| 【発明の名称】 |
逆流性食道炎予防・治療剤 |
| 【発明者】 |
【氏名】阪上 享宏
【氏名】伊藤 和彦
【氏名】荻野 真也
【氏名】家村 雅仁
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| 【要約】 |
【課題】逆流性食道炎予防・治療剤を提供すること。
【解決手段】有効成分として、一般式（Ｉ） |
【特許請求の範囲】
【請求項１】有効成分として、一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を表すか、又は、Ｒ１とＲ２が一緒になって−（ＣＨ2）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−を表し、Ｒ３は水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、何れも水素原子を表すか、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち２つが水素原子を表し他が低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基若しくはトリフルオロメチル基を表すか、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち１つが水素原子であり他が、互いに同一又は異なって、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基若しくはトリフルオロメチル基を表すか、又は、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、全て互いに同一であり、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基若しくはトリフルオロメチル基を表し、そしてＷ１及びＷ２は、互いに同一又は異なって、窒素原子又は炭素原子を表す。）で示される化合物又はその薬剤学的に許容し得る塩を含有してなる逆流性食道炎予防・治療剤。
【請求項２】一般式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は何れも水素原子を表し、Ｗ１及びＷ２は何れも炭素原子を表し、そしてＲ４、Ｒ５及びＲ６は、何れも水素原子を表すか、又は、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それらのうち１つ、２つ又は３つが低級アルコキシ基を表し、ここにＲ４、Ｒ５及びＲ６のうち１つ若しくは２つが低級アルコキシ基を表すとき他は水素原子を表すものである、請求項１記載の逆流性食道炎予防・治療剤。
【請求項３】一般式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は何れも水素原子を表し、Ｗ１及びＷ２は何れも炭素原子を表し、そしてＲ４、Ｒ５及びＲ６は、それらのうち１つ、２つ又は３つが低級アルキル基を表し、ここにＲ４、Ｒ５及びＲ６のうち１つ又は２つが低級アルキル基を表すとき他は水素原子を表すものである、請求項１記載の逆流性食道炎予防・治療剤。
【請求項４】一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２は、何れも低級アルキル基を表すか、又は、Ｒ１とＲ２が一緒になって−（ＣＨ2）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−を表し、Ｒ３は水素原子を表し、Ｗ１及びＷ２は何れも炭素原子を表し、そしてＲ４、Ｒ５及びＲ６は、それらのうち１つが低級アルコキシ基を表し他の２つが水素原子を表すものである、請求項１記載の逆流性食道炎予防・治療剤。
【請求項５】一般式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は何れも水素原子を表し、Ｗ１及びＷ２は何れも炭素原子を表し、そしてＲ４、Ｒ５及びＲ６は、それらのうち１つがハロゲンを表し他の２つが水素原子を表すものである、請求項１記載の逆流性食道炎予防・治療剤。
【請求項６】一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２は何れも水素原子を表し、Ｒ３は低級アルキル基を表し、Ｗ１及びＷ２は何れも炭素原子を表し、そしてＲ４、Ｒ５及びＲ６は、それらのうち１つ又は２つが低級アルコキシ基を表し他が水素原子を表すものである、請求項１記載の逆流性食道炎予防・治療剤。
【請求項７】一般式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は何れも水素原子を表し、Ｗ１及びＷ２は、それらのうち一方が炭素原子を表し他方が窒素原子を表すか、又はそれらの双方が窒素原子を表し、そしてＲ４、Ｒ５及びＲ６は、それらの何れも水素原子を表すか、又はＲ４、Ｒ５及びＲ６のうち１つ又は２つが低級アルコキシ基を表し他が水素原子を表すものである、請求項１記載の逆流性食道炎予防・治療剤。
【請求項８】該有効成分が、(1) ３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(2) ３−〔４−（２−メチルフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(3) ３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−ジメチルアミノフェノキシ）プロパン−２−オール(4) ３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）プロパン−２−オール(5) ３−〔４−（２−フルオロフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(6) ３−〔４−（３−メトキシフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(7) ３−〔４−（４−メトキシフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(8) ３−〔４−（２，３−ジメトキシフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(9) ３−〔４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(10) ３−〔４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(11) ３−〔４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(12) ３−〔４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(13) ３−〔４−（２，３，４−トリメトキシフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(14) ３−〔４−（２−ピリジル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(15) ３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−ピペラジニルフェノキシ）プロパン−２−オール(16) ３−〔４−フェニルピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(17) ３−〔４−（２−アミノフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(18) ３−〔４−（３−メチルフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(19) ３−〔４−（２−クロロフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(20) ３−〔４−（２−エトキシフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(21) ３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル〕−１−（２−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(22) ３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル〕−１−（３−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール、及び(23) ３−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オールよりなる群より選ばれる化合物又はその薬剤学的に許容し得る塩である、請求項１記載の逆流性食道炎予防・治療剤。
