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【発明の名称】 新規なテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤
【発明者】 【氏名】久保 道▲徳▼

【氏名】松田 秀秋

【氏名】浅沼 祐介
【要約】 【課題】テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤、育毛剤、ニキビ予防・治療剤、前立腺疾患予防・治療剤及びテストステロン５α−レダクターゼを阻害することにより予防・治療可能な疾病の予防・治療剤を提供すること。

【解決手段】カニクサまたはその抽出物を含有してなることを特徴とするテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤、育毛剤、ニキビ予防・治療剤、前立腺疾患予防・治療剤及びテストステロン５α−レダクターゼを阻害することにより予防・治療可能な疾病の予防・治療剤。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 カニクサまたはその抽出物を含有するテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤。
【請求項２】 カニクサまたはその抽出物を含有する育毛剤。
【請求項３】 カニクサまたはその抽出物を含有するニキビの予防および／または治療剤。
【請求項４】 カニクサまたはその抽出物を含有する前立腺疾患の予防および／または治療剤。
【請求項５】 カニクサまたはその抽出物を含有する、テストステロン５α−レダクターゼを阻害することにより予防および／または治療可能な疾病の予防および／または治療剤。
【請求項６】 カニクサまたはその抽出物を育毛成分として含有する組成物。
【請求項７】 剤形が外用剤である請求項６記載の組成物。
【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤、育毛剤、ニキビ予防・治療剤、前立腺疾患予防・治療剤、テストステロン５α−レダクターゼを阻害することにより予防・治療可能な疾病の予防・治療剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】男性ホルモンの１種であるテストステロンは、還元酵素であるテストステロン５α−レダクターゼにより還元され、作用の強いジヒドロテストステロンとなる。毛乳頭においてはこの生成されたジヒドロテストステロンはレセプターと結合して複合体を形成し、特定のＤＮＡに作用することによってｍＲＮＡの発現を介してある種の蛋白質が合成され、これが毛包上皮系細胞に働いて、毛成長や毛周期（ヘアサイクル）に異常を引き起こし、毛包を萎縮させ、脱毛を誘発する原因となることが知られている。
【０００３】従って、抗男性ホルモン作用あるいは抗男性ホルモン作用の機序のひとつであるテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を有する薬剤は育毛作用があると考えられている。
【０００４】すなわち、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を有する薬剤を得ることができれば、これにより、頭皮機能を高め、脱毛を防止し、毛髪の発毛、成長、正常化を促すことができる育毛剤を得ることができる。
【０００５】また、ジヒドロテストステロンの生成が高まると、皮脂分泌能が亢進し、脂漏性脱毛およびニキビ（尋常性ざ瘡）が発症することも知られている。従って、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を有する薬剤によりジヒドロテストステロンの生成を抑制または阻害することができれば、脂漏性脱毛、ニキビを予防し、治療することができると考えられる。
【０００６】さらに、ジヒドロテストステロンの生成が高まると、前立腺肥大症、前立腺癌等の前立腺疾患が発症することも知られており、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を有する薬剤によりジヒドロテストステロンの生成を抑制または阻害することができれば、前立腺肥大症、前立腺癌等の前立腺疾患を予防し、治療することができると考えられる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規なテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤、育毛剤、ニキビ予防・治療剤、前立腺疾患予防・治療剤及びテストステロン５α−レダクターゼを阻害することにより予防・治療可能な疾病の予防・治療剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決するために、本発明者は鋭意研究を行った結果、特定の植物またはその抽出物が、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。本発明は以下の構成である。
