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【発明の名称】 過酸化脂質低下剤組成物
【発明者】 【氏名】大澤 常起

【氏名】高木 郁夫

【氏名】清水 一平

【氏名】近藤 達仁

【氏名】中山 正人

【氏名】鳥住 保博
【要約】 【課題】優れた血中過酸化脂質低下剤の提供。

【解決手段】プラバスタチンと、タウリン、パンテチン及びイノシトールヘキサニコチネートからなる群から選択される１種以上の物質を含有する血中過酸化脂質低下剤組成物。プラバスタチン（化学名：（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフチル］ヘブタノン）とは、下記式で表される化合物及びその塩（特に、ナトリウム塩）をいう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】プラバスタチンと、タウリン、パンテチン及びイノシトールヘキサニコチネートからなる群から選択される１種以上の物質とを、含有する血中過酸化脂質低下剤組成物。
【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、 プラバスタチンと、タウリン、パンテチン及びイノシトールヘキサニコチネートからなる群から選択される１種以上の物質とを、含有する血中過酸化脂質低下剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】過酸化脂質は、その血中濃度が増加すると、動脈硬化の原因となる血管内皮細胞の障害、血小板の凝集亢進、泡沫細胞の形成等の作用を有するため、過酸化脂質低下剤は有用な薬剤である。
【０００３】プラバスタチンは、生体において、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを阻害することにより、血中総コレステロール量を低下させる作用を有する薬物であるが、血中過酸化脂質低下作用を有することは知られていない。
【０００４】一方、タウリン及びパンテチンは、弱いながらも血中過酸化脂質低下作用を有することが知られている（文献：含硫アミノ酸, Vol.7 No.1 1984 p.201-205 及び Geriatr. Med., Vol.19 No.3 1981 p.415-422）。なお、イノシトールヘキサニコチネートについては血中過酸化脂質低下作用は知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、血中過酸化脂質を低下させる組成物につき、鋭意研究を続けた結果、プラバスタチンと、タウリン、パンテチン又はイノシトールヘキサニコチネートとを併用することにより、顕著に血中過酸化脂質を低下させることができることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、プラバスタチンと、タウリン、パンテチン及びイノシトールヘキサニコチネートからなる群から選択される１種以上の物質とを、含有する血中過酸化脂質低下剤組成物である。
【０００７】プラバスタチン（化学名：（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフチル］ヘプタノン）とは、下記式で表される化合物及びその塩（特に、ナトリウム塩）をいい、その製造方法は、特開昭５７−２２４０号等に記載されているが、市販されているので、容易に入手し得る。
【０００８】
【化１】