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【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は逆流性食道炎の予防及び治療に有用なピペラジン誘導体及びその薬剤学的に許容し得る塩、並びにこれを含む逆流性食道炎予防・治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】逆流性食道炎は、胃内の酸が食道内に逆流し下部食道に炎症や粘膜の損傷を引き起こす疾患である。高齢者に高頻度に見られる疾患であり、胸焼けや胸痛が自覚症状として現れる。逆流性食道炎の成因は、酸度の高い胃酸が食道内に逆流することであるが、食道内への胃酸の逆流は、食後には健常者でも認められるものである。しかしながら、逆流性食道炎患者では食後の胃酸の逆流が健常者に比して顕著であり、また、健常者では見られない夜間の胃酸逆流が、患者では、顕著ではないものの認められる。胃壁細胞からの酸分泌の促進は、アセチルコリン、ガストリン及びヒスタミンという３種の刺激によって起こり、食後には、迷走神経終末からのアセチルコリン分泌、胃前底部Ｇ細胞からのガストリン分泌及びECL細胞からのヒスタミン分泌という３種の刺激の協調によって促進されるのに対し、夜間の促進は、主としてヒスタミンによってなされる。このため、夜間の胃酸分泌に対してはＨ2受容体拮抗薬が有効であるが、昼間の食後の胃酸分泌に対しては、Ｈ2受容体拮抗薬の効果は限定される。一方、プロトンポンプ阻害薬は、刺激の種類を問わず胃酸分泌を抑制するため、夜間の胃酸分泌及び食後の胃酸分泌の双方を強力に抑制することができる。このため、現在、プロトンポンプ阻害薬は、逆流性食道炎に対して第一に選択される薬物である。しかしながら、これまでのプロトンポンプ阻害薬については、投与を中止すると短期間で逆流性食道炎が再発するという問題がある。このため、逆流性食道炎の治療又は予防のための、新たな薬物の開発が求められている。
【０００３】一方、特開平７−１５７４５５号、ＧＢ １３２５８７６、及びInd. J. Chem., 15B: 466-472 (1977) には血圧降下剤及び眼圧降下剤として有用なピペラジン誘導体が、並びに特開平８−３２５２４１号には抗アレルギー作用を有するピペラジン誘導体が記載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】上記の背景のもと、本発明は、逆流性食道炎の予防・治療薬を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、ピペラジン誘導体のうちに抗セロトニン作用を有するものがあること及びそれらが顕著な逆流性食道炎予防・治療効果を有することを見出し、この知見に基づき更に研究を進めて本発明を完成させた。
【０００６】すなわち本発明は、有効成分として、一般式（Ｉ）
【０００７】
【化２】
【０００８】（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を表すか、又は、Ｒ１とＲ２が一緒になって−（ＣＨ2）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−を表し、Ｒ３は水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、何れも水素原子を表すか、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち２つが水素原子を表し他が低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基若しくはトリフルオロメチル基を表すか、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち１つが水素原子であり他が、互いに同一又は異なって、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基若しくはトリフルオロメチル基を表すか、又は、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、全て互いに同一であり、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基若しくはトリフルオロメチル基を表し、そしてＷ１及びＷ２は、互いに同一又は異なって、窒素原子又は炭素原子を表す。）で示される化合物又はその薬剤学的に許容し得る塩（両者をあわせて「本化合物」という。）を含有してなる逆流性食道炎予防・治療剤を提供する。なお、Ｗ１及びＷ２が共に炭素原子を表し且つＲ４、Ｒ５及びＲ６の何れか１つが水素原子をそして残り２つがそれぞれ低級アルコキシ基を表すときは、Ｗ１及びＷ２を含んでなる環において、該２つの低級アルコキシ基の一方が２位にあるか又は該２つのアルコキシ基の一方が３位に他方が４位にあるのが、より好ましい。
【０００９】本化合物のうち、一般式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は何れも水素原子を表し、Ｗ１及びＷ２は何れも炭素原子を表し、そしてＲ４、Ｒ５及びＲ６は、何れも水素原子を表すか、又は、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それらのうち１つ、２つ又は３つが低級アルコキシ基を表し、ここにＲ４、Ｒ５及びＲ６のうち１つ若しくは２つが低級アルコキシ基を表すとき他は水素原子を表すものである化合物又はその薬剤学的に許容し得る塩は、逆流性食道炎の予防及び治療のために使用するのに特に好適な一群の化合物である。
【００１０】本化合物のうち、一般式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は何れも水素原子を表し、Ｗ１及びＷ２は何れも炭素原子を表し、そしてＲ４、Ｒ５及びＲ６は、それらのうち１つ、２つ又は３つが低級アルキル基を表し、ここにＲ４、Ｒ５及びＲ６のうち１つ又は２つが低級アルキル基を表すとき他は水素原子を表すものである化合物又はその薬剤学的に許容し得る塩は、逆流性食道炎の予防及び治療のために使用するのに特に好適な別の一群の化合物である。
【００１１】本化合物のうち、一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２は、何れも低級アルキル基を表すか、又は、Ｒ１とＲ２が一緒になって−（ＣＨ2）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−を表し、Ｒ３は水素原子を表し、Ｗ１及びＷ２は何れも炭素原子を表し、そしてＲ４、Ｒ５及びＲ６は、それらのうち１つが低級アルコキシ基を表し他の２つが水素原子を表すものである化合物又はその薬剤学的に許容し得る塩は、逆流性食道炎の予防及び治療のために使用するのに特に好適な更なる別の一群の化合物である。
【００１２】本化合物のうち、一般式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は何れも水素原子を表し、Ｗ１及びＷ２は何れも炭素原子を表し、そしてＲ４、Ｒ５及びＲ６は、それらのうち１つがハロゲンを表し他の２つが水素原子を表すものである化合物又はその薬剤学的に使用しうる塩は、逆流性食道炎の予防及び治療のために使用するのに特に好適な尚も別の一群の化合物である。
【００１３】本化合物のうち、一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２は何れも水素原子を表し、Ｒ３は低級アルキル基を表し、Ｗ１及びＷ２は何れも炭素原子を表し、そしてＲ４、Ｒ５及びＲ６は、それらのうち１つ又は２つが低級アルコキシ基を表し他が水素原子を表すものである化合物又はその薬剤学的に使用しうる塩は、逆流性食道炎の予防及び治療のために使用するのに特に好適な尚も別の一群の化合物である。
【００１４】本化合物のうち、一般式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は何れも水素原子を表し、Ｗ１及びＷ２は、それらのうち一方が炭素原子を表し他方が窒素原子を表すか、又はそれらの双方が窒素原子を表し、そしてＲ４、Ｒ５及びＲ６は、それらの何れも水素原子を表すか、又はＲ４、Ｒ５及びＲ６のうち１つ又は２つが低級アルコキシ基を表し他が水素原子を表すものである化合物又はその薬剤学的に使用しうる塩は、逆流性食道炎の予防及び治療のために使用するのに特に好適な尚も別の一群の化合物である。
【００１５】本化合物のうち、下記の(1)〜(23)より選ばれる化合物又はその薬剤学的に許容し得る塩は、逆流性食道炎の予防及び治療のために使用するのに取り分け好適である。
