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【発明の名称】 促進された薬物流量を提供する準飽和の経皮薬物送達装置
【発明者】 【氏名】チャールズ ディー． エバート

【氏名】ディネシュ パテル

【氏名】ワーナー ヘイバー
【要約】 【課題】経皮薬物投与の分野において、予想外に高い流量で薬物を提供する装置および方法を提供すること。

【解決手段】患者に持続する期間疎水性薬物を経皮的に拡散することにより投与する装置であって：（ａ）担体中に溶解した薬物を含有するリザーバーであって、担体中の薬物の量および溶解度が準飽和状態を定義し、該状態は実質的に該期間の間、薬物皮膚薬物流量を提供するに十分であり、該流量は担体が薬物で飽和しているとき提供される薬物皮膚流量より顕著に大きいリザーバー；および（ｂ）患者皮膚とリザーバーの拡散関係を維持する手段、を包含する、装置。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 患者に持続する期間疎水性薬物を経皮的に拡散することにより投与する装置であって：（ａ）担体中に溶解した薬物を含有するリザーバーであって、担体中の薬物の量および溶解度が準飽和状態を定義し、該状態は実質的に該期間の間、薬物皮膚薬物流量を提供するに十分であり、該流量は担体が薬物で飽和しているとき提供される薬物皮膚流量より顕著に大きいリザーバー；および（ｂ）患者皮膚とリザーバーの拡散関係を維持する手段、を包含する、装置。
【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は経皮薬物投与の分野に関する。より特定すれば、予想外に高い流量で薬物を提供する装置および方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般的な経皮薬物送達装置は、薬物および担体からなる薬物リザーバーを包含し、薬物は拡散によりリザーバーから放出される。このような装置の例は、”Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、”Ｕ．Ｓ． Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ，ｐｐ．４９−７８に記載されている。
【０００３】Ｆｉｃｋの法則が、古典的にこのような拡散装置の薬物放出動力学を特徴付けるために用いられている。この法則によれば、このような拡散装置からの薬物の最大流量は、担体内の薬物濃度が飽和であるときに起こる。相関して、当該技術は、一定の薬物−担体の組み合わせからの薬物が皮膚を通過する最大流量は（薬物に対し、皮膚が速度を支配する障害でないとき）また、担体内の薬物濃度が飽和であるときに存在することを教示する。大部分の薬物で最大経皮膚流量が要求されるため、拡散装置は伝統的に、装置の全投薬期間中、担体中で飽和状態を保つよう設計される。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】出願人は、装置内で薬物が疎水性である拡散装置からの最大皮膚流量が、予想に反して、薬剤が担体中で飽和以下で維持されるときに起こることを見い出した。この発見は経皮薬物装置分野の従来の知識に完全に反する。さらに、出願人は、この発見を使用して、治療に有効なレベルでテストステロンを非陰嚢皮膚を通じて送達した。以下で詳細に議論するように、当該技術は有効なテストステロン経皮送達が陰嚢皮膚を通じてのみ達成し得ることを教示する。
【０００５】先行特許のいくつかは、最大流量が飽和濃度で起こるので、薬物濃度を飽和で維持するのが好ましいとすると同時に、薬物濃度が飽和以下で有り得ることを示唆した。例えば、米国特許第４，５６８，３４３；４，６４５，５０２；４，８１６，２５８；４，８６３，７３８；４，８６５，８４８；および４，９０８，０２７号を参照。しかし、これらの特許は、投薬期間を通じて薬物の準飽和（ｓｕｂｓａｔｕｒａｔｉｏｎ）レベルの維持、またはそのような条件下で疎水性薬物で皮膚流量におけるいかなる増加をも達成し得ることを教示しない。