（１） カニクサまたはその抽出物を含有するテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤。
（２） カニクサまたはその抽出物を含有する育毛剤。
（３） カニクサまたはその抽出物を含有するニキビの予防および／または治療剤。
（４） カニクサまたはその抽出物を含有する前立腺疾患の予防および／または治療剤。
（５） カニクサまたはその抽出物を含有する、テストステロン５α−レダクターゼを阻害することにより予防および／または治療可能な疾病の予防および／または治療剤。
（６） カニクサまたはその抽出物を育毛成分として含有する組成物。
（７） 剤形が外用剤である前記（６）記載の組成物。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明のテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤、育毛剤、ニキビの予防および/または治療剤、前立腺疾患の予防および/または治療剤並びにテストステロン５α−レダクターゼを阻害することにより予防および/または治療可能な疾病の予防および/または治療剤は、カニクサまたはその抽出物を含有してなるものである。
【００１０】カニクサ(Ｌｙｇｏｄｉｕｍ ｊａｐｏｎｉｃｕｍ)は、ツルシノブの別名がある、つる性の夏緑性草本である。このものは、フサシダ科（Ｓｃｈｉｚａｅａｃｅａｅ）またはカニクサ科（Ｌｙｇｏｄｉａｃｅａｅ）として分類される。本州の暖地、四国、九州の山野に普通にみられ、朝鮮半島、中国、インドシナ、タイなどに分布する。中国では、その全草を海金沙（海金砂）草、根を海金沙（海金砂）根、あるいは胞子を海金沙（海金砂）と称し、消炎解毒、肺炎、急性胃腸炎、黄疸などに用いられるが、そのテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用、育毛作用、ニキビ（尋常性ざ瘡）の予防・治療効果、前立腺疾患の予防・治療効果については知られていなかった。
【００１１】本発明において、カニクサは、生のままでも乾燥したものでも使用することができるが、使用性、製剤化等の点からその抽出物、例えば、乾燥粉末あるいは溶媒抽出物として用いることが好ましい。本発明におけるカニクサとは、この植物を構成する全ての細胞及び生殖細胞を含むものを意味し、具体的に使用する部位としては、特に限定されるものではないが、例えば、葉、胞子、根、根茎、茎などを挙げることができるが、特に好ましくは、胞子、根が挙げられる。
【００１２】本発明において、カニクサの抽出物は常法により得ることができる。例えば植物の葉、胞子、根、根茎、茎などを水および／または親水性有機溶媒を用いて抽出して抽出液を得る一般公知の方法を用いることができる。さらにこの抽出液から凍結乾燥、噴霧乾燥、減圧留去など一般公知の溶媒除去方法により粉末を得ることができる。親水性有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの炭素数１〜４の低級アルコール、エチルエーテル、メチルエーテルなど炭素数２〜４のエーテルやアセトン、メチルエチルケトンなど炭素数２〜４のケトンなどが挙げられる。これらの中で、特にエタノールが好ましい。これらの溶媒は単独でも、２種以上を組み合わせて使用してもよく、また、水とこれらの親水性有機溶媒を混合して使用してもよい。水と混合して用いる混合溶媒として好ましい抽出溶媒は、含水アルコールが挙げられ、特に含水エタノールが好ましい。これらの抽出溶媒の使用量は特に制限されない。抽出の具体的方法は、例えばエキス剤、チンキ剤などを製する際に用いられる冷浸法、温浸法、パーコレーション法などを適用することができる。得られた抽出液はそのまま、またはさらに濃縮したり、希釈したり、精製したりして用いることもできる。さらに、これらの抽出液や粉末を、カラムクロマトグラフィーなどを用いて精製することにより、単一成分としたものまたは複数の成分の混合物を用いることもできる。
【００１３】本発明のテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤は、カニクサまたはその抽出物を有効成分とするものである。本発明にかかるカニクサまたはその抽出物は、経口または非経口的に投与することができる。例えば、ニキビの予防および/または治療剤、育毛剤として用いる場合には、非経口的に投与することが好ましい。非経口的に投与する製剤としては、外用剤が好ましく、具体的な外用剤の剤形としては、エキス剤、硬膏剤、酒精剤、座剤、懸濁剤、チンキ剤、軟膏剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤等を挙げることができる。また、前立腺疾患の予防および/または治療剤として用いる場合には、経口的に投与することが好ましい。経口的に投与する製剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、内服液剤等の剤形を挙げることができる。また、カニクサまたはその抽出物は、ローション、クリーム、化粧水、乳液、ファンデーション、パック剤、皮膚洗浄剤、シャンプー、リンス、コンディショナー、ヘアトニック、ヘアクリーム、ヘアリキッド等の化粧料組成物に配合することも可能である。