(1) ３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(2) ３−〔４−（２−メチルフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(3) ３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−ジメチルアミノフェノキシ）プロパン−２−オール(4) ３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）プロパン−２−オール(5) ３−〔４−（２−フルオロフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(6) ３−〔４−（３−メトキシフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(7) ３−〔４−（４−メトキシフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(8) ３−〔４−（２，３−ジメトキシフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(9) ３−〔４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(10) ３−〔４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(11) ３−〔４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(12) ３−〔４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(13) ３−〔４−（２，３，４−トリメトキシフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(14) ３−〔４−（２−ピリジル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(15) ３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−ピペラジニルフェノキシ）プロパン−２−オール(16) ３−〔４−フェニルピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(17) ３−〔４−（２−アミノフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(18) ３−〔４−（３−メチルフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(19) ３−〔４−（２−クロロフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(20) ３−〔４−（２−エトキシフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(21) ３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル〕−１−（２−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(22) ３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル〕−１−（３−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール(23) ３−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル〕−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール【００１６】
【発明の実施の形態】本明細書において、「低級アルキル基」とは、炭素数１〜４のアルキル基をいい、より好ましくは炭素数１〜３のアルキル基、特に好ましくは炭素数１又は２のアルキル基すなわちメチル基又はエチル基をいう。
【００１７】また本明細書において、「低級アルコキシ基」とは、炭素数１〜４のアルコキシ基をいい、より好ましくは炭素数１〜３のアルコキシ基、特に好ましくは炭素数１又は２のアルコキシ基すなわちメトキシ基又はエトキシ基をいう。
【００１８】また本明細書において、「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素をいう。
【００１９】本化合物の製造は、Ind. J. Chem., 15B: 466-472 (1977) 若しくは特開平８−３２５２４１号を参照し、目的とするそれぞれの本化合物が有する置換基に対応する出発原料を適宜選択することにより、当業者が容易に行うことができる。その概要は以下の通りである。
【００２０】下記の合成スキームを参照し、出発原料の一方である２，３−エポキシプロパノール誘導体は公知の方法（特開平８−３２５２４１に記載されている方法）に準じて、例えば、ニトロ基及び置換基Ｒ３を有するフェノールとハロゲン化メチルオキシランとを炭酸アルカリの存在下にアセトン又はメチルエチルケトン等の溶媒中で加熱することにより得ることができる。他方の出発原料である（IV）で示されるＲ４、Ｒ５、Ｒ６−置換フェニルピペラジン及びＲ４、Ｒ５、Ｒ６−置換ピリジルピペラジンＲ４、Ｒ５、Ｒ６−置換ピリミジルピペラジンは市販品のものや公知の方法（特開平９−２０８５７０に記載されている方法）に準じて、例えばＮ−モノベンジルピペラジンとＲ４、Ｒ５、Ｒ６−置換基を有するハロゲン化ベンゼンとを有機溶媒下に、又は溶媒不存在下に加熱して［１−ベンジル−４−（Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６，置換）フェニル］ピペラジンを得た後、パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ）等で接触還元することにより合成することができる。又同様な方法でＲ４、Ｒ５、Ｒ６−置換ピリジルピペラジン、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６−置換ピリミジルピペラジンも合成することができる。
【００２１】このようにして得られた（III）、及び式（IV）の化合物を、ジオキサンやメタノール等の溶媒中５〜２０時間程度加熱攪拌後溶媒を留去し酢酸エチルなどで抽出することにより、式（V）の化合物が得られる。これを亜鉛などの金属やPd-Cなどでニトロ基を還元し２Ｎ塩酸を加えて塩酸塩とした後、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノールなど）／アセトン、又はアルコール（メタノール、エタノール、プロパノールなど）／酢酸エチルなどから再結晶して目的化合物を得ることができる。更に、目的化合物のアミノ基をJ.Org.Chem., 37:1673(1972)の方法に準じてジメチル化することにより別の目的化合物であるジメチル体も得ることができる。
【００２２】
【化３】
【００２３】また、ピペラジルフェノキシ基を有する本化合物については、例えば次のようにして合成することができる。すなわち、市販品の４−ヒドロキシフェニルピペラジン（VI）をエタノール等に溶解させ、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートやベンジルオキシカルボニルクロライドなどを加えてウレタン型保護基を導入してＮ−保護体 （VII）とする。下記の反応スキームにおいてはジ−ｔ−ブチルジカーボネートを用いた場合を示す。これを公知の方法（特開平８−３２５２４１号に記載されている方法）に準じて、ハロゲン化メチルオキシランとを炭酸アルカリの存在下にアセトン又はメチルエチルケトン等の溶媒中で加熱することにより式（VIII）を得ることができる。これと先に示した方法で入手できる式（IV）をジオキサンやメタノール等の溶媒中５〜２０時間程度加熱攪拌後溶媒を留去し酢酸エチルなどで抽出し、式（IX）の化合物が得られる。次にこれをアセトン又はアルコール（メタノール又はエタノール）に溶解し、酸で脱保護をした後、例えば水／アセトンなどから再結晶して目的化合物を得る。脱保護するための酸としては、塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸及び酢酸やトリフルオロ酢酸などの有機酸が挙げられる。
【００２４】
【化４】
【００２５】本化合物は、遊離の形でもまた薬剤学的に許容し得る塩の形でも、逆流性食道炎の予防・治療剤として使用することができる。薬剤学的に許容し得る塩の例としては、塩酸塩、硫酸鉛、硝酸塩等の無機酸の塩又は酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩等の有機酸の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】本化合物は、逆流性食道炎予防・治療剤として、経口投与用剤の形でも注射用剤の形でも製剤化することができる。ここに「経口投与用剤」とは、服用される形態の種々のものを意味し、例えば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等、適宜の固形製剤を挙げることができる。また「注射用剤」は、通常の静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等のための注射剤や点滴静注のための輸液の形態のものをも含む。これらの製剤には、それぞれ通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、滑沢剤、希釈剤、吸収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤、注射用溶解剤や、ｐＨ調節剤等の各種の添加剤を適宜使用してよい。
【００２７】本発明の逆流性食道炎予防・治療剤の投与量は、患者の年齢、体重、症状及び剤形によって異なるが、例えば、注射用剤の場合、通常成人１日１回約１〜200ｍｇ程度、経口投与用剤の場合、通常成人１日数回、１回量約10〜1000ｍｇ程度である。
【００２８】
【実施例】以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明がこれらに限定されることは意図しない。
【００２９】［参考例１］
１−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン４‐ニトロフェノール 3.5ｇ（0.025 mol）及びクロルメチルオキシラン７ｍＬをメチルエチルケトン40ｍＬに溶かし、これに水酸化カリウム2.4ｇを水10ｍＬに溶解させた水溶液を加えた。５時間加熱還流後、無機塩を濾別し、濾液を濃縮した。残留油状物を酢酸エチルで抽出し、１％水酸化ナトリウム水溶液及び水の順で洗浄した後、酢酸エチルを留去した。得られた残渣をエタノールより再結晶し淡黄色結晶、融点64〜66℃の１−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン 3.5ｇを得た。