【０００６】一般に、テストステロン治療法は男性の性機能低下、貧血、乳ガン、および遺伝性血管性水腫の治療に用いられている。多種類の他の疾病例えば、アンドロゲン欠損により仲介されると見られる男性骨粗鬆症の治療にもまた考慮される。テストステロンの伝統的な投与方法は：エナンタート（ｅｎａｎｔｈａｔｅ）のような長期間作用するテストステロンエステルの筋肉内注射、なぜなら経口的に投与されるテストステロン自身は、肝臓で速やかに分解されるため；全身的に有効なテストステロンを提供するテストステロンウンデカノエートの経口投与；および融合されたテストステロンペレットの皮下移植を包含する。これらの伝統的な投与方式はいずれもテストステロンおよびその活性代謝物、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）およびエストラジオール（Ｅ2）の生理的レベル、または日周期パータンを全体的に提供しない。
【０００７】テストステロンを含むステロイドが皮膚を通過して吸収されることは公知である。しかし、通常、経皮送達（例えば、首、背、胸、腕）で使用される皮膚領域のテストステロンに対する透過性は、皮膚の限られた領域を介した治療に必要なテストステロン量（通常、５−１０ｍｇ／日）の送達には低すぎる。この点に関して、Ｋｏｒｅｎｎａｎ，Ｓ．Ｇ．，ら（Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ（１９８７）８３：４７１−４７８）は、男性性機能低下の治療のためのテストステロン送達に関する報告で「限られた領域へのプログラムされた経皮送達を提供するために、かなり高い吸収速度を有する、より透過性の皮膚領域が必要である」と結論付けた。これによって、Ｋｏｒｅｎｎａｎらは、テストステロンに対して高い透過性を持つ陰嚢皮膚をテストステロンの送達部位として選択した。この報告は、さらにＡＬＺＡ社が開発した陰嚢経皮送達システムを記載する。米国特許第４，７０４，２８２号はこのシステムを詳細に記載する。このシステムは、準飽和レベルでテストステロンを含有するポリマーマトリックスおよびテストステロン用の限られた溶媒でもあるマトリックスに取り込まれた織物補強材からなる。前記特許は減少するテストステロン送達速度が好適であるため、準飽和マトリックスが使用されることを示す。補強織物が、構造上の支持機能を提供することに加えて、放出速度プロファイルを平坦にする効果を有する、テストステロンの第２のリザーバーとして作用すると述べられている（前記特許のＦｉｇｕｒｅ２を参照）。前記特許は、透過性促進剤がマトリックスに存在し得ると述べているが、そのような促進剤の使用例は記載されていない。前記特許は、前記システムにより提供されるテストステロンの皮膚流量に関するデータを示していない。前記特許の実施例２は、このシステムが非陰嚢皮膚特に股に適用され得、陰嚢皮膚に適用されたときと「類似の結果」を生じると陳述する。しかし、この陳述は、股に適用したシステムは、テストステロンの血中レベルを増加しないと報告した、後のＫｏｒｅｎｎａｎらの報告（いずれもＡＬＺＡ社によるもの）と矛盾している。
【０００８】Ａｈｍｅｄ，Ｓ．Ｒ．，ら（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ（１９８８）６６：５４６−５５７）およびＦｉｎｄｌａｙ，Ｊ．Ｃ．（ＪＣｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ（１９８９）６８：３６９−３７３）は、６０ｃｍ2 ＡＬＺＡ陰嚢経皮システムが約３．７ｍｇ／日を送達し、そして性機能低下の男性に低い通常のテストステロンレベルを生じることを報告した。このような量は内因性生産（５−１０ｍｇ／日）を模倣するために必要な量よりも幾分低いと考えられている。さらに、陰嚢皮膚は相対的に高いレベルの５α−レダクターゼを有するため、連続的なテストステロンの陰嚢経皮送達によってＤＨＴのレベルおよびＤＨＴ／テストステロン比が通常より４−５倍になる。このような異常なレベルおよび比は、望ましくない副作用を引き起こす。
【０００９】つまり、従来技術は、テストステロンを非陰嚢皮膚を通じて経皮投与することを、このような皮膚がテストステロンに対する透過性が低いために、教示しない。テストステロンの陰嚢経皮送達が教示されているが、この送達には高いＤＨＴおよびＤＨＴ／テストステロン比レベルが伴い、そしてかつ内因性生産を模倣するテストステロン送達のレベルを提供しない。さらに、陰嚢皮膚は敏感で、そしてその領域が限られており、そのことは不快感をもたらし、この送達形式は患者に受け入れられにくい。