【０００９】血中過酸化脂質とは、血中に存在する過酸化脂質であり、例えば、過酸化ＬＤＬ（低密度リポ蛋白質）等が含まれる。
【００１０】血中過酸化脂質低下剤の「低下」とは、臨床上意義のある程度に下げることをいう。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明の血中過酸化脂質低下剤組成物が固形製剤の場合において含有される、プラバスタチンの重量％は通常、０．０１乃至５％であり、好適には、０．０５乃至０．０３％であり、また、タウリンの重量％は、通常、０．３乃至５０％であり、好適には、１乃至２５％であり、さらに、パンテチンの重量％は、通常、１．３乃至５０％であり、好適には、２．７乃至２０％であり、またさらに、イノシトールヘキサニコチネートの重量％は、通常、０．０５乃至５０％であり、好適には、０．５乃至２５％である。
【００１２】本発明の血中過酸化脂質低下剤組成物が液剤の場合において含有される、プラバスタチンの含有量は通常、１乃至１００ｍｇ／ｍＬであり、好適には、３乃至７ｍｇ／ｍＬであり、また、タウリンの含有量は、通常、２．５乃至５０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、８乃至３５ｍｇ／ｍＬであり、さらに、パンテチンの含有量は、通常、１乃至２００ｍｇ／ｍＬであり、好適には、５乃至１００ｍｇ／ｍＬであり、またさらに、イノシトールヘキサニコチネートの含有量は、通常、１乃至４０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、２乃至２０ｍｇ／ｍＬである。
【００１３】本発明の血中過酸化脂質低下剤組成物の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００１４】上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。
【００１５】例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、使用することができ、細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖、精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート等を結合剤として、使用することができ、液剤の場合、Ｄ−ソルビトール液、ハチミツ等を甘味剤として、ｄｌ−リンゴ酸等を矯味剤として、エデト酸ナトリウム等を安定化剤として、エタノール等を溶解補助剤として、ステアリン酸ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等を可溶化剤として、使用することができる。
【００１６】上記各剤形において、必要に応じ、クロスポピドン等の崩壊剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等のｐＨ調節剤；香料；を添加することもできる。
【００１７】
【実施例】（実施例１）錠剤（１）成分【００１８】
【表１】
――――――――――――――――――――――――――――――――――― ＜タウリン＞ ＜パンテチン＞ ＜イノシトール ヘキサニコチネート＞ ４錠中 ４錠中 ４錠中 （６８０ｍｇ）（１４４０ｍｇ）（１４００ｍｇ）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――プラバスタチンナトリウム ２０ｍｇ ２０ｍｇ ２０ｍｇタウリン ５００ｍｇ − −パンテチン − ５００ｍｇ −イノシトールヘキサ − − ５００ｍｇニコチネート結晶セルロース １２０ｍｇ １２ｍｇ １２ｍｇメタケイ酸アルミン酸 １４４ｍｇ − −マグネシウム蔗糖脂肪酸エステル − １４０ｍｇ １４０ｍｇヒドロキシプロピル ９６ｍｇ ４８ｍｇ ９６ｍｇセルロースステリン酸マグネシウム ２４ｍｇ ２４ｍｇ ２４ｍｇクロスポピドン １００ｍｇ ４８ｍｇ １００ｍｇ乳糖 適量 適量 適量―――――――――――――――――――――――――――――――――――（２）製法表１に記載した成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。【００１９】（実施例２）細粒剤（１）成分【００２０】
【表２】
――――――――――――――――――――――――――――――――――― ＜タウリン＞ ＜パンテチン＞ ＜イノシトール ヘキサニコチネート＞ ４包中 ４包中 ４包中 （４ｇ） （５．２ｇ） （５ｇ）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――プラバスタチンナトリウム ２０ｍｇ ２０ｍｇ ２０ｍｇタウリン ５００ｍｇ − −パンテチン − １０００ｍｇ −イノシトールヘキサ − − １０００ｍｇニコチネート精製白糖 １４００ｍｇ １６００ｍｇ １４００ｍｇステビア抽出生成物 − １６ｍｇ １６ｍｇトウモロコシデンプン １２００ｍｇ １２００ｍｇ １２００ｍｇポリソルベート８０ ８０ｍｇ ４８ｍｇ ８０ｍｇメタケイ酸アルミン酸 １４４ｍｇ − １４４ｍｇマグネシウムステリン酸マグネシウム ２４ｍｇ ２４ｍｇ ２４ｍｇ乳糖 適量 適量 適量―――――――――――――――――――――――――――――――――――（２）製法表２に記載した成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。
【００２１】実施例（３）カプセル剤（１）成分【００２２】
【表３】