【００３０】［実施例１］
３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール 塩酸塩参考例１で得られた１−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン2.9ｇ及び（2‐メトキシフェニル）ピペラジン3.1ｇをメタノール60ｍＬ中で４時間加熱還流した。反応後溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルにて抽出し、３％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順に洗浄した後、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール−水から再結晶し、淡黄色結晶、融点164〜166℃の３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］−１−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オール4.6ｇを得た。この化合物をメタノール80ｍＬに溶解させ、これに２Ｎ塩酸20ｍＬを加え、パラジウム炭素（Pd-C）を用いて接触還元した。次いでPd-Cを濾別後、溶媒を留去し、得られた結晶をエタノール−イソプロピルエーテルから再結晶して、白色結晶、融点252〜253℃（分解）の目的化合物3.0ｇを得た。
【００３１】［実施例２］
３−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジニル］−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール 塩酸塩参考例１で得られた１−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン 1.9ｇ、（２−メチルフェニル）ピペラジン塩酸塩2.2ｇ及びトリエチルアミン1.5ｍＬをメタノール100ｍＬに溶解させ、４時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルにて抽出し、３％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順に洗浄した後、溶媒を留去した。残渣にメタノールを加え、塩酸酸性とし、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノールから再結晶して、白色結晶、融点184〜186℃の３−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジニル］−１−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オール塩酸塩3.9ｇを得た。このようにして得られた化合物の3.5ｇを70％エタノール100ｍＬに溶解させ、パラジウム炭素（Pd-C）を用いて接触還元した。次にPd-Cを濾別後、溶媒を留去し、得られた結晶をエタノールから再結晶して、白色結晶、融点220〜222℃（分解）の目的化合物2.0ｇを得た。
【００３２】元素分析： Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ2・ＨＣｌ・0.5Ｈ2Ｏ として理論値（％）： Ｃ，62.08 Ｈ，7.55 Ｎ，10.86実測値（％）： Ｃ，62.03 Ｈ，7.55 Ｎ，10.88【００３３】［実施例３］
３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］−１−（４−ジメチルアミノフェノキシ）プロパン−２−オール 三塩酸塩実施例１で得られた３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール 5.0ｇをアセトニトリル100ｍＬに溶解させ、これにホルムアルデヒド5.2ｍＬを滴下した後、水素化シアノほう素ナトリウム1.6ｇを加え、室温で８時間攪拌した。反応混合物を氷冷下で冷却し酢酸で中和し、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて抽出し、水で洗浄した後、溶媒を留去して茶色油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、２Ｎ塩酸で塩酸塩とした後、メタノール−酢酸エチルより再結晶して、白色結晶、融点209〜212℃（分解）の目的化合物2.9ｇを得た。
【００３４】元素分析： Ｃ22Ｈ31Ｎ3Ｏ3・３ＨＣｌ・0.5Ｈ2Ｏ として理論値（％）： Ｃ，52.44 Ｈ，7.00 Ｎ，8.34実測値（％）： Ｃ，52.47 Ｈ，7.12 Ｎ，8.23【００３５】［実施例４］
３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］−１−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）プロパン−２−オール 塩酸塩４−ニトロ−３−メチルフェノール 3.１ｇ及びクロルメチルオキシラン５ｍＬをジオキサン50ｍＬに溶かし、これに炭酸カリウム2.8ｇを加えて10時間加熱還流後、無機塩を濾別し、濾液を濃縮した。残留油状物を酢酸エチルで抽出し、１％水酸化ナトリウム水溶液及び水の順で洗浄した後、酢酸エチルを留去し、茶色油状物を得た。このものをジオキサンに溶解させ、（２−メトキシフェニル）ピペラジン3.8ｇを加えて８時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルから再結晶して、淡黄色結晶、融点102〜105℃の３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］−１−（４−ニトロ−３−メチルフェノキシ）プロパン−２−オール4.4ｇを得た。この化合物の3.2ｇをジオキサン80ｍＬに溶解させ、これに２Ｎ塩酸20ｍLを加え、パラジウム炭素（Pd-C）を用いて接触還元した。次いでPd-Cを濾別後、溶媒を留去し、１Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：0.5）で精製し、２Ｎ塩酸で塩酸塩とした後、メタノール-アセトンより再結晶して、白色結晶、融点210〜212℃（分解）の目的化合物2.2ｇを得た。
【００３６】
元素分析： Ｃ21Ｈ29Ｎ3Ｏ3・２ＨＣｌ として理論値（％）： Ｃ，56.76 Ｈ，7.03 Ｎ，9.46実測値（％）： Ｃ，56.52 Ｈ，7.09 Ｎ，9.37【００３７】［実施例５］
３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジニル］−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール 二塩酸塩参考例１で得られた１−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン3.9ｇ、（２−フルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩4.8ｇ及びトリエチルアミン2.2ｇを、メタノール20ｍＬ及びジオキサン80ｍＬ中で８時間加熱還流した。反応後溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順に洗浄した後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶して、淡黄色結晶、融点138〜142℃の３−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジニル］−１−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オール4.5ｇを得た。この化合物の3.4ｇをメタノール70ｍＬに溶解させ、これに２Ｎ塩酸20ｍLを加え、パラジウム炭素（Pd-C）を用いて接触還元した。次にPd-Cを濾別後、溶媒を留去し、得られた残査を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル抽出し、溶媒を留去した。得られた残査をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロフォルム：メタノール=50：1）で精製し、これに２Ｎ塩酸を加えて塩酸塩とした後、メタノール−酢酸エチルから再結晶して、白色結晶、融点280〜285℃（分解）の目的化合物1.9ｇを得た。
【００３８】
元素分析： Ｃ19Ｈ24Ｎ3Ｏ2Ｆ・２ＨＣｌ として理論値（％）： Ｃ，54.55 Ｈ，6.26 Ｎ，10.04実測値（％）： Ｃ，54.29 Ｈ，6.35 Ｎ，10.24【００３９】［実施例６］
