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【発明の名称】 風邪用咳止め薬
【発明者】 【氏名】奥平 一郎

【氏名】市原 敬志

【氏名】中神 浄二

【氏名】相川 勝義

【氏名】中川 泰緒
【要約】 【課題】コデイン等の鎮咳作用を有する薬物の作用を増強し、低用量でも充分な鎮咳効果を発揮する風邪用咳止め薬の提供。

【解決手段】（ａ）コデインもしくはその類縁化合物、キサンチンもしくはその類縁化合物、アロクラミド、クロペラスチン、チペピジンまたはペントキシベリン、及び（ｂ）プソイドエフェドリンを含有することを特徴とする風邪用咳止め薬。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 （ａ）コデインもしくはその類縁化合物、キサンチンもしくはその類縁化合物、アロクラミド、クロペラスチン、チペピジン、ペントキシベリン及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種、並びに（ｂ）プソイドエフェドリンを含有することを特徴とする風邪用咳止め薬。
【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、風邪症候群における咳嗽症状に対して有効な風邪用咳止め薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】風邪症候群における咳嗽症状に対する治療薬としては、コデイン類をはじめとする麻薬性の薬物、キサンチン類をはじめとする中枢性の呼吸抑制作用を有する薬物、アロクラミド、クロペラスチン、チペピジン、ペントキシベリン等の鎮咳作用を有する薬物が用いられてきた。これらの薬物が優れた鎮咳効果を有することは知られているが、コデイン類等の麻薬性の薬物にあっては習慣性をはじめ傾眠、幻覚等の副作用があり、キサンチン類にあっては習慣性、呼吸亢進、不眠、頻尿等の副作用があるというように、それぞれの薬物が副作用を有することも確認されている。よって、これらの薬物の用法及び用量は厳格に制限されてきた。
【０００３】しかしながら、自己の健康管理を個々の生活者自身にも委ね、自己の病状に最も適した薬剤の選択に生活者自身の考えを反映していこうとする一般用医薬品の分野においては、こうした副作用は薬物の使用を阻害する要因となる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明は、上記鎮咳作用を有する薬物を一般用医薬品の分野に導入するにあたり、幅広い安全率を見込んで、できるだけ低用量で充分な鎮咳効果を発揮し、副作用のない扱い易い薬剤として提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、コデイン類やキサンチン類等の鎮咳作用を有する薬物に一定量のプソイドエフェドリンを配合することにより、風邪による咳嗽症状に対する鎮咳作用を増強しうること、その結果、コデイン類等薬物の配合量を減らしても充分な鎮咳作用を奏することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】すなわち、本発明は、（ａ）コデインもしくはその類縁化合物、キサンチンもしくはその類縁化合物、アロクラミド、クロペラスチン、チペピジンまたはペントキシベリン、及び（ｂ）プソイドエフェドリンを含有することを特徴とする風邪用咳止め薬である。
【０００７】本発明の（ａ）成分は鎮咳作用を有する薬物であって、医療用医薬品もしくは一般用医薬品として用いられている。本発明においては、これら（ａ）成分は組み合わせて用いてもよい。
【０００８】ここで、コデイン類縁化合物としては、ジヒドロコデイン、デキストロメトルファン、ノスカピン等が挙げられる。コデインもしくはその類縁化合物は鎮咳作用を有する限り、塩や水和物であってもよい。さらに、１種を用いるだけでなく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【０００９】また、キサンチンの類縁化合物としては、テオフィリン、アミノフィリン、ジプロフィリン、カフェイン等が挙げられる。キサンチンもしくはその類縁化合物は鎮咳作用を有する限り、塩や水和物であってもよい。さらに、１種を用いるだけでなく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１０】さらに、アロクラミド、クロペラスチン、チペピジン及びペントキシベリンも塩や水和物であってもよい。
【００１１】本発明のプソイドエフェドリン（pseudoephedrine）は交感神経興奮薬として知られ、塩や水和物であってもよい。