【００１０】
【課題を解決するための手段】上述したように、本発明は、拡散装置から疎水性薬物の経皮投与の場合の発見に基づき、最大皮膚流量が担体中の薬物濃度が飽和以下で達成される。いくつかの実施例では、準飽和状での流量の増加は、飽和でより顕著に高い。故に、本発明は、この発見に基づいて、疎水性薬物を経皮的に投与する装置および方法に関する。
【００１１】従って、一面では、本発明は、患者に持続する期間疎水性薬物を経皮的に拡散することにより投与する装置であって：（ａ）担体中に溶解した薬物を含有するリザーバーであって、担体中の薬物の量および溶解度が準飽和状態を定義し、該状態は実質的に該期間の間、薬物皮膚薬物流量を提供するに十分であり、該流量は担体が薬物で飽和しているとき提供される薬物皮膚流量より顕著に大きいリザーバー；および（ｂ）患者皮膚とリザーバーの薬物送達関係を維持する手段を包含する。
【００１２】他の局面では、本発明は、疎水性薬物を経皮的に、患者に持続する期間リザーバーを配置することにより投与のための方法における改良であって、該リザーバーは、担体中に、患者の皮膚と接触して溶解された薬剤を含有し、該改良は該期間の開始時には飽和以下で担体中に薬剤を含有する工程、およびその後充分な時間実質的に該期間を通じて、担体が薬物で飽和しているとき提供される薬物皮膚流量より実質的大きい薬物皮膚流量を提供するために、準飽和を維持する工程を包含する。
【００１３】本発明の他の局面は、担体中に溶解された薬物のリザーバーから、疎水性薬物の流量を増加する方法であって、該リザーバーは持続する期間患者の無傷の皮膚の領域と、担体中の薬物濃度が飽和のとき提供される流量以上で薬物伝達接触し、該期間の開始時には飽和以下で担体中に薬物濃度を含有する工程、およびその後実質的に該期間の間中該増加を提供するために充分な時間準飽和状態を維持する工程を包含する。
【００１４】さらに、本発明の他の局面は、無傷の非陰嚢皮膚領域を通じてテストステロンを、５から３０μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流量で経皮的に投与する装置であって：（ａ）担体中に溶解したテストステロンおよび皮膚透過促進剤を含有するリザーバーであって、担体中のテストステロンの量および溶解度が、準飽和の状態を定義し、非陰嚢皮膚を介したテストステロンの促進された透過を引き起し、そしてここで、該準飽和の状態および該透過促進剤から得られる組み合わされた透過促進が、該流量を提供するリザーバー；および（ｂ）該リザーバーを、無傷の非陰嚢皮膚との拡散関係を維持する手段；からなる装置である。
【００１５】
【発明の実施の形態】用語「薬物」は本発明の装置の主要な活性成分の記載に用いるとき、該装置に装着する、治療、予防および／または生理効果を有する生物学的に活性な化合物または化合物の混合物を意味する。該装置に使用し得る薬物のタイプの例は、抗炎症薬、鎮痛薬、抗関節炎薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗精神病薬、精神安定薬、抗不安薬、麻酔拮抗剤、抗パーキンソン剤、コーリン作用薬、抗癌剤、免疫抑制剤、抗ウイルス薬、抗生物質、欲望抑制剤、制吐薬、コーリン作用拮抗薬、抗ヒスタミン薬、抗片頭痛薬、血管拡張剤、ホルモン製剤、避妊薬、利尿薬、抗高血圧薬、心臓血管薬などである。
【００１６】本明細書で用いる用語「疎水性」は、室温で薬物の水への溶解度が５０μｇ／ｍｌ以下であることを意味する。疎水性薬物の特定の例はエストロゲン、プロゲストゲン、テストステロン、ノルゲストレル、酢酸ノルエチンドロンおよび酢酸メドロキシプロゲステロンのようなステロイドである。
【００１７】語句「持続する期間」は、少なくとも約一日の期間、通常１−１４日、より通常には１−７日を意味する。用語「実質的な期間」は、期間の少なくとも６０％、より通常には少なくとも８０％、そして好ましくは期間の１００％を意味する。