３−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジニル］−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール 二塩酸塩参考例１で得られた１‐（４−ニトロフェノキシ）‐２，３‐エポキシプロパン3.9ｇ、（３−メトキシフェニル）ピペラジン二塩酸塩6.4ｇ、トリエチルアミン4.9ｇを、ジオキサン100ｍＬ中で15時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去し、得られた残渣を水で洗浄し、酢酸エチルより再結晶して淡黄色結晶、融点167〜170℃の３−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジニル］−１−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オール2.2ｇを得た。この化合物の2.1ｇをジオキサン80ｍＬに溶解させ、パラジウム炭素（Pd-C）を用いて接触還元した。次にPd-Cを濾別後、溶媒を留去し、得られた残査を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル抽出し、溶媒を留去した。得られた残査をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロフォルム：メタノール=20：1）で精製し、これに２Ｎ塩酸を加えて塩酸塩とした後、メタノール‐酢酸エチルから再結晶して、白色結晶の目的化合物1.1ｇを得た。130℃で発泡、245〜250℃で分解。
【００４０】元素分析： Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ3・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ として理論値（％）： Ｃ，53.57 Ｈ，6.96 Ｎ，9.37実測値（％）： Ｃ，53.51 Ｈ，6.88 Ｎ，8.89【００４１】［実施例７］
３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジニル］−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール 三塩酸塩参考例１で得られた１−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン2.9ｇ、（４−メトキシフェニル）ピペラジン二塩酸塩4.8ｇ及びトリエチルアミン3.6ｇを、ジオキサン100ｍＬ中で15時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去し、得られた残渣を水で洗浄し、酢酸エチルより再結晶して黄色結晶、融点180〜183℃の３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジニル］−１−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オール2.6ｇを得た。この化合物の1.9ｇをジオキサン80ｍＬに溶解させ、パラジウム炭素（Pd-C）を用いて接触還元した。次いでPd-Cを濾別後、溶媒を留去し、得られた残査を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル抽出し、溶媒を留去した。得られた残査をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロフォルム：メタノール=30：1）で精製し、これに２Ｎ塩酸を加えて塩酸塩とした後、メタノール−酢酸エチルから再結晶して、白色結晶、融点257〜259℃（分解）の目的化合物1.3ｇを得た。
【００４２】
元素分析： Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ3・３ＨＣｌ として理論値（％）： Ｃ，51.46 Ｈ，6.47 Ｎ，9.00実測値（％）： Ｃ，51.43 Ｈ，6.49 Ｎ，8.97【００４３】［実施例８］
３−［４−（２，３−ジメトキシフェニル）ピペラジニル］−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール 塩酸塩参考例１で得られた１−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン1.6ｇ、（２，３−ジメトキシフェニル）ピペラジン２塩酸塩2.4ｇ及びトリエチルアミン1.8ｇを、ジオキサン100ｍＬ中15時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルにて抽出し、３％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順に洗浄した後、溶媒を留去した。残渣にメタノールを加え、塩酸酸性とし、溶媒を留去した。得られた残渣を水から再結晶して白色結晶、融点196〜201℃の３−［４−（２，３−ジメトキシフェニル）ピペラジニル］−１−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オール塩酸塩3.1ｇを得た。この化合物の2.9ｇをメタノール80ｍＬに溶解させ、パラジウム炭素（Pd-C）を用いて接触還元した。次いでPd-Cを濾別後、得られた残査をイソプロパノールから再結晶して、白色結晶、融点240〜245（分解）の目的化合物0.4ｇを得た。
【００４４】元素分析 Ｃ21Ｈ29Ｎ3Ｏ4 ・ＨＣｌ・0.25Ｈ2Ｏ として理論値（％）： Ｃ，58.87 Ｈ，7.17 Ｎ，9.81実測値（％）： Ｃ，58.74 Ｈ，7.21 Ｎ，9.57【００４５】［実施例９］
３−［４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジニル］−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール 三塩酸塩参考例１で得られた１−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン2.0ｇ、（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン２塩酸塩3.0ｇ及びトリエチルアミン1.5ｇを、メタノール100ｍＬ中で15時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順に洗浄し溶媒を留去した。得られた残査をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、酢酸エチルより再結晶して淡黄色結晶、融点143〜145℃の３−［４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジニル］−１−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オール3.1ｇを得た。この化合物の2.9ｇをメタノール100ｍＬに溶解させ、パラジウム炭素（Pd-C）を用いて接触還元した。次いでPd-Cを濾別後、溶媒を留去し、得られた残査に２Ｎ塩酸を加えて塩酸塩とした後、イソプロピルアルコールから再結晶して、白色結晶、215℃付近で発泡し217〜219℃で分解する目的化合物1.1ｇを得た。
【００４６】元素分析： Ｃ21Ｈ29Ｎ3Ｏ4・３ＨＣｌ・0.5Ｈ2Ｏ として理論値（％）： Ｃ，49.86 Ｈ，6.57 Ｎ，8.31実測値（％）： Ｃ，49.73 Ｈ，6.83 Ｎ，8.23【００４７】［実施例１０］
３−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジニル］−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール 二塩酸塩参考例１で得られ１−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン3.9ｇ及び（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン4.9ｇを、メタノール100ｍＬ中で５時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および、水で洗浄し、溶媒を留去し、黄色油状物の３−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジニル］−１−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オール6.5ｇを得た。この化合物の5.8ｇをメタノール100ｍＬに溶解させ、パラジウム炭素（Pd-C）を用いて接触還元した。次いでPd-Cを濾別後、溶媒を留去し、得られた残査に２Ｎ塩酸を加えて塩酸塩とした後、イソプロピルアルコールから再結晶して、白色結晶、融点286〜289℃（分解）の目的化合物5.8ｇを得た。この化合物のＩＲスペクトルを図１に示す。
【００４８】
元素分析： Ｃ21Ｈ29Ｎ3Ｏ2・２ＨＣｌ として理論値（％）： Ｃ，58.88 Ｈ，7.29 Ｎ，9.81実測値（％）： Ｃ，58.78 Ｈ，7.42 Ｎ，9.79【００４９】［実施例１１］
