| 【発明の名称】 |
血中脂質改善剤組成物 |
| 【発明者】 |
【氏名】大澤 常起
【氏名】高木 郁夫
【氏名】清水 一平
【氏名】近藤 達仁
【氏名】中山 正人
【氏名】鳥住 保博
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| 【要約】 |
【課題】優れた血中総コレステロール低下剤を提供することを課題とする。
【解決手段】ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼと、リボフラビン類、ｄ−α−トコフェロール類、アスコルビン酸類及びイノシトールヘキサニコチネートからなる群から選択される１種以上のビタミンとを、含有する血中総コレステロール低下剤組成物。 |
【特許請求の範囲】
【請求項１】プラバスタチンと、リボフラビン類、ｄ−α−トコフェロール類、アスコルビン酸類及びイノシトールヘキサニコチネートからなる群から選択される１種以上のビタミンとを、含有する血中総コレステロール低下剤組成物。
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【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、プラバスタチンと、リボフラビン類、ｄ−α−トコフェロール類、アスコルビン酸類及びイノシトールヘキサニコチネートからなる群から選択される１種以上のビタミンとを、含有する血中総コレステロール低下剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】プラバスタチンは、生体において、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを阻害することにより、血中総コレステロール量を低下させる作用を有する薬物である。また、リボフラビン類、ｄ−α−トコフェロール類、アスコルビン酸類及びイノシトールヘキサニコチネートは、それぞれ、単剤で血中総コレステロール低下作用を有することが知られている。さらに、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤と、ｄ−α−トコフェロール類又はアスコルビン酸類とを組み合わせることで、血中総コレステロール量の低下効果を保ちつつ、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の効果によって生体内で減少したｄ−α−トコフェロールやアスコルビン酸を補完し得ることが知られている（特表平８−５０５８５３号）。しかしながら、プラバスタチンと、リボフラビン類、ｄ−α−トコフェロール類、アスコルビン酸類又はイノシトールヘキサニコチネートとの併用により、相乗的に血中総コレステロール量が低下することは知られていない。また、プラバスタチンは、安全域の高い薬物であるが、長期に服用する性質のものであるため、さらに少ない服用量で血中総コレステロール量を下げることが望まれていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、血中総コレステロール量を下げる組成物につき、鋭意研究を続けた結果、プラバスタチンと、ある種のビタミンとを併用することにより、従来より少ないプラバスタチンナトリウム量で血中総コレステロール量を下げ得ることを見出し、本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、プラバスタチンと、酪酸リボフラビン、酢酸ｄ−α−トコフェロール、アスコルビン酸及びイノシトールヘキサニコチネートからなる群から選択される１種以上のビタミンとを、含有する血中総コレステロール低下剤組成物である。
【０００５】プラバスタチン（化学名：（＋）―（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフチル］ヘプタノン）とは、下記式で表される化合物及びその塩（特に、ナトリウム塩）をいい、その製造方法は、特開昭５７−２２４０号等に記載されているが、市販されているので、容易に入手し得る。
【０００６】
【化１】
リボフラビン類とは、リボフラビン自体及び酪酸リボフラビンのようなリボフラビンの酸エステルをいう。
【０００７】トコフェロール類とは、トコフェロール自体（ラセミ体及び光学活性体）及び酢酸トコフェロール（ラセミ体及び光学活性体）のようなトコフェロールの酸エステルをいう。アスコルビン酸類とは、アルコスビン酸自体、アスコルビン酸ナトリウムのようなアスコルビン酸塩及びアスコルビン酸ステアリン酸エステルのようなアスコルビン酸の酸エステルをいう。イノシトールヘキサニコチネートとは、イノシトールに存在する６つの水酸基がニコチン酸でエステル化された化合物をいう。血中総コレステロール量とは、血中に存在するコレステロール及びコレステロールエステルの全量をいう。血中総コレステロール量低下剤の「低下」とは、臨床上意義のある程度に下げることをいう。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明の血中脂質改善剤組成物が固形製剤の場合において含有される、プラバスタチンの重量％は、通常、０．０１乃至５％であり、好適には、０．０５乃至３％であり、また、リボフラビン類の重量％は、通常、０．００２乃至４０％であり、好適には、０．０１乃至２０％であり、さらに、アスコルビン酸類の重量％は、通常、０．０５乃至５０％であり、好適には、０．５乃至２５％であり、さらにまた、トコフェロール類の重量％は、通常、０．００２乃至４０％であり、好適には、０．０２乃至２０％であり、イノシトールヘキサニコチネートの重量％は、通常０．０５乃至５０％であり、好適には、０．５乃至２５％である。