【００１４】製剤化は、公知の製剤技術により行うことができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えることができる。製剤添加物としては、賦形剤、懸濁化剤、乳化剤、保湿剤、保存剤、色素、香料等を挙げることができ、製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜組合せて加えればよい。製剤中のカニクサまたはその抽出物の配合量は、使用目的、性別、年齢、症状等を考慮して適宜検討すればよいが、製剤中にカニクサの乾燥固形分（抽出物の場合は、抽出に用いたカニクサの乾燥固形分）に換算して、０．０００１〜２０重量％配合するのが好ましく、０．０１〜１０重量％配合するのがさらに好ましい。
【００１５】本発明にかかるカニクサまたはその抽出物には、公知の各種薬効成分を配合してもよい。配合成分としては、特に限定されるべきものではないが、例えば呉茱萸、五味子、牡丹皮、木瓜、白蘚皮、五加皮、半夏、大黄、牛膝、枸杞子、茯苓、干姜、陳皮、甘草、百部、地骨皮、柴胡、天麻、白芍、荊芥、桂枝、苦参、鳴血藤、骨砕捕、花椒、黄連、人参、黒豆、何首烏、竹節人参、補骨脂、当帰、鶏血藤、丹参、紅花、桃仁、防風、茜草根、拳参、山茱萸、半支蓮、楊梅皮、側柏葉および当薬等の生薬並びにこれら生薬の抽出物（チンキ、エキスなど）、さらには塩化カルプロニウム、パントテニールエチルエーテル、ミノキシジール、ビタミンＥおよびその誘導体、セファランチン、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸アミド、ビオチン、Ｄ−パントテニルアルコール、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール、ｌ−メントール、溶性シスチン、オクトピロックス、塩化ベンザルコニウム、ピリドキシンおよびその誘導体、サリチル酸、塩酸ジフェンヒドラミン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、ペンタデカン酸グリセリド、スフィンゴシルフォスフォリルコリン、オキセンドロン、酢酸クロルヤジノン、１１α−ヒドロキシプロゲステロン、４−アンドロステン−３−オン−１１β−カルボン酸、エチニルエストラジオール、シプロテロンアセテート、グルコンサンクロルヘキシジン、イオウ、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、スルフィソキサゾール等を挙げることができる。これらの成分は単独で配合してもよく、また２種以上を組み合わせて配合してもよい。
【００１６】本発明において、育毛剤、育毛成分とは、育毛作用、発毛作用、発毛促進作用、養毛作用、脱毛防止作用等のいずれか又はそれらの２以上の作用を有するものを意味するものである。育毛剤の具体的な効能・効果としては、育毛、発毛、薄毛、毛生促進、発毛促進、脱毛（抜け毛）の予防、病後・産後の脱毛、養毛、円形脱毛症、発毛不全、粃糠性脱毛症、脂漏性脱毛症、びまん性脱毛症、若禿（壮年性脱毛症）、老人禿等を挙げることができる。また、本発明において、ニキビ予防および/または治療剤とは、ニキビ（尋常性ざ瘡）の予防および/または治療に効能・効果を有するものを、前立腺疾患予防および/または治療剤とは、前立腺癌、前立腺肥大症等の前立腺疾患の予防および/または治療に効能・効果を有するものを、テストステロン５α−レダクターゼを阻害することにより予防および／または治療可能な疾病の予防および／または治療剤とは、テストステロン５α−レダクターゼを阻害することにより予防および／または治療可能な疾病の予防および／または治療に効能・効果を有するものをいう。
【００１７】
【実施例】次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００１８】参考例１カニクサ（Ｌｙｇｏｄｉｕｍ ｊａｐｏｎｉｃｕｍ）の植物体の乾燥葉、胞子、根、根茎あるいは茎を粉砕した後、その５倍量の５０％エタノールで３日間、室温で抽出した。抽出液をろ過し、ろ液あるいは凍結乾燥エキスを被検体とした。
【００１９】実施例１（Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用）
参考例１で得られた抽出エキスのｉｎ ｖｉｔｒｏ テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を調べた。
１．酵素液（Ｓ−９）の調製；２４時間絶食した５週令のＳｌｃ：ＳＤ系雄性ラットの肝臓を氷冷したクレープス−リンガー液で潅流した。これに５倍量の氷冷したトリス−塩酸緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ７．２）を加え、攪拌し、９００×ｇで１０分間遠心分離した。この上清を５０００×ｇで１０分間遠心分離し、さらに上清を酵素液（Ｓ−９）とし、−８０℃で凍結保存した。