３−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジニル］−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール 塩酸塩参考例１で得た１−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン3.9ｇ及び（2，5‐ジメチルフェニル）ピペラジン4.6ｇを、メタノール100ｍＬ中で15時間加熱還流した。反応後溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順に洗浄し、溶媒を留去した。得られた残査をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、黄色油状物の３−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジニル］−１−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オール6.8ｇを得た。この化合物を２Ｎ塩酸で塩酸塩とした後、メタノール−酢酸エチルから再結晶し、融点177〜179（分解）の塩酸塩を得た。この化合物の6.3ｇをメタノール100ｍＬに溶解させ、パラジウム炭素（Pd-C）を用いて接触還元した。次いでPd-Cを濾別後、溶媒を留去し、得られた残査を、イソプロピルアルコールから再結晶して、淡赤色結晶、融点260〜263℃（分解）の目的化合物4.1ｇを得た。
【００５０】元素分析： Ｃ21Ｈ29Ｎ3Ｏ2・ＨＣｌ・1.75Ｈ2Ｏ として理論値（％）： Ｃ，59.56 Ｈ，7.97 Ｎ，9.92実測値（％）： Ｃ，59.40 Ｈ，7.61 Ｎ，9.79【００５１】［実施例１２］
３−［４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ピペラジニル］−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール 塩酸塩参考例１で得られた１‐（４−ニトロフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン2.3ｇ、（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン二塩酸塩4.3ｇ及びトリエチルアミン2.9ｇを、メタノール50ｍＬ中で６時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順に洗浄した後、溶媒を留去した。得られた残査をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、融点126〜129℃の黄色結晶の３−［４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ピペラジニル］−１−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オール3.8ｇを得た。この化合物の塩酸塩2.7ｇをメタノール50ｍＬに溶解させ、パラジウム炭素（Pd-C）を用いて接触還元した。次にPd-C濾別後、溶媒を留去し得られた残査を、エチルアルコールから再結晶して、白色結晶、融点171〜174℃（分解）の目的化合物2.0ｇを得た。
【００５２】元素分析： Ｃ19Ｈ27Ｎ5Ｏ4・ＨＣｌ・0.75Ｈ2Ｏ として理論値（％）： Ｃ，51.93 Ｈ，6.76 Ｎ，15.94実測値（％）： Ｃ，52.18 Ｈ，6.87 Ｎ，16.01【００５３】［実施例１３］
３−［４−（２，３，４−トリメトキシフェニル）ピペラジニル］−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール 二塩酸塩参考例１で得た１−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン1.6ｇ、（２，３，４−トリメトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩2.8ｇ及びトリエチルアミン1.9ｇを、メタノール50ｍＬ中で15時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順に洗浄し、溶媒を留去した。得られた残査をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、融点159〜163℃の黄色結晶の３−［４−（２，３，４−トリメトキシフェニル）ピペラジニル］−１−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オール2.5ｇを得た。この化合物の塩酸塩2.4ｇをメタノール50ｍＬに溶解させ、パラジウム炭素（Pd-C）を用いて接触還元した。次いでPd-Cを濾別後、溶媒を留去し、得られた残査をイソプロピルアルコールから再結晶して、淡赤色結晶、融点231〜233℃（分解）の目的化合物1.8ｇを得た。
【００５４】元素分析 Ｃ22Ｈ31Ｎ3Ｏ5・２ＨＣｌ・0.75Ｈ2Ｏ として理論値（％）： Ｃ，52.44 Ｈ，6.90 Ｎ，8.34実測値（％）： Ｃ，52.69 Ｈ，7.16 Ｎ，8.19【００５５】［実施例14］
３−［４−（２−ピリジル）ピペラジニル］−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール 三塩酸塩参考例１で得た１‐（４−ニトロフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン2.1ｇ及び（２−ピリジル）ピペラジン2.2ｇを、ジオキサン50ｍＬ中で８時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルから再結晶し、淡黄色結晶、融点140〜142℃の３−［４−（２−ピリジル）ピペラジニル］−１−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オール2.5ｇを得た。この化合物の塩酸塩3.5ｇをメタノール50ｍＬに溶解させ、パラジウム炭素（Pd-C）を用いて接触還元した。次いでPd-Cを濾別後、溶媒を留去し、得られた残査を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、クロロフォルム抽出し、溶媒を留去した。得られた残査をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製し、これに２Ｎ塩酸を加えて塩酸塩とした後、メタノール−酢酸エチルから再結晶して、淡赤色結晶、融点210〜215℃（分解）の目的化合物1.2ｇを得た。
【００５６】元素分析： Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2・３ＨＣｌ・0.25Ｈ2Ｏ として理論値（％）： Ｃ，48.88 Ｈ，6.26 Ｎ，12.67実測値（％）： Ｃ，48.89 Ｈ，6.66 Ｎ，12.43【００５７】［実施例１５］
３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］−１−（４−ピペラジニルフェノキシ）プロパン−２−オール 四塩酸塩４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル4.2ｇ及びクロロメチルオキシラン4.2ｇをメチルエチルケトン100ｍＬに溶かし、これに炭酸カリウム2.1ｇを加えて12時間加熱還流後、無機塩を濾別し、濾液を濃縮した。残留油状物を酢酸エチルで抽出し、１％水酸化ナトリウム水溶液及び水で順に洗浄し、酢酸エチルを留去し茶色油状物4.9ｇを得た。これをジオキサンに溶解し、これに（２−メトキシフェニル）ピペラジン2.9ｇを加えて12時間加熱還流した。反応後溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順に洗浄し、溶媒を留去した。得られた残査をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、白色結晶の融点123〜125℃の３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］−１−［４−（４−第３ブトキシカルボニル）ピペラジニルフェノキシ］プロパン−２−オール4.8ｇを得た。この化合物4.5ｇをメタノール50ｍＬに溶解し、これに２Ｎ塩酸20ｍＬを加え、室温にて攪拌を20時間行った。溶媒を留去し、得られた残査を、水−アセトンから再結晶して、白色結晶、融点240〜245℃（分解）の目的化合物4.7ｇを得た。
【００５８】元素分析 Ｃ24Ｈ34Ｎ4Ｏ3・４ＨＣｌ・2.5Ｈ2Ｏ として理論値（％）： Ｃ，46.69 Ｈ，7.02 Ｎ，9.07実測値（％）： Ｃ，46.63 Ｈ，7.00 Ｎ，8.99【００５９】［実施例１６］
３−［４−フェニルピペラジニル］−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール 二塩酸塩参考例１で得た１‐（４−ニトロフェノキシ）‐２，３‐エポキシプロパン3.9ｇ及びフェニルピペラジン3.9ｇを、ジオキサン80ｍＬ中で８時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去し，得られた残渣を水で洗浄し、酢酸エチルより再結晶して淡黄色結晶，融点150〜153℃の３−［４−フェニルピペラジニル］−１−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オール4.5ｇを得た。この化合物の3.0ｇをジオキサン80ｍＬに溶解させ，パラジウム炭素（Pd-C）を用いて接触還元した。次いでPd-Cを濾別後，溶媒を留去し、得られた残査を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル抽出し、溶媒を留去した。得られた残査をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロフォルム：メタノール＝20：1）で精製し、これに２Ｎ塩酸を加えて塩酸塩とした後、エタノール−酢酸エチルから再結晶して，白色結晶，融点275〜278℃（分解）の目的化合物1.1ｇを得た。