【００１２】（ａ）成分の成人に対する１回当たりの投与量を例示すると以下のようになる。コデインでは通常１０〜１５０ｍｇであり、好ましくは２４〜６０ｍｇである。ジヒドロコデインでは通常５〜７５ｍｇであり、好ましくは１０〜３０ｍｇである。デキストロメトルファンでは通常１０〜１００ｍｇであり、好ましくは２４〜９０ｍｇである。テオフィリンでは通常５０〜７５０ｍｇでり、好ましくは１００〜６００ｍｇである。アミノフィリンでは通常２５〜５００ｍｇであり、好ましくは１５０〜３００ｍｇである。ジプロフィリンでは通常２５〜５００ｍｇであり、好ましくは１５０〜３００ｍｇである。プロキシフィリンでは通常４０〜３００ｍｇであり、好ましくは１００〜２５０ｍｇである。カフェインでは通常３０〜３５０ｍｇであり、好ましくは７５〜３００ｍｇである。アロクラミドでは通常２５〜１００ｍｇであり、好ましくは３７．５〜７５ｍｇである。クロペラスチンでは通常１０〜７５ｍｇであり、好ましくは３０〜６０ｍｇである。チペピジンでは通常１０〜９０ｍｇであり、好ましくは３０〜７５ｍｇである。ペントキシベリンでは通常１０〜９０ｍｇであり、好ましくは３０〜６０ｍｇである。
【００１３】（ｂ）成分であるプソイドエフェドリンの配合量は、（ａ）成分１質量部に対して通常０．０１質量部以上であり、好ましくは０．０２〜２５質量部である。
【００１４】
【発明の実施の形態】本発明の風邪用咳止め薬は、（ａ）成分に対して一定量の（ｂ）成分を配合することにより調製するできる。また、必要に応じて、他の鎮咳薬、他の交感神経興奮薬、消炎酵素薬・抗炎症薬、抗コリン薬、眠気防止薬、ビタミン類、生薬、制酸薬等を適宜に配合し、咳嗽症状以外の他の風邪症状にも適用可能な薬剤とすることも可能である。
【００１５】さらに本発明の風邪用咳止め薬は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、チュアブル剤、発泡剤、ドロップ剤、口中瞬間溶解剤、ドライシロップ剤、内服液剤、吸入剤、ストリーム剤等の各種製剤、投与形態を適宜に選択することができる。
【００１６】これらの製剤は、常法により調製することができる。製剤の調製に使用する担体としては、乳糖、デンプン、砂糖、マンニトール、結晶セルロースなどの賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ＰＶＰなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、硬化ヒマシ油、タルクなどの滑沢剤があり、この他必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、色素、矯味剤などを使用することができる。
【００１７】また、内服液剤における製剤の調製に使用する担体としては、ショ糖脂肪酸エステル類、ステアリン酸ポリオキシル類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類、ポリオキシエチレンモノ脂肪酸エステル類等の界面活性剤、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の増粘剤、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液等の有機酸系・無機酸系のｐＨ調整剤があり、この他必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、甘味剤等を使用することができる。
【００１８】
【実施例】以下に実施例及び試験例を挙げ本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１９】（実施例１）下記の各成分を秤量し均一に混合した後、得られた混合粉末を２号硬カプセルに２００ｍｇずつ充填しカプセル剤を得た。
リン酸コデイン ４８ｇ ノスカピン ３６ｇ 塩酸プソイドエフェドリン ８０ｇ ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン １２ｇ グアイフェネシン １５０ｇ 乳糖 ３５０ｇ 微結晶セルロース ２５５ｇ ステアリン酸マグネシウム １５ｇ【００２０】（実施例２）下記の各成分を秤量し均一に混合した後、得られた混合粉末をコレクト１９型打錠機（菊水製作所製）で打錠して１錠重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
臭化水素酸デキストロメトルファン ２４ｇ ノスカピン ４８ｇ 塩酸プソイドエフェドリン １２０ｇ マレイン酸カルビノキサミン １２ｇ グアイフェネシン ２５０ｇ 塩化リゾチーム ９０ｇ（力価）