【００１８】用語「皮膚流量」は、ＭｅｒｒｉｔｔおよびＣｏｏｐｅｒ（Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（１９８４）１：１６１）の方法により測定されるように薬物の皮膚を横切る移動速度を意味する。流量単位は好ましくはμｇ／ｃｍ2／ｈｒである。
【００１９】用語「顕著に大きい」は、本発明の使用により達成される皮膚流量の増加を特徴づけるのに用い、典型的には、担体が薬物で飽和しているとき提供される皮膚流量の少なくとも約２５％以上、通常は２５％から４００％、そしてさらに一般的には５０％から２００％の皮膚流量の増加を示す。
【００２０】用語「非陰嚢皮膚」は男性外生殖器の皮膚以外のヒトの皮膚を意味する。一般に体の比較的無毛部位例えば、腕、背、胸、尻、腰、および首を示す。
【００２１】本明細書で用いられる用語「テストステロン治療法」は、指定されたテストステロンが適用されるすべての適応症の治療を意味し、制限されることなしに下記病症を包含する、成人および青年期における原発性、続発性および他の男性性機能低下状態、貧血、遺伝性的血管性水腫、男性避妊、男性不妊症、外科手術後の回復、男性性交不能、年寄男性のホルモン補充、およびエイズに関連する性機能低下。原発性（精巣の）性機能低下症は、クラインフェルター症候群、ウイルス性精巣炎、および外傷、放射線または化学治療、またはアルコール濫用による低テストステロン生成を包含する。続発性（視床下部／下垂体）障害は視床下部性性機能低下、小脳腫瘍、および下垂体腫瘍に伴う症状を包含する。他の男性性機能低下障害は、老化、全身性疾患、ストレス、および糖尿病に伴う障害を包含する。
【００２２】語句「健康で若い成年男性により生産される内因性血中レベルに実質的相当する」は、図７の図に示されたテストステロン生産の日周期リズムの近接類似体である血中レベルプロフィールを意味する。
【００２３】本発明の装置は、拡散により薬物を連続的に放出する。この方式では、駆動力は、前記装置リザーバーと皮膚および皮下組織の間の薬物濃度における相違である。本発明の場合は、薬物が完全に担体または賦形剤に溶解されており、担体を通じて皮膚に透過する。担体は、もち論、皮膚と薬物送達（拡散的）関係にあり、これは担体が、皮膚と直接接触するか、または薬物、そしてもし存在すれば透過促進剤をリザーバーから皮膚へ移動させるために、透過通路を提供する、担体と皮膚間に置かれた物質と接触することを意味する。仲介物質は、均一（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ）、不均一（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ）で有り得、または異なる層の多層で構成され得る。全ての場合で、仲介物質は薬物に対して透過可能であり、そして好適には拡散の速度を制御する障害にならない（即ち、担体のように、少なくとも薬物および、もし存在すれば、透過促進剤に対して、透過可能である）。
【００２４】上記のように、担体または賦形剤は、薬物に対して透過可能である。この点に関して、担体中の薬物の拡散係数は、通常１×ｌ０-6および１×１０-12ｃｍ2／秒の間であり得、より通常には１×ｌ０-7および１×１０-10ｃｍ2／秒の間である。担体中の薬物の溶解度は、必要な薬物の累積用量を提供するため、装置に十分な薬物が含まれるような値であり、薬物ごとに変化し得る。同時に、溶解度は、前記装置が、実用不可能な面積または厚さを要求するほど低いべきではない。大部分の例では、担体中の薬物の溶解度は、１から５００ｍｇ／ｍｌで、より通常には１から２００ｍｇ／ｍｌ（室温測定）の範囲内である。担体中の薬物の量は、通常０．００１および１００ｍｇの間の範囲、より通常には、１および５０ｍｇの間の範囲である。リザーバーの厚さは、通常約０．０１から５ｍｍ、より通常には０．０３から２ｍｍである。皮膚と、薬物送達（拡散）接触する装置の面積は、通常、１および１５０ｃｍ2、より通常には、５および４０ｃｍ2の間であり得る。