【０００９】本発明の血中総コレステロール量低下剤組成物が液剤の場合において含有される、プラバスタチンの含有量は、通常、０．０１乃至１０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．０５乃至５ｍｇ／ｍＬであり、また、リボフラビン類の含有量は、通常、０．０５乃至５ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．１乃至３ｍｇ／ｍＬであり、さらに、アスコルビン酸類の含有量は、通常、１乃至１０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、３乃至７ｍｇ／ｍＬであり、さらにまた、トコフェロール類の含有量は、通常、０．５乃至５ｍｇ／ｍＬであり、好適には、１．５乃至３ｍｇ／ｍＬであり、イノシトールヘキサニコチネートの含有量は、通常１乃至４０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、２乃至２０ｍｇ／ｍＬである。
【００１０】本発明の血中総コレステロール量低下剤組成物の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００１１】上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。
【００１２】例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、使用することができ、細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖、精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート等を結合剤として、使用することができ、液剤の場合、Ｄ−ソルビトール液、ハチミツ等を甘味剤として、dｌ−リンゴ酸等を矯味剤として、エデト酸ナトリウム等を安定化剤として、エタノール等を溶解補助剤として、ステアリン酸ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60等を可溶化剤として、使用することができる。
【００１３】上記各剤形において、必要に応じ、クロスポピドン等の崩壊剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等のｐＨ調節剤；香料；を添加することもできる。
【００１４】
【実施例】（実施例１）錠剤（１）成分【００１５】
【表１】
------------------------------------------------------------------- <リホ゛フラヒ゛ン> <アスコルヒ゛ン酸> <トコフェロール> 4錠中 4錠中 4錠中 (680mg) (1440mg) (840mg)-------------------------------------------------------------------フ゜ラハ゛スタチンナトリウム 20mg 20mg 20mg酪酸リホ゛フラヒ゛ン 12mg - -アスコルヒ゛ン酸 - 500mg -コハク酸トコフェロール - - 200mg結晶セルロース 120mg 12mg 12mgメタケイ酸アルミン酸マク゛ネシウム 144mg - -蔗糖脂肪酸エステル - 140mg 108mgヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 96mg 48mg 48mgステアリン酸マク゛ネシウム 24mg 24mg 24mgクロスホ゜ヒ゜ト゛ン 100mg 48mg 48mg乳糖 適量 適量 適量-------------------------------------------------------------------【００１６】
【表２】
------------------------------------------------------------------- <イノシトールヘキサニコチネート> <アスコルヒ゛ン酸+トコフェロール> 4錠中 4錠中 (1400mg) (1400mg)-------------------------------------------------------------------フ゜ラハ゛スタチンナトリウム 20mg 20mgイノシトールヘキサニコチネート 500mg -アスコルヒ゛ン酸 - 500mgコハク酸トコフェロール - 200mg結晶セルロース 12mg 12mg蔗糖脂肪酸エステル 140mg 140mgヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 96mg 48mgステリン酸マク゛ネシウム 24mg 24mgクロスホ゜ヒ゜ト゛ン 100mg 48mg乳糖 適量 適量-------------------------------------------------------------------（２）製法上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。（実施例２）細粒剤（１）成分【００１７】
【表３】
