。また、高速ホモジナイザー（投込み式）としては、クレアミックス（エムテクニック社製）、ポリトロンなどが挙げられる。この投込み式の高速ホモジナイザーの処理方法としては、油相を水相に高剪断下に添加して乳化させる。この高速集中剪断型乳化は、回転羽根の周速を１５〜３０ｍ／ｓという高速で回すことが好ましく、更に好ましくは、２０〜３０ｍ／ｓ程度の剪断力をかけて行うことが望ましい。
【００１７】上記各高エネルギー乳化で調製する際の液温は、いずれの装置とも３０〜８０℃程度、好ましくは、３５〜６０℃程度で行うことが望ましい。また、加えられたエネルギーが大きいため、一部は熱エネルギーに変換され液温の上昇につながることがあるので、乳化中及び乳化後に液を冷却することが好ましい。
【００１８】本発明の眼科用組成物は、上記各成分を含有した易酸化物質含有物が、高エネルギー乳化により調製されたものであるが、好ましくは、液温２５℃における組成物中のミセルサイズは、０．１μｍ以下とすることが望ましい。組成物中のミセルサイズが、０．１μｍ以下を越えると、液の外観を損なう傾向となる。組成物中のミセルサイズを０．１μｍ以下とすることにより、その外観がさらに半透明〜透明（澄明）となるものである。すなわち、ミセルサイズを０．１μｍ以下としたものは、可視光の波長より細かくなり、液が光を透過しやすくなるため、液の外観は目視で更に半透明〜透明となる。また、本発明の眼科用組成物のｐＨは、目に対する刺激、安全性を考慮し、ｐＨ調整剤等により、５〜８、好ましくは７前後に調整されることが望ましい。
【００１９】このように構成される本発明の眼科用組成物は、界面活性剤を低減しても、製剤の外観が澄明で、かつ化合物自体の安定性を高めた、疎水性易酸化物質を含有する眼科用組成物が得られることとなる。本発明の眼科用組成物は、医療用、市販されている一般用を問わず点眼剤、洗眼剤等として使用することができる。また、本発明の眼科用組成物は、界面活性剤の量が少なく、目に対する刺激性が少ないことより、涙液量の少ないドライアイ患者用点眼剤またはハ−ドコンタクトレンズ、酸素透過型ハ−ドコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ、頻回交換型ソフトコンタクトレンズ、毎日交換型ソフトコンタクトレンズを装着した状態で点眼可能なコンタクト用点眼剤として有用である。また、防腐剤を含まない一回使いきり型点眼剤としても有用である。
【００２０】
【実施例】次に、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。
【００２１】〔実施例１（眼科用組成物の調製）〕適量の精製水に、ホウ酸１０ｇ、ホウ砂２ｇ、エデト酸ナトリウム０．１ｇ、塩化ナトリウム５ｇ、塩酸ピリドキシン０．５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．０５ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．１ｇを加え、マグネティックスタ−ラ−にて撹拌（約３００ｒｐｍ）して完全に溶解した。別に、パルミチン酸レチノ−ル(１７０万国際単位／ｇ)０．３ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロ−ル０．５ｇ、ジブチルヒドロキシトルエン０．０３ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ １ｇを５０℃にて混合溶解したものを、７０℃に加温した前記水溶液に加えて、マグネティックスタ−ラ−にて撹拌（約３００ｒｐｍ、約２０分）、混合した。これを、約４０℃に保温したマイクロフルイダイザー（Ｍ−１１０ＥＨ、みずほ工業社製）にて高エネルギー乳化（処理圧力１０００気圧）したものに、予め、プロピレングリコ−ル５ｇにｌ−メント−ル０．０８ｇ、ｄｌ−カンフル０．０５ｇ、ｄ−ボルネオ−ル０．０５ｇを混合溶解したもの及び塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．３ｇを加え、マグネティックスタ−ラ−にて撹拌（約３００ｒｐｍ）して溶解し、精製水を加えて全量を１０００ｍｌとした。これを、０．２μｍのフィルタ−にて無菌的にろ過し、ＰＥＴ製容器に充填し、点眼剤（眼科用組成物）とした。
【００２２】〔実施例２〜８及び比較例１〜２（眼科用組成物の調製）〕実施例２〜８及び比較例１〜２についても、下記表１中に記載の配合組成、各乳化方法に従って、上記実施例１と同様の方法にて点眼剤（眼科用組成物）を調製した。
【００２３】得られた各眼科用組成物について、ミセルサイズの測定、外観の観察、疎水性易酸化物質の安定性評価、眼刺激性試験を下記の各方法により行い、評価等した。これらの結果を下記表１及び２に示す。