【００２５】テストステロンの場合、担体中のその溶解度は、通常、５から１０ｍｇ／日の範囲内であり、必要なテストステロンの累積量を提供するため、装置に十分なテストステロンが含まれるようあるべきである。同時に、溶解度は、装置が実用不可能な大面積または厚さを要求するほど低くあるべきではない。担体中のテストステロンの量は、通常５から５０ｍｇ／単位用量型の範囲で、より通常には１０から２０ｍｇの間である。リザーバーの厚さは、通常約０．０１から５ｍｍで、より通常には０．０３から２ｍｍである。
【００２６】担体は、装置を「固体状態」装置（即ち、室温で液体成分がない）にする固体または半固体ポリマーであり得る。あるいは、担体は液体形態（例えば、液体、ゲル、エマルション、懸濁液、そして水性または非水性）であり得る。使用し得る液体担体の例は、エタノール、アルコール−水混合液のようなアルコール、およびポリエチレングリコールのような低分子量ポリマーである。使用し得る固体高分子担体の例は、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、シリコンポリマー、ポリアルキルオキサイド、天然および合成ゴム、そして米国特許第３，９３４，０９７号に記載された皮膚に受容可能な接着剤である。
【００２７】テストステロンの場合、担体は、好適には液体である。使用し得る液体担体の例は、エタノール、アルコール−水混合液のようなアルコール、およびポリエチレングリコールのような低分子量ポリマーである。エタノールが好適で、そしてまた、透過促進を提供する。エタノールの場合、担体は、通常リザーバーの容量の２０％から７０％、より通常には４０％から６０％、そして好適にはおよそ５０％を構成する。あるいは、担体は、圧感接着剤のような固体または半固体マトリックスであり得る。
【００２８】担体中の薬物の濃度は、通常、飽和濃度の１０％から８０％の間であり、通常、投与期間を通じて実質的に飽和の１５％から６０％である。担体および他のリザーバーの成分（透過促進剤）の性質に従って、飽和に対する薬物濃度は、投与期間を通じて減少または増加し得る。担体中の薬物の溶解度（他の成分によって変化するにせよ）が期間中に一定であれば、飽和に対する濃度は減少し得る。これに対して、溶解度が減少すれば（例えば、溶解度を増加する透過促進剤の送達を通じて）、飽和に対する濃度は増加し得る。
【００２９】皮膚を通る薬物の皮膚流量をさらに増加するため、透過促進剤が薬物と同時に投与され得る。テストステロンには、促進剤が必要である。促進剤はまた、リザーバー内に包含され得、または薬物リザーバーの下または上にある別のリザーバーから投与し得る。デザインを簡単にするため、使用時、促進剤は、好適には薬物リザーバーに包含され得る。促進剤は、薬物および担体と適合することを必要とする以外に、本発明に使用し得る促進剤に対する制限はない。当業者に周知の促進剤の例は、米国特許第３，９８９，８１６号；４，３１６，８９３号；４，８６３，９７０号；４，７６４，３７９号；４，５３７，７７６号；および欧州特許（公開番号）第２７２，９８７号に記載されており、これらの開示が促進剤に関連するため、本明細書では参考文献として援用する。テストステロンに用いる好適な促進剤は、エタノールの混合液（担体でもある），グリセロールモノオレエート（ＧＭＯ）およびメチルラウレート（ＭＬ）である。リザーバー中のＧＭＯおよびＭＬの量は、各々通常０．５％から５％容量であり、好ましくは約２．５％である。エタノールの量は前述の量であり得る。リザーバーはまた、ゲル化剤および抗刺激剤のような他物質をも包含し得る。グリセリンが、好適な抗刺激剤であり、そして５％から５０％容量で存在し得、好ましくは２０％から３０％容量で存在し得る。グリセリンの抗刺激剤としての使用は、米国特許第４，８５５，２９４号に記載されている。
【００３０】本発明により提供される皮膚テストステロン流量は、約５から３０μｇ／ｃｍ2／ｈｒで、そして好適には約１０から２０μｇ／ｃｍ2／ｈｒである。これに対して、従来の経皮投与により提供されるテストステロン皮膚流量は、一般に０．５μｇ／ｃｍ2／ｈｒより小さい。本発明により実現される高い皮膚流量は、担体中のテストステロンの準飽和濃度による促進および透過促進剤による促進の結果である。
【００３１】男性性機能低下の治療のため、内因性の一日のテストステロンの生産パターンを模倣する、２４時間放出速度プロフィールで毎日投与するのが好ましい。これによって、テストステロンレベルの日周期リズムに至る。図７（白丸）は、一日の典型的なテストステロン生産日周期リズムを示す。図示したように、テストステロンレベルは、早朝数時間の間がピークであり、そしてそれから夜間における値に下がる。