------------------------------------------------------------------- <リホ゛フラヒ゛ン> <アスコルヒ゛ン酸> <トコフェロール> 4包中 4包中 4包中 (4g) (5.2g) (4.8g)-------------------------------------------------------------------フ゜ラハ゛スタチンナトリウム 20mg 20mg 20mg酪酸リホ゛フラヒ゛ン 12mg - -アスコルヒ゛ン酸 - 1.0g -コハク酸トコフェロール - - 200mg精製白糖 1.4g 1.6g 1.4gステヒ゛ア抽出生成物 - 16mg -トウモロコシテ゛ンフ゜ン 1.2g 1.2g 1.2gホ゜リソルヘ゛ート80 80mg 48mg 48mgメタケイ酸アルミン酸マク゛ネシウム 144mg - 128mgステアリン酸マク゛ネシウム 24mg 24mg 24mg乳糖 適量 適量 適量-------------------------------------------------------------------【００１８】
【表４】
------------------------------------------------------------------- <イノシトールヘキサニコチネート> <アスコルヒ゛ン酸+トコフェロール> 4包中 4包中 (5g) (5g)-------------------------------------------------------------------フ゜ラハ゛スタチンナトリウム 20mg 20mgイノシトールヘキサニコチネート 1000mg -アスコルヒ゛ン酸 - 1000mgコハク酸トコフェロール - 200mg精製白糖 1400mg 1600mgステヒ゛ア抽出生成物 16mg 16mgトウモロコシテ゛ンフ゜ン 1200mg 1200mgホ゜リソルヘ゛ート80 80mg 48mgメタケイ酸アルミン酸マク゛ネシウム 144mg 144mgステリン酸マク゛ネシウム 24mg 24mg乳糖 適量 適量-------------------------------------------------------------------（２）製法上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。
（実施例３）カプセル剤（１）成分【００１９】
【表５】
------------------------------------------------------------------- <リホ゛フラヒ゛ン> <アスコルヒ゛ン酸> <トコフェロール> 4カフ゜セル中 8カフ゜セル中 4カフ゜セル中-------------------------------------------------------------------フ゜ラハ゛スタチンナトリウム 20mg 20mg 20mg酪酸リホ゛フラヒ゛ン 12mg - -アスコルヒ゛ン酸 - 500mg -コハク酸トコフェロール - - 200mgトウモロコシテ゛ンフ゜ン 960mg 960mg 840mgホ゜リソルヘ゛ート80 80mg 48mg 48mgメタケイ酸アルミン酸マク゛ネシウム 144mg - 128mgステアリン酸マク゛ネシウム 24mg 24mg 24mg乳糖 適量 適量 適量------------------------------------------------------------------- 小計 1520mg 1940mg 1580mg カフ゜セル 320mg 640mg 320mg------------------------------------------------------------------- 合計 1840mg 2580mg 1900mg-------------------------------------------------------------------【００２０】
【表６】
------------------------------------------------------------------ <イノシトールヘキサニコチネート> <アスコルヒ゛ン酸+トコフェロール> 8カフ゜セル中 8カフ゜セル中------------------------------------------------------------------フ゜ラハ゛スタチンナトリウム 20mg 20mgイノシトールヘキサニコチネート 500mg -アスコルヒ゛ン酸 - 500mgコハク酸トコフェロール - 200mgトウモロコシテ゛ンフ゜ン 960mg 960mgホ゜リソルヘ゛ート80 80mg 48mgメタケイ酸アルミン酸マク゛ネシウム 144mg 144mgステリン酸マク゛ネシウム 24mg 24mg 乳糖 適量 適量------------------------------------------------------------------ 小計 2000mg 2000mg カフ゜セル 640mg 640mg------------------------------------------------------------------ 合計 2640mg 2640mg（２）製法上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製する。
（実施例４）液剤（１）成分【００２１】
【表７】