【００２４】〔ミセルサイズの測定法〕粒度分析計（マイクロトラックＵＰＡ，日機装社製）を用い、２５℃における体積平均径を測定した。
【００２５】〔外観の評価法〕試験液をガラス製アンプル（内容量２０ｍｌ、以下同様）に封入後、７０℃、１週間の苛酷保存を実施した。保存前後の液の外観について、白色又は黒色の背景を用い、４０００Ｌｕｘ以上の明るさの下で目視観察し、下記評価基準で評価した。
評価基準：◎：極微乳光〜無色澄明○：乳光〜微乳光△：白濁気味の乳光×：沈殿〜白濁【００２６】〔疎水性易酸化物質の安定性評価法〕試験液をガラス製アンプルに封入後、７０℃、１週間の苛酷保存を実施。保存後の液について、ＨＰＬＣにより疎水性易酸化物質量（パルミチン酸レチノール、酢酸ｄ−α−トコフェロール）を定量し、次式により疎水性易酸化物質の残存率を求め、下記評価基準で評価した。
疎水性易酸化物質の残存率（％）＝（保存後の疎水性易酸化物質量／保存前の疎水性易酸化物質量）×１００評価基準：◎：残存率が９０％以上○：残存率が８０％以上９０％未満△：残存率が７０％以上８０％未満×：残存率が７０％未満【００２７】〔眼刺激性試験方法〕眼に対する刺激性の評価は、厚生省科学研究報告（昭和４５年）における点眼用保存剤眼粘膜刺激性試験短期試験方法に準拠して行い、下記評価基準で評価した。
評価基準：○：Ｄｒａｉｚｅ法による平均評点が０以上２点未満△：Ｄｒａｉｚｅ法による２点以上５点未満×：Ｄｒａｉｚｅ法による同５点以上【００２８】
【表１】

【００２９】
【表２】

【００３０】上記表１及び表２の結果から明らかなように、本発明範囲となる実施例１〜８は、本発明の範囲外となる比較例１〜２と較べて、界面活性剤を低減しても、製剤の外観が澄明で、かつ化合物自体の安定性を高めた、疎水性易酸化物質を含有する優れた眼科用組成物が得られることが判明した。なお、上記実施例１〜８では、マイクロフルイダイザーによる高エネルギー乳化を行ったものであるが、マイクロフルイダイザーに代えて超音波乳化装置により１５分間乳化してなる高エネルギー乳化、または、高速集中剪断型乳化装置により羽根周速２５ｍ／ｓで乳化した高エネルギー乳化においても、実施例１〜８と同様に製剤の外観が澄明で、かつ化合物自体の安定性を高めた、疎水性易酸化物質を含有する優れた眼科用組成物が得られた。
【００３１】〔実施例９：（眼科用組成物の調製）〕適量の精製水に、ホウ酸１５ｇ、ホウ砂０．５ｇ、エデト酸ナトリウム０．１ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇを加え、マグネティックスタ−ラ−にて撹拌（約３００ｒｐｍ）して完全に溶解する。別に、パルミチン酸レチノ−ル(１７０万国際単位／ｇ)０．０３ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロ−ル０．０５ｇ、ジブチルヒドロキシトルエン０．０３ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．３ｇを５０℃にて混合溶解したものを、７０℃に加温した前記水溶液に加えて、マグネティックスタ−ラ−にて撹拌（約３００ｒｐｍ、約２０分）、混合した。これを、約４０℃に保温したマイクロフルイダイザー（Ｍ−１１０ＥＨ、みずほ工業社製）にて高エネルギー乳化（処理圧力１０００気圧）を３回繰り返したものに、予め、プロピレングリコ−ル５ｇにｌ−メント−ル０．０７ｇ、ｄｌ−カンフル０．０３ｇを混合溶解したもの及び塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．３ｇを加え、マグネティックスタ−ラ−にて撹拌（約３００ｒｐｍ）して溶解し、精製水を加えて全量を１０００ｍｌとした。これを、０．２μｍのフィルタ−にて無菌的にろ過し、ＰＥＴ製容器に充填し、洗眼剤（眼科用組成物の調製）とした。得られた洗眼剤について、上述の各方法により、ミセルサイズの測定、外観の観察、疎水性易酸化物質の安定性評価及び眼刺激性試験を行ったところ、ミセルサイズは０．０３μｍ、外観の観察は、製造直後◎、７０℃・１週間保存後の疎水性易酸化物質の安定性は共に、◎であり、眼刺激性試験は〇であった。
【００３２】
【発明の効果】本発明によれば、界面活性剤を低減しても、製剤の外観が澄明で、かつ化合物自体の安定性を高めた、疎水性易酸化物質を含有する眼科用組成物が提供される。
【出願人】 【識別番号】０００００６７６９
【氏名又は名称】ライオン株式会社
【出願日】 平成１３年５月９日（２００１．５．９）
【代理人】 【識別番号】１００１１２３３５
【弁理士】
【氏名又は名称】藤本 英介 （外２名）
【公開番号】 特開２００２−３３２２２５（Ｐ２００２−３３２２２５Ａ）
【公開日】 平成１４年１１月２２日（２００２．１１．２２）
【出願番号】 特願２００１−１３８８２７（Ｐ２００１−１３８８２７）