【００３２】本発明の装置は、経皮薬物送達の技術に公知の各種タイプの構造で実施され得る。例えば、装置の最も重要な部分である薬物リザーバーは、担体中に、薬物の準飽和溶液の簡単なマトリックスを包含し得、または担体中に薬物の準飽和溶液が浸透した繊維体の形態であり得る。リザーバーに加えて、該装置は、リザーバーを皮膚と薬物送達関係を維持する手段を包含する。このような手段は、接着剤でもある担体、リザーバーの下にある別の基礎接着剤層、リザーバーと相互に連結する接着剤の外縁リング、リザーバーのための接着剤被覆層、および包帯、絆創膏（ｓｔｒａｐ）を包含する。好適には、前記手段は接着剤担体または別の下に横たわる接着剤層である。好適には、該装置は積層からなる複合物の形態である。
【００３３】リザーバーおよび固定手段に加えて、前記装置はさらにリザーバーを覆いそしてリザーバー保護および／またはリザーバーからの薬物の逆拡散を防ぐ裏張り、前記装置に適切な機械的特性を与える１つまたは１つ以上の構造層、および／ままたは使用前に取り外すリザーバーの下にある放出裏当て層を包含し得る。
【００３４】これらの装置は経皮薬物送達装置技術で用いられる従来技術で製造され得る。例えば、薬物および担体は、所望の比率で混合され得、均一な混合物および型（ｃａｓｔ）を生成し、または裏張り層に適用され、次いで放出裏当て層に積層される。別の基礎接着剤層が好ましい場合は、下接着剤層はそのような積層構造にする前に、放出裏当て層の上に成形し得る。上記のように、担体中の薬物の溶解度およびサイズ（リザーバーの厚さおよび皮膚と薬物送達関係にある領域）は、装置の目的の投薬期間中、リザーバーで準飽和を維持するよう選択され、そして薬物の必要な累積量を提供する。
【００３５】
【実施例】下記の実施例は、さらに本発明およびその独特の特徴を説明する。これらの実施例は、いかなる方法でも、本発明を限定するものではない。下記の実施例でヒト死体皮膚を通過するインビトロ定常状態の経皮流量を、前記ＭｅｒｒｉｔｔおよびＣｏｏｐｅｒの方法を用いて測定した。特に指定されなければ、百分率および比率は容積表示である。
【００３６】（実施例１）プロゲステロンを指定された成分と混合することにより、濃度を変えてプロゲステロン製剤を調製し、そして死体皮膚に適用した。これら製剤の経皮流量を以下の表１に示した。表中の略語の意味は：Ｇｌｙ＝グリセリン；ＧＤＯ＝グリセロールジオレエート；ＭＬ＝メチルラウレート；ＯＡ＝オレイン酸；ＧＭＯ＝グリセロールモノオレエートである。
【００３７】
【表１】

【００３８】★システム＃１−＃８は、２．５％（ｗ／ｖ）カルボポール１３４２（Ｃａｒｂｏｐｏｌ １３４２）の添加によりゲル化され、ｐＨは未調製（３．２−３．５）で、そして負荷用量は０．０７５ｍｌである。
【００３９】表１で、システム１および４は、プロゲステロンを飽和で含有する。システム２−３は、プロゲステロン濃度を除いては同様であり、そしてシステム５−８もプロゲステロン濃度を除いて同様である。２セットのシステムは、１セット（１−３）がＧＤＯを含有し、他のセット（４−８）がＧＭＯを含有する以外は、同様である。表１中の流量データで示されるように、プロゲステロンが準飽和濃度で含まれるシステム（システム２、３、５−７）における流量は、プロゲステロンが飽和であるときより有意に大きい（システム８を除く）。
【００４０】（実施例２）別のプロゲステロンシステムを調剤し、そして実施例１のように試験した。これらの試験結果は以下の表２に示す。略語は実施例１と同じである。システム１ではプロゲステロンは、飽和で存在し、そしてシステム２−６では飽和以下である。
【００４１】
【表２】

【００４２】★システムは、２．５％（ｗ／ｖ）カルボポール１３４２の添加によりゲル化され、そして負荷用量は０．０７５ｍｌである。
【００４３】実施例１のように、プロゲステロンの流量は飽和濃度でより飽和以下の濃度で顕著に大きかった。
【００４４】（実施例３）この実施例は、準飽和でのより高い薬物流量現象が、予想に反して疎水性薬物でのみ生じることを示す。