------------------------------------------------------------------ <リホ゛フラヒ゛ン> <アスコルヒ゛ン酸> <トコフェロール> 100mL中 100mL中 100mL中------------------------------------------------------------------フ゜ラハ゛スタチンナトリウム 20mg 20mg 20mgリン酸リホ゛フラヒ゛ンナトリウム 20mg - -アスコルヒ゛ン酸 - 500mg -酢酸d-α-トコフェロール - - 50mgD-ソルヒ゛トール液(70%) 4g 6g 4gハチミツ 7g 8g 7gdl-リンコ゛酸 200mg - 200mgエテ゛ト酸ナトリウム 20mg 20mg 20mgエタノール 2mL 2mL 2mLステアリン酸ホ゜リオキシエチレン 100mg 100mg 100mg硬化ヒマシ油60 安息香酸ナトリウム 60mg 60mg 60mg香料 微量 微量 微量精製水 適量 適量 適量------------------------------------------------------------------【００２２】
【表８】
------------------------------------------------------------------ <イノシトールヘキサニコチネート> <アスコルヒ゛ン酸+トコフェロール> 100mL中 100mL中------------------------------------------------------------------フ゜ラハ゛スタチンナトリウム 20mg 20mgイノシトールヘキサニコチネート 500mgアスコルヒ゛ン酸 - 500mg酢酸d-α-トコフェロール - 50mgD-ソルヒ゛トール液(70%) 4g 6gハチミツ 7g 8gdl-リンコ゛酸 200mg 200mgエテ゛ト酸ナトリウム 20mg 20mgエタノール 2mL 2mLステアリン酸ホ゜リオキシエチレン 100mg 100mg硬化ヒマシ油60 安息香酸ナトリウム 60mg 60mg香料 微量 微量精製水 適量 適量------------------------------------------------------------------（２）製法上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「液剤」の項に準じて液剤を製する。
（実施例５）血中脂質量の評価試験＜試験方法＞（１）被験物質プラバスタチンは、三共株式会社の純度９９．４％のものを使用した。
【００２３】酪酸リボフラビン、酢酸ｄ−α−トコフェロール、アスコルビン酸及びイノシトールヘキサニコチネートは、それぞれ、三菱東京製薬製、エーザイ製、日本ロッシュ製及び白鳥製薬製のものを購入し、使用した。
（２）試験動物試験動物としては、Covance Research Products Inc.からビーグル犬雄を５箇月齢で購入し、約1箇月間の検疫及び馴化飼育後に使用した。
（３）投与剤形、製剤の調整方法及び製剤の保存方法ＴＯＲＰＡＣ社から購入したゼラチンカプセル（１／２オンス）に、プラバスタチン又は各配合剤について各試験動物毎の体重をもとに算出した必要量を充填した。なお、プラバスタチン充填済カプセルは冷蔵で、配合剤充填カプセルは室温で、投与直前まで保存した。
【００２４】なお、配合剤の場合は、同一のゼラチンカプセルに充填した。
（４）投与経路及び投与期間プラバスタチン又は配合剤を充填したカプセルは、１日１回９：００〜１２：３０の間に、試験動物に強制経口投与した。なお、試験動物は投与前２乃至３時間絶食させた。
【００２５】投与期間は、１１日間とした。
（５）被験試料の調製及び試験方法カプセル投与前−１４及び−７日（投与開始前第２週及び第１週）、投与後４日、８日及び１２日に、橈側皮静脈から約１０ｍｌ採血した。なお、採血前約１８時間、試験動物は絶食させた。得られた血液を試験管にとり、室温で３０分から１時間放置後、遠心分離し（３０００ｒｐｍ、１０分間）て得られた血清を用い、総コレステロール及びＡＬＰを、それぞれ、ＣＥＨ−ＣＯＤ−ＰＯＤ法及びBessey-Lowry法で、測定した。
【００２６】なお、各含量の測定には、Instrumentation Laboratory社の全自動分析装置Monarchを使用した。
＜試験結果＞プラバスタチンと、酪酸リボフラビン、酢酸ｄ−α−トコフェロール、アスコルビン酸及びイノシトールヘキサニコチネートそれぞれの各投与量における単剤及び配合剤における血中脂質量等を、投与２週間及び１週間前の血清脂質量の平均を１００として換算して求めた。各値は、一群５匹の平均値である。
（プラバスタチンと酪酸リボフラビンの併用効果）
【００２７】
【表９】
------------------------------------------------------------------- 被験物質 血中総コレステロール量 （ｍｇ／Ｋｇ） 投与後４日 投与後８日 投与後１２日-------------------------------------------------------------------プラバスタチン単剤（２） ９３．６ ９０．０ ９３．０酪酸リボフラビン単剤（６） １０３．９ １０１．６ １００．５プラバスタチン（２） ９１．４ ８２．６ ８５．８＋酪酸リボフラビン（６）
-------------------------------------------------------------------【００２８】
【表１０】