――――――――――――――――――――――――――――――――――― ＜タウリン＞ ＜パンテチン＞ ＜イノシトール ヘキサニコチネート＞ ４カプセル中 ８カプセル中 ８カプセル中――――――――――――――――――――――――――――――――――――プラバスタチンナトリウム ２０ｍｇ ２０ｍｇ ２０ｍｇタウリン ５００ｍｇ − −パンテチン − ５００ｍｇ −イノシトールヘキサ − − ５００ｍｇニコチネートトウモロコシデンプン ９６０ｍｇ ９６０ｍｇ ９６０ｍｇポリソルベート８０ ８０ｍｇ ４８ｍｇ ８０ｍｇメタケイ酸アルミン酸 １４４ｍｇ − １４４ｍｇマグネシウムステリン酸マグネシウム ２４ｍｇ ２４ｍｇ ２４ｍｇ乳糖 適量 適量 適量―――――――――――――――――――――――――――――――――――小計 １５２０ｍｇ １９４０ｍｇ ２０００ｍｇカプセル ３２０ｍｇ ６４０ｍｇ ６４０ｍｇ合計 １８４０ｍｇ ２５８０ｍｇ ２６４０ｍｇ―――――――――――――――――――――――――――――――――――（２）製法表３に記載した成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製する。【００２３】（実施例４）液剤（１）成分【００２４】
【表４】
――――――――――――――――――――――――――――――――――― ＜タウリン＞ ＜パンテチン＞ ＜イノシトール ヘキサニコチネート＞ １００ｍＬ中 １００ｍＬ中 １００ｍＬ中―――――――――――――――――――――――――――――――――――プラバスタチンナトリウム ２０ｍｇ ２０ｍｇ ２０ｍｇタウリン ５００ｍｇ − −パンテチン − ５００ｍｇ −イノシトールヘキサ − − ５００ｍｇニコチネートＤ−ソルビトール液 ４ｇ ６ｇ ４ｇ（７０％）
ハチミツ ７ｇ ８ｇ ７ｇｄｌ−リンゴ酸 ２００ｍｇ − ２００ｍｇエデト酸ナトリウム ２０ｍｇ ２０ｍｇ ２０ｍｇエタノール ２ｍＬ ２ｍＬ ２ｍＬステアリン酸ポリオキシ １００ｍｇ １００ｍｇ １００ｍｇエチレン硬化ヒマシ油６０安息香酸ナトリウム ６０ｍｇ ６０ｍｇ ６０ｍｇ香料 微量 微量 微量精製水 適量 適量 適量―――――――――――――――――――――――――――――――――――（２）製法表４に記載した成分及び分量をとり、日局製剤総則「液剤」の項に準じて液剤を製する。
【００２５】＜試験方法＞（１）被験物質プラバスタチンは、三共株式会社の純度９９．４％のものを使用した。
【００２６】タウリン、パンテチン及びイノシトールヘキサニコチネートは、それぞれ、ナカライテスク、第一製薬製、白鳥製薬製のものを購入し、使用した。
（２）試験動物試験動物としては、Covance Research Products Inc.からビーグル犬雄を５箇月齢で購入し、約１箇月間の検疫及び馴化飼育後に使用した。
（３）投与剤形、製剤の調整方法及び製剤の保存方法ＴＯＲＰＡＣ社から購入したゼラチンカプセル（１／２オンス）に、プラバスタチン又は各配合剤について各試験動物ごとの体重をもとに算出した必要量を充填した。なお、プラバスタチン充填済カプセルは冷蔵で、配合剤充填カプセルは室温で、投与直前まで保存した。
【００２７】なお、配合剤の場合は、同一のゼラチンカプセルに充填した。
（４）投与経路及び投与期間プラバスタチン又は配合剤を充填したカプセルは、１日１回９：００〜１２：３０の間に、試験動物に強制経口投与した。なお、試験動物は投与前２乃至３時間絶食させた。投与期間は、１１日間とした。
（５）被験試料の調製及び試験方法カプセル投与前−３又は−４日（投与開始前第１週）、投与４日及び８日に、橈側皮静脈から約１０ｍＬ採血した。なお、採血前約１８時間、試験動物は絶食させた。得られた血液を試験管にとり、室温で３０分から１時間放置後、遠心分離し（３０００ｒｐｍ、１０分間）て得られた血清を用い、血中過酸化脂質量を、八木法で、測定した。なお、過酸化脂質量の測定には、日立製作所社の蛍光光度計Ｆ３０００を使用した。
【００２８】＜試験結果＞プラバスタチンと、タウリン、パンテチン及びイノシトールヘキサニコチネートそれぞれの各投与量における単剤及び配合剤における血中過酸化脂質量を、投与２週間及び１週間前の血中過酸化脂質量の平均を１００として換算して求めた（表５〜表７）。各値は、一群５匹の平均値である。
【００２９】
【表５】
（プラバスタチンとタウリンの併用効果）
――――――――――――――――――――――――――――被験物質 血中過酸化脂質量（ｍｇ／ｋｇ） 投与後４日 投与後８日――――――――――――――――――――――――――――プラバスタチン単剤 １１０．８ １１６．２（２）
タウリン単剤 ９５．８ ９３．８（１０００）
プラバスタチン ８９．９ ７７．５（２）
＋タウリン（１０００）
――――――――――――――――――――――――――――【００３０】
【表６】
（プラバスタチンとパンテチンの併用効果）
――――――――――――――――――――――――――――被験物質 血中過酸化脂質量（ｍｇ／ｋｇ） 投与後４日 投与後８日――――――――――――――――――――――――――――プラバスタチン単剤 １１０．８ １１６．２（２）
パンテチン単剤 ８２．５ １０５．０（３００）
プラバスタチン ８３．６ ７５．４（２）
＋パンテチン（３００）
――――――――――――――――――――――――――――【００３１】
【表７】
（プラバスタチンとイノシトールヘキサニコチネートの併用効果）
――――――――――――――――――――――――――――――被験物質 血中過酸化脂質量（ｍｇ／ｋｇ） 投与後４日 投与後８日――――――――――――――――――――――――――――――プラバスタチン単剤 １１０．８ １１６．２（２）
イノシトールヘキサニコチネート単剤 ９８．５ ９６．５（４００）
プラバスタチン ８３．８ ８１．３（２）
＋イノシトールヘキサニコチネート（４００）
――――――――――――――――――――――――――――――【００３２】
【発明の効果】本発明のプラバスタチンと、タウリン、パンテチン又はイノシトールヘキサニコチネートの組合せに係る組成物は、優れた血中過酸化脂質低下作用を有するので、血中過酸化脂質低下剤として有用である。
【出願人】 【識別番号】０００００１８５６
【氏名又は名称】三共株式会社
【出願日】 平成１３年１１月１日（２００１．１１．１）
【代理人】 【識別番号】１０００８１４００
【弁理士】
【氏名又は名称】大野 彰夫 （外３名）
【公開番号】 特開２００２−２４９４２８（Ｐ２００２−２４９４２８Ａ）
【公開日】 平成１４年９月６日（２００２．９．６）
【出願番号】 特願２００１−３３６１０６（Ｐ２００１−３３６１０６）