乳糖 ３４０ｇ 微結晶セルロース ３００ｇ ステアリン酸マグネシウム １８ｇ 硬化ヒマシ油 １５ｇ【００２１】（実施例３）下記の各成分を秤量し均一に混合した後、実施例２に準拠し１錠重量３００ｍｇの錠剤を得た。
テオフィリン ４５０ｇ 塩酸ノスカピン ４８ｇ 塩酸プソイドエフェドリン ２００ｇ ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン ６ｇ 塩酸アンブロキソール ４５ｇ 塩化リゾチーム ６０ｇ（力価）
乳糖 ４００ｇ 微結晶セルロース ３７５ｇ ステアリン酸マグネシウム ２０ｇ 硬化ヒマシ油 １９ｇ【００２２】（実施例４）下記の各成分を秤量し均一に混合した後、実施例２に準拠し１錠重量３００ｍｇの錠剤を得た。
ジプロフィリン ３２５ｇ ノスカピン ４８ｇ 塩酸プソイドエフェドリン ２４０ｇ ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン ６ｇ グアヤコールスルホン酸カリウム ２５０ｇ 無水カフェイン ７５ｇ ビタミンＢ１硝酸塩 ８ｇ ビタミンＢ２ ４ｇ 乳糖 ３００ｇ 微結晶セルロース ２９０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２０ｇ 硬化ヒマシ油 １７ｇ【００２３】（実施例５）下記成分を秤量し、精製水に加えて攪拌・溶解させた。その後、ｐＨ調整剤（リン酸緩衝液）にてｐＨを４．５に調整し、精製水を加えて全量を１０００ｍＬにした。これを１００ｍＬずつガラス瓶に分取し、内服液剤を得た。
リン酸ジヒドロコデイン ２４ｇ ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン １２ｇ 塩酸プソイドエフェドリン １６０ｇ グアヤコールスルホン酸カリウム １５０ｇ 塩化リゾチーム ６０ｇ（力価）
無水カフェイン ５０ｇ ビタミンＣ １００ｇ Ｄ−ソルビトール ５０ｇ クエン酸ナトリウム ５ｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １ｇ 香料 微 量【００２４】（試験例１） ［配合製剤の咳嗽症状に対する作用］
体重３００〜４００ｇのHartley系モルモットを用い、室温２４±１℃の環境下で飼料及び飲料水を自由摂取させて予備飼育後に実験に供した。無麻酔のモルモットを body plethysmograph 内に入れた。body plethysmographは、頭部と体部の二つの透明なアクリル製の円筒状 box（約１．２Ｌ）及び上下２つのゴム膜で覆ったアクリル製 neck restrainer から構成されている。
【００２５】Kohrogiらの方法（J.Clin.Invest.82,2063-2068）に従い、容器の全面上部からcapsaicinを超音波ネブライザー（TUR-3200，日本光電）により２分間噴霧し（２．２mL/min）、咳の発現の有無、咳反射の強さ及び頻度を調べた。咳嗽音をマイクロフォンで確認するとともに、密閉した体部用 box の内圧の変化をflowmeter（MEP-1100，日本光電）を介してペンレコーダー上に記録した。発生した咳嗽反応の１分間の回数の抑制の有無を指標に評価した。
【００２６】比較した薬剤は、表１に示した処方を精製水５０ｍＬに溶解したものを用いた。１群５匹で試験し、各群ともcapsaicin噴霧３０分前に薬剤３ｍＬを経口投与した。なお、コントロール群には、精製水３ｍＬを与えた。結果を表２に示す。
【００２７】
【表１】試験薬の処方一覧 （５０ｍＬ中，単位ｍｇ）

【００２８】
【表２】 ［咳嗽症状の回数とコントロール群（Ｈ群）に対する抑制率］

【００２９】Hartley系雄性モルモットによる咳嗽反応に対する抑制作用の程度は、Ａ〜Ｃ群が優っており、これらの群の薬剤で鎮咳作用が増強されていることがわかった。なお、鎮咳作用の増強に伴って副作用が増大するという傾向は認められなかった。
【００３０】
【発明の効果】本発明により、コデイン等の鎮咳作用を有する薬物の作用を増強することができるので、低用量でも充分な鎮咳効果を有し、かつ、副作用の少ない風邪用咳止め薬を提供することが可能となった。
【出願人】 【識別番号】０００００２８１９
【氏名又は名称】大正製薬株式会社
【出願日】 平成１３年４月９日（２００１．４．９）
【代理人】 【識別番号】１０００７４１１４
【弁理士】
【氏名又は名称】北川 富造
【公開番号】 特開２００２−３０８７６１（Ｐ２００２−３０８７６１Ａ）
【公開日】 平成１４年１０月２３日（２００２．１０．２３）
【出願番号】 特願２００１−１１０４６１（Ｐ２００１−１１０４６１）