------------------------------------------------------------------- 被験物質 ＡＬＰ量 （ｍｇ／Ｋｇ） 投与後４日 投与後８日 投与後１２日-------------------------------------------------------------------プラバスタチン単剤（２） ９７．４ ９６．７ ９２．２酪酸リボフラビン単剤（６） ９８．１ ９８．８ ９３．９プラバスタチン（２） ９０．８ ８９．１ ８９．５＋酪酸リボフラビン（６）
-------------------------------------------------------------------（プラバスタチンと酢酸ｄ−α−トコフェロールの併用効果）
【００２９】
【表１１】
------------------------------------------------------------------- 被験物質 血中総コレステロール量 （ｍｇ／Ｋｇ） 投与後４日 投与後８日 投与後１２日-------------------------------------------------------------------プラバスタチン単剤（２） ９３．６ ９０．０ ９３．０酢酸ｄ−α− ９６．３ ９２．８ ９５．９トコフェロール単剤（１０）
プラバスタチン（２） ９２．８ ８２．７ ７９．３＋酢酸ｄ−α−トコフェロール（１０）
-------------------------------------------------------------------（プラバスタチンとアスコルビン酸の併用効果）
【００３０】
【表１２】
------------------------------------------------------------------- 被験物質 血中総コレステロール量 （ｍｇ／Ｋｇ） 投与後４日 投与後８日 投与後１２日-------------------------------------------------------------------プラバスタチン単剤（２） ９３．６ ９０．０ ９３．０アスコルビン酸単剤（５０） ９８．７ ９８．２ １０３．４プラバスタチン（２） ８９．４ ８４．１ ８０．９＋アスコルビン酸（５０）
-------------------------------------------------------------------（プラバスタチンとイノシトールヘキサニコチネートの併用効果）
【００３１】
【表１３】
------------------------------------------------------------------- 被験物質 血中総コレステロール量 （ｍｇ／Ｋｇ） 投与後４日 投与後８日 投与後１２日-------------------------------------------------------------------プラバスタチン単剤（２） ９３．６ ９０．０ ９３．０イノシトールヘキサニコチネート単剤（４００）９９．２ ９９．８ １００．０プラバスタチン（２） ８６．５ ８３．３ ８１．６＋イノシトールヘキサニコチネート（４００）
------------------------------------------------------------------（プラバスタチン、酢酸-ｄ-α-トコフェロール及びアスコルビン酸の併用効果）
【００３２】
【表１４】
------------------------------------------------------------------- 被験物質 血中総コレステロール量 （ｍｇ／Ｋｇ） 投与後４日 投与後８日 投与後１２日-------------------------------------------------------------------プラバスタチン単剤（２） ９３．６ ９０．０ ９３．０酢酸-ｄ-α-トコフェロール（１０） ９７．８ ９６．４ ９６．１＋アスコルビン酸（５０）
プラバスタチン（２） ８９．３ ８７．８ ８２．４＋酢酸-ｄ-α-トコフェロール（１０）
＋アスコルビン酸（５０）
-------------------------------------------------------------------【００３３】
【発明の効果】本発明のプラバスタチンとアスコルビン酸等の組合せに係る組成物は、優れた血中総コレステロール量の低下作用を有するので、血中総コレステロール低下剤として有用である。
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| 【出願人】 |
【識別番号】０００００１８５６
【氏名又は名称】三共株式会社
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| 【出願日】 |
平成１３年１０月１７日（２００１．１０．１７） |
| 【代理人】 |
【識別番号】１０００８１４００
【弁理士】
【氏名又は名称】大野 彰夫 （外３名）
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| 【公開番号】 |
特開２００２−２４９４３０（Ｐ２００２−２４９４３０Ａ） |
| 【公開日】 |
平成１４年９月６日（２００２．９．６） |
| 【出願番号】 |
特願２００１−３１９０００（Ｐ２００１−３１９０００） |
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