【００４５】親水性薬物塩酸オキシブチニンおよび塩酸メカミルアミンの製剤を調製し、実施例１および２のように試験した。以下の表３および４は、これらの試験の結果を示す。４０ｍｇ／ｍｌの塩酸オキシブチニンを含有する表３の製剤は、飽和で、そして８０ｍｇ／ｍｌの塩酸メカミルアミンを含有する表４の製剤は、飽和である。すべての他のシステムは、薬物濃度が飽和以下であった。
【００４６】
【表３】

【００４７】
【表４】

【００４８】表３および４の流量データは、各々の例において薬物放出プロフィールがフィック拡散様で、飽和以下の低減する濃度に伴って流量が低減することを示した。
【００４９】親水性薬物としてピンドロール遊離塩基を含む軟膏および固体マトリックスシステムに関して同様の試験を行った。また、これらのシステムにおいては、流量が薬物の濃度に依存する古典的なフィック依存性を示した。
【００５０】（実施例４）実施例１のように、飽和および飽和以下のテストステロン製剤を調製し、そして試験を行った。用いた担体は、６０／３０／５／２．５／２．５の比率のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／Ｇｌｙ／ＧＭＯ／ＭＬである。これらの試験結果は、以下の表５に示す。５０ｍｇ／ｍｌテストステロンを含有する製剤は飽和であり、４０ｍｇ／ｍｌおよびこれ以下濃度を含有するシステムは準飽和である。結果は流量でなく、２４時間での累積透過（即ち、μｇ／ｃｍ2）の用語で表現した。
【００５１】
【表５】

【００５２】表示のように、透過は、テストステロンが準飽和濃度で存在するときに顕著に大きかった。下記の担体組成物を用いて同様の試験を行った：【００５３】
【表６】

【００５４】各々の例において、飽和以下の製剤は、対応する飽和製剤より高い透過を示した。
【００５５】（実施例６）アクリル接着剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ Ｄｕｒｏｔａｃ １１９４）、ソルビタンモノオレエート（Ａｒｌａｃｅｌ ８０）および８０−Ｘ／２０／Ｘの比率のエストラジオール、ここでＸはエストラジオールの比率（重量％）である、を混合することにより、エストラジオールを含有するマトリックスを調製した。上記および以下の表７に報告されるように、これらのマトリックスからのエストラジオールの２４時間の累積透過を試験した。８％エストラジオールを含有するマトリックスは飽和で、他は準飽和である。
【００５６】
【表７】

【００５７】この表に示したよう、準飽和状態で観察された最大透過値は、飽和で観察された値のおよそ３倍である。
【００５８】エストラジオールを含有するマトリックスに関して同様の試験を行った。このマトリックス中には、ソルビタンモノオレエートの代わりにソルビタンモノラウレート、および軟膏中には、担体ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／Ｇｌｙ／ＧＭＯ／ＭＬ−２０／６０／５／７．５／７．５を用いた。これら他のエストラジオール製剤においても、最大透過が飽和以下のエストラジオール濃度で観察された。
【００５９】（実施例７）エストラジオールを含有するマトリックスを調製し、そして実施例６のように試験を行った。但し、マトリックスには透過促進剤（ソルビタンモノオレエート）を含有していない。これらマトリックスからの２４時間での累積透過は以下の表８に報告する。８％のエストラジオールを含有するマトリックスは飽和で、その他は準飽和である。
【００６０】
【表８】

【００６１】（実施例８）架橋アクリル接着剤（Ｍｏｎｓａｎｔｏ、Ｇｅｌｖａ ７３７）、透過促進剤（ＧＭＯおよびＭＬの５０：５０（ｗ/ｗ）の混合物）、および８０−Ｘ／１５／Ｘの比率の酢酸ノルエチンドロン、ここでＸは酢酸ノルエチンドロンの比率である、を混合して酢酸ノルエチンドロンを含有するマトリックスを調製した。上記のように、これらのマトリックスからの流量を試験し、結果を以下の表９に示した。３０％の酢酸ノルエチンドロンを含有するマトリックスは飽和であった；その他は準飽和であった。
【００６２】
【表９】

【００６３】報告したように、準飽和マトリックスからの流量は、薬物を飽和で含有するマトリックスから流量より顕著に高かった。