【００６０】元素分析： Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ2・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ として理論値（％）： Ｃ，54.55 Ｈ，6.98 Ｎ，10.04実測値（％）： Ｃ，54.67 Ｈ，6.88 Ｎ，9.85【００６１】［実施例１７］
３−［４−（２−アミノフェニル）ピペラジニル］−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール 二塩酸塩参考例１で得た１‐（４−ニトロフェノキシ）‐２，３‐エポキシプロパン2.9ｇ及び１−（２−ニトロフェニル）ピペラジン3.4ｇを、ジオキサン80ｍＬ中で８時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去し、得られた残渣を水で洗浄し酢酸エチルより再結晶して黄色結晶、融点136〜139℃の３−［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジニル］−１−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オール3.1ｇを得た。この化合物2.9ｇをエタノール80ｍＬに溶解させ、パラジウム炭素（Pd-C）を用いて接触還元した。次いでPd-Cを濾別後、溶媒を留去し、得られた残査を酢酸エチル抽出し水で洗浄した後、溶媒を留去した。得られた残査に、２Ｎ塩酸を加えて塩酸塩とした後、イソプロパノールから再結晶して、淡赤色結晶、融点269〜271℃（分解）の目的化合物2.4ｇを得た。
【００６２】元素分析： Ｃ19Ｈ26Ｎ3Ｏ2・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ として理論値（％）： Ｃ，52.66 Ｈ，6.97 Ｎ，12.93実測値（％）： Ｃ，53.06 Ｈ，7.04 Ｎ，12.81【００６３】［実施例１８］
３−［４−（３−メチルフェニル）ピペラジニル］−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール 二塩酸塩参考例１で得た１‐（４−ニトロフェノキシ）‐２，３‐エポキシプロパン2.9ｇ，１−（３−メチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩4.1ｇ及びトリエチルアミン3.3ｇを、メタノール80ｍＬ中で８時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去し，得られた残渣を水で洗浄し、酢酸エチル−イソプロピルエーテルより再結晶して黄色結晶，融点117〜120℃の３−［４−（３−メチルフェニル）ピペラジニル］−１−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オール3.0ｇを得た。この化合物3.0ｇをメタノール80ｍＬに溶解させ，パラジウム炭素（Pd-C）を用いて接触還元した。次いでPd-Cを濾別後，溶媒を留去し、得られた残査を酢酸エチル抽出し、水で洗浄した後、溶媒を留去した。得られた残査に、２Ｎ塩酸を加えて塩酸塩とした後、エタノール−イソプロパノール−酢酸エチルから再結晶して，白色結晶，融点245〜249℃（分解）の目的化合物2.7ｇを得た。
【００６４】元素分析： Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ2・２ＨＣｌ・0.25Ｈ2Ｏ として理論値（％）： Ｃ，57.35 Ｈ，7.09 Ｎ，10.03実測値（％）： Ｃ，57.57 Ｈ，7.16 Ｎ，9.72【００６５】［実施例１９］
３−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジニル］−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール 二塩酸塩参考例１で得た１‐（４−ニトロフェノキシ）‐２，３‐エポキシプロパン4.9ｇ及び１−（２−クロロフェニル）ピペラジン5.4ｇを、メタノール80ｍＬ中で８時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去し、得られた残渣を水で洗浄し、酢酸エチル-イソプロピルエーテルより再結晶して淡黄色結晶、融点119〜123℃の３−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジニル］−１−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オール7.0ｇを得た。この化合物3.3ｇをメタノール80ｍＬに溶解させ、パラジウム炭素（Pd-C）を用いて接触還元した。次いでPd-Cを濾別後、溶媒を留去し、得られた残査を酢酸エチル抽出し、水で洗浄した後、溶媒を留去した。得られた残査に２Ｎ塩酸を加えて塩酸塩とした後、メタノール−イソプロパノールから再結晶して、白色結晶、融点280〜284℃（分解）の目的化合物3.1ｇを得た。
【００６６】
元素分析： Ｃ19Ｈ24Ｎ3Ｏ2・２ＨＣｌ として理論値（％）： Ｃ，52.49 Ｈ，6.02 Ｎ，9.66実測値（％）： Ｃ，52.44 Ｈ，6.16 Ｎ，9.58【００６７】［実施例２０］
３−［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジニル］−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール参考例１で得た１‐（４−ニトロフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン4.9ｇ、１−（２−エトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩5.3ｇ及びトリエチルアミン2.2ｇを、メタノール80ｍＬ中で８時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去し、得られた残渣を水で洗浄し、酢酸エチル-イソプロピルエーテルより再結晶して淡黄色結晶、融点126〜128℃の３−［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジニル］−１−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オール3.4ｇを得た。この化合物の3.2ｇをメタノール80ｍＬに溶解させ、パラジウム炭素（Pd-C）を用いて接触還元した。次いでPd-Cを濾別後、溶媒を留去し、得られた残査を酢酸エチル抽出し、水で洗浄した後、溶媒を留去した。得られた残査を、酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶して、淡赤色結晶、融点126〜129℃（分解）の目的化合物2.6ｇを得た。
【００６８】元素分析： Ｃ21Ｈ29Ｎ3Ｏ3 として理論値（％）： Ｃ，67.90 Ｈ，7.87 Ｎ，11.31実測値（％）： Ｃ，67.97 Ｈ，8.00 Ｎ，11.27【００６９】［実施例２１］
３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］−１−（２−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール三塩酸２‐ニトロフェノール7.0ｇ及びクロルメチルオキシラン13.88ｇをメチルエチルケトン100ｍＬに溶かし、これに、水酸化カリウム3.1ｇを水10ｍＬに溶解させた水溶液を加え、15時間加熱還流後、無機塩を濾別し、濾液を濃縮した。残留油状物を酢酸エチルで抽出し、１％水酸化ナトリウム水溶液及び水で順に洗浄し、酢酸エチルを留去した。得られた残渣をメタノール100ｍＬに溶解し、これに１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン5.8ｇを加え、８時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去し、得られた残渣を水で洗浄し、イソプロピルエーテルより再結晶して淡黄色結晶、融点110〜114℃の３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］−１−（２−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オール9.1ｇを得た。この化合物の5.0ｇをメタノール100ｍＬに溶解させ、パラジウム炭素（Pd-C）を用いて接触還元した。次いでPd-Cを濾別後、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、これに２Ｎ塩酸を加えて塩酸塩とした後、メタノール−アセトンから再結晶して、白色結晶、融点235〜240℃（分解）の目的化合物4.2ｇを得た。
【００７０】元素分析： Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ3 ・３ＨＣｌ・0.25Ｈ2Ｏ として理論値（％）： Ｃ，50.97 Ｈ，6.52 Ｎ，8.92実測値（％）： Ｃ，50.96 Ｈ，6.53 Ｎ，8.69【００７１】［実施例２２］