【００６４】（実施例９）米国特許第４，８４９，２２４号に記載されている一般構造の、５層の複合物を調製した。この複合物の層（下から上へ）は以下のようになっている：１．厚さ５ミルのシリコン被覆されたポリエチレンテレフタレート（Ｔｅｋｋｏｔｅ）放出裏当て層２．厚さ１．５ミルの圧感接着剤（ＡＲ ＭＡ３１ アクリル、Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ社）
３．厚さ４ミルのエチレン／酢酸ビニルコポリマー膜の外皮シールディスク（Ｂｅｒｔｅｋ ２２１６）
４．厚さ２ミルの微細孔ポリエチレン膜（Ｃｏｔｒａｎ、３Ｍ）および６．０６ｍｇのミクロン化したテストステロン、２９６．８８ｍｇのエタノール、２００．１０ｍｇの水、３８．３１ｍｇのグリセリン、５．６４ｍｇのＧＭＯ、５．２７ｍｇのＭＬ、０．６１ｍｇのビタミンＥ、および１２．１３ｍｇのクルセル（Ｋｌｕｃｅｌ）からなる軟膏で満たした深さ４−５ミルの空洞（５ｃｍ2表面積）。
５．厚さ２ミルのポリエステル／エチレン−酢酸ビニル積層（３Ｍ Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ １０１２）膜裏張り皮膚への適用のためには、放出裏当ておよび外皮シールディスクが取り外される。リザーバーの基礎表面領域は５ｃｍ2である。
【００６５】プラセボ複合物（各４つ）および上記複合物（各４つ）を３人の性機能低下の男性の背下部皮膚に図１に示した養生法（ｒｅｇｉｍｅｎ）で配置し、周期的に血液サンプルを採集し、そして確立された放射免疫アッセイを用いてテストステロンおよびＤＨＴレベルを分析した。
【００６６】図１および２は、それぞれ、これらの試験の結果得られたテストステロンおよびＤＨＴの結果を示す。
【００６７】図３は、本実施例の複合物による、および前記Ｆｉｎｄｌａｙが報告したＡＬＺＡ経皮システムによるテストステロンおよびＤＨＴ血中レベルの比較結果を示した。示したように、本実施例の複合物により提供されるテストステロンの血中レベルは前記経皮システムにより提供されるそれらより顕著に高い。相関して、本実施例の複合物によるＤＨＴ血中レベルは、経皮システムに比較して顕著に低い。
【００６８】図４は、本実施例の複合物により、および経皮システム（同前、Ｆｉｎｄｌａｙより報告されているように）によるテストステロンに対するＤＨＴの比の比較を示す。示したように、本実施例の複合物による比は、経皮システムによる比より顕著に小さい。
【００６９】（実施例１０）実施例９と同じ構造の積層された複合物を、軟膏組成が：１２．４ｍｇのテストステロン、３４２．４０ｍｇのエタノール、１２３．４０ｍｇの水、３１１．９０ｍｇのグリセリン、１９．２ｍｇのＧＭＯ、１９．９ｍｇのＭＬ、２７．７ｍｇのカルボマー １３４２および１０．２ｍｇの２Ｎ ＮａＯＨである点を除いて、調製した。リザーバー空洞の表面は、７．５ｃｍ2であった。
【００７０】これらの複合物（各２つ）を、６人の性機能低下の男性の背下部に２４時間配置し、その期間の間周期的に血液サンプルを採集して実施例９のようにそれらのテストステロンおよびＤＨＴのレベルを測定した。図５および６はこれら試験の結果を示す。
【００７１】図７、８および９は、５人の性機能低下患者に、上記のように２８日間連続経皮投与した後の、テストステロン、ＤＨＴ、およびＥ２の平均２４時間血しょうレベルを示す。図７および８の白丸は、１２人の正常男性志願者で測定された平均テストステロンおよびＤＨＴレベルを示す。これらのデータは、テストステロンの生理的レベルおよび日周期リズムのおよびその活性な代謝物が、本発明に基づいた非陰嚢皮膚経皮送達システムを用いることにより達成および維持し得ることを示す。
【出願人】 【識別番号】５９４１５３１８８
【氏名又は名称】セラテック，インコーポレイテッド
【出願日】 平成３年１２月１１日（１９９１．１２．１１）
【代理人】 【識別番号】１０００７８２８２
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
【公開番号】 特開２００２−２４９４２５（Ｐ２００２−２４９４２５Ａ）
【公開日】 平成１４年９月６日（２００２．９．６）
【出願番号】 特願２００２−５１６８３（Ｐ２００２−５１６８３）