３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］−１−（３−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール 三塩酸３‐ニトロフェノール7.0ｇおよびクロルメチルオキシラン13.88ｇをメチルエチルケトン100ｍＬに溶かし、これに、水酸化カリウム3.1ｇを水10ｍLに溶解させた水溶液を加え、15時間加熱還流後、無機塩を濾別し、濾液を濃縮した。残留油状物を酢酸エチルで抽出し、１％水酸化ナトリウム水溶液及び水で順に洗浄した後、酢酸エチルを留去した。得られた残渣をメタノール100ｍＬに溶解し、これに１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン5.8ｇを加え、15時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去し、得られた残渣を水で洗浄し、酢酸エチルより再結晶して黄色結晶、融点115〜118℃の３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］−１−（３−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オール7.6ｇを得た。この化合物の5.0ｇをメタノール100ｍＬに溶解させ、パラジウム炭素（Pd-C）を用いて接触還元した。次いでPd-Cを濾別後、溶媒を留去し、得られた残渣に２Ｎ塩酸を加えて塩酸塩とした後、メタノール−アセトンから再結晶して、白色結晶の目的化合物3.5ｇを得た。125℃で発泡、225〜230℃で分解。
【００７２】元素分析： Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ3 ・３ＨＣｌ・1.25Ｈ2Ｏ として理論値（％）： Ｃ，49.09 Ｈ，6.69 Ｎ，8.59実測値（％）： Ｃ，49.36 Ｈ，6.98 Ｎ，8.73【００７３】［実施例２３］
３−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジニル］−１−（４−アミノフェノキシ）プロパン−２−オール 三塩酸参考例１で得た１‐（４−ニトロフェノキシ）‐２，３‐エポキシプロパン2.9ｇ及び１−（３−トリフルオロフェニル）ピペラジン4.1ｇを、メタノール100ｍＬ中で15時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、１％水酸化ナトリウム水溶液及び水で順に洗浄し、酢酸エチルを留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、黄色油状物の３−［４−（３−トリフルオロフェニル）ピペラジニル］−１−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オール3.6ｇを得た。この化合物の3.4ｇをメタノール150ｍＬに溶解させ、パラジウム炭素（Pd-C）を用いて接触還元した。次いでPd-Cを濾別後、溶媒を留去し、得られた残査を、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した後、溶媒を留去した。得られた残査に、２Ｎ塩酸を加えて塩酸塩とした後、メタノール−酢酸エチルから再結晶して、白色結晶、融点218〜222℃（分解）の目的化合物2.8ｇを得る。
【００７４】元素分析： Ｃ20Ｈ24Ｎ3Ｏ3 ・３ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ として理論値（％）： Ｃ，45.95 Ｈ，5.59 Ｎ，8.04実測値（％）： Ｃ，46.13 Ｈ，5.40 Ｎ，7.80【００７５】［試験例１］
セロトニン５−ＨＴ1Aレセプターに対する本化合物の効果セロトニン５−ＨＴ1Aレセプターに対する本化合物の効果を以下の通り検討した。
（試験物質）実施例１又は２の化合物を、0.4％の濃度にＤＭＳＯに溶解させて用いた。
（試験方法）試験はMartin G.R., Humphrey P.P.A.: Neuropharmacol., 33:261-273 (1993)の方法に準じて行った。すなわちヒト組換CHO-K1細胞を用い、50ｍＭ Tris-ＨＣｌ、10ｍＭ ＭｇＳＯ4、0.5ｍＭ ＥＤＴＡ、0.1％酢酸、ｐＨ7.4の緩衝液中、25℃、60分間のインキュベーション条件で、1.5ｎＭの3Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの特異的結合に対する効果を判定した。効果の判定はＩＣ50、Ｋ1、ｎHによって行った。ＩＣ50はアゴニスト単独による反応を50％阻害するアンタゴニストの濃度を表し、Ｋ1はインヒビターの解離定数を表す。ｎHはHill計数を表す。
【００７６】（試験結果）結果を次の表に示す。
【００７７】
【表１】
【００７８】上記の表に見られる通り、実施例１及び２の化合物は何れもセロトニン５−ＨＴ1Aレセプターに対するアンタゴニスト作用を有することが判明した。
【００７９】［試験例２］ ラット逆流性食道炎モデル（酸逆流モデル）に対する本化合物の効果ラット逆流性食道炎モデル（酸逆流モデル）に対する本化合物の効果について以下の通り検討した。
（試験物質）試験物質として、実施例１ないし２３の化合物を10ｍｇ／５ｍＬの濃度となるように蒸留水に溶解させて用いた。陽性対照としては、オメプラゾール（プロトンポンプ阻害薬）を10ｍｇ／５ｍＬ又は30ｍｇ／５ｍＬの濃度になるように0.5％ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロースナトリウム）水溶液に懸濁させて用いた。対照には、蒸留水を用いた。
（試験方法）試験はInatomi, N. et al., Jpn. Pharmacol. Ther., 25:(10), p.2445-2455(1997)に記載の方法に従って、次の通りに行った。すなわち、日本エスエルシー（株）より購入した８週齢の雄性Wistar系ラットを試験に使用した。ラットを24時間絶食後、更に２時間絶水して試験に用いた。エーテル麻酔下にラットを開腹し、幽門輪及び前胃部と胃体部の境界領域を結紮した後、試験物質（10ｍｇ／ｋｇ）を十二指腸内投与して、開腹部を縫合した。５時間後、エーテル麻酔下にラットを放血致死させ、胃と胸部食道部を摘出した。胸部食道部の損傷の程度を観察し、表２に示した５段階の食道炎指数を用いて表すことにより評価した。
【００８０】
【表２】
【００８１】（試験結果）結果を次の表に示す。
【００８２】
【表３】
【００８３】表３に見られるように、試験物質１〜８、１０〜２３を投与した群のラットで、逆流性食道炎の抑制が認められた。また、試験物質１、３，４，５，１１，１４，１８，１９，２０，２１，２２，２３は、陽性対照であるオメプラゾールとほぼ同等の効果を示した。
【００８４】［試験例３］ ラット逆流性食道炎モデル（酸逆流モデル）に対する実施例９の化合物の効果実施例９の化合物について、ラット逆流性食道炎モデル（酸逆流モデル）に対する効果を以下の通り再検討した。
（試験物質及び方法）試験物質として、実施例９の化合物を30ｍｇ／５ｍＬ又は100ｍｇ／５ｍＬの濃度となるように蒸留水に溶解させて用いた。陽性対照としては、オメプラゾールを30ｍｇ／５ｍＬの濃度になるように0.5％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液に懸濁させて用いた。対照には、蒸留水を用いた。試験方法は、上記試験例２に記載した通りとした。
【００８５】（試験結果）結果を次の表に示す。
【表４】
【００８６】表４に見られるように、実施例９の化合物投与群のラットでは、逆流性食道炎が有意に抑制され、特に、100ｍｇ／ｋｇ投与群では完全な抑制が認められた。
【００８７】［製剤実施例１］ 内服錠実施例１〜２３の何れかの化合物・・・100ｍｇ乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・ 75ｍｇデンプン・・・・・・・・・・・・・・ 20ｍｇポリエチレングリコール6000・・・・・ ５ｍｇ上記成分を常法により混和し１錠の錠剤とする。所望により糖衣を施してもよい。
【００８８】［製剤実施例２］ 注射剤実施例１〜２３の何れかの化合物・・・200ｍｇマンニトール・・・・・・・・・・・・5.0ｇ１Ｎ水酸化ナトリウム・・・・・・・・適量（ｐＨ５）
蒸留水・・・・・・・・・・・・・全量100ｍｌ上記成分を常法により混合して溶液とし、無菌濾過し、５ｍｌずつガラスアンプルに無菌的に充填しアンプルを熔閉する。
【００８９】
【発明の効果】本発明は、逆流性食道炎の予防及び治療に有用な薬剤の製造を可能にする。
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| 【出願人】 |
【識別番号】０００１９９１７５
【氏名又は名称】千寿製薬株式会社
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| 【出願日】 |
平成１３年３月３０日（２００１．３．３０） |
| 【代理人】 |
【識別番号】１００１０４６３９
【弁理士】
【氏名又は名称】早坂 巧
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| 【公開番号】 |
特開２００２−２９３７４４（Ｐ２００２−２９３７４４Ａ） |
| 【公開日】 |
平成１４年１０月９日（２００２．１０．９） |
| 【出願番号】 |
特願２００１−９８３２８（Ｐ２００１−９８３２８） |
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