２．テストステロン ５α−レダクターゼ阻害作用；トリス−塩酸緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ７．２）１．０ｍｌ、テストステロン（５００μｇ／ｍｌ）０．３ｍｌ、表１に記載の被検体０．２ｍｌおよび酵素液（Ｓ−９）１．０ｍｌを混和し、反応促進剤としてβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート−４−ナトリウム塩（以下ＮＡＤＰＨという）（０．７７ｍｇ／ｍｌ）０．５ｍｌを加え、３０分間３７℃に保持した。ジクロロメタン５ｍｌを加えて反応を停止させ、内部標準物質（０．１ｍｇ／ｍｌ ｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−ヘキシルエステル）０．５ｍｌを加え、１０分間振とうし、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を除去した後、残ったジクロロメタン層からトッピングによりジクロロメタンを留去し、これにメタノール５ｍｌを加えて高速液体クロマトグラフィー（以下ＨＰＬＣという）用サンプルとした。テストステロンの量はＨＰＬＣで測定した。測定条件は、用いたカラムはＹＭＣ−ＰＡＣＫＯＤＳ−ＡＭであり、移動層の溶媒はメタノール／水＝６５／３５の混合溶媒であり、流速が１ml／分であり、吸収光はＵＶ２５４ナノメーターであり、カラム温度は４０℃であった。また、測定は内部標準物質法を用いて行い、阻害率（％）を次式から求めた。
阻害率（％）＝｛（試験液を加えたときのテストステロン量−コントロール３０分のテストステロン量）／（コントロール０分のテストステロン量−コントロール３０分のテストステロン量）｝×１００・コントロール０分のテストステロン量：トリス−塩酸緩衝液、テストステロン、試験液および酵素液を混和した後に、ＮＡＤＰＨを加える前に、ジクロロメタンを加えて反応を起こさないようにした時のテストステロン量・コントロール３０分のテストステロン量：試験液の代わりに、５０％エタノール溶液を用いて、反応を行った時のテストステロン量【００２０】実験結果を表１に示す。表１から明らかなように、カニクサの胞子および根から得た抽出液はテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を示した。
【００２１】
【表１】

【００２２】実施例２（テストステロン処置Ｃ５７Ｂｌａｃｋマウスを用いた毛成長試験）
参考例１で得られた抽出液のテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤による抗男性ホルモン作用に基づく育毛作用を調べた。テストステロン処置Ｃ５７Ｂｌａｃｋマウスを用いた毛成長試験；７週齢のＣ５７Ｂｌａｃｋ雄性マウスの背部をバリカンおよびシェーバーで剪毛、その翌日から０．０５％テストステロン（エタノールに溶解）を１００μl剪毛部に１日１回２４日間連日塗布し、テストステロン塗布の３０分後に５０％エタノール１００μｌを塗布したものをテストステロン処置群とし、テストステロン塗布の３０分後にカニクサ胞子エキス２％溶液を塗布したものをカニクサ胞子エキス塗布群とした。また、テストステロンの代わりにエタノールを１００μｌ塗布し、エタノール塗布の３０分後に５０％エタノール１００μｌを塗布したものをテストステロン無処置群とした。毛成長の評価は目視で経日的に毛成長スコアーを設定し、１０段階で評価した。
【００２３】実験結果を表２に示す。表２から明らかなように、カニクサの胞子から得たエキスは抗男性ホルモン作用に基づく毛成長促進作用を示した。
【００２４】
【表２】

【００２５】実施例３（器官培養法における毛成長促進作用）
参考例１で得られた抽出エキスの毛成長促進作用を調べた。
器官培養法；エーテル麻酔下でＢ６Ｃ３Ｆ１マウス新生仔から上唇部皮膚を無菌的に摘出し、そのうち眼側縦2列の毛包を摘出し、さらに1本ずつに分離した。次にシャーレ中央の穴の上にステンレス製メッシュとレンズペーパーをのせた。レンズペーパー上に成長期毛包をのせ、液面が組織を覆うようにＲＰＭＩ１６４０培地を加え、９５％Ｏ2―５％ＣＯ2、３１℃で培養した。被検体１群あたり１シャーレ３本ずつを４シャーレ、計１２本を用いた。なお、予備培養は培養開始から１２時間ペニシリン（５０ ｕｎｉｔ／ｍｌ、ＧＩＢＣＯ社）、ストレプトマイシン（５０ μｇ／ｍｌ、ＧＩＢＣＯ社）含有ＲＰＭＩ１６４０培地で行い、被検体は培地中に０．１％（ｖ／ｖ）添加し、２４時間毎に交換した。被検液添加時、添加４８および７２時間後に写真撮影を行い、各毛包における毛の伸長を算出した。
【００２６】実験結果を表３に示す。表３から明らかなように、カニクサの胞子および根から得た抽出液は毛成長促進作用を示した。なお、対照として、被検液の代わりに５０％エタノール０．１％（ｖ／ｖ）を培地に添加した。
【００２７】
【表３】

【００２８】実施例４（Ｃ３Ｈマウスを用いた毛成長促進作用）
参考例１で得られた抽出液の毛成長促進作用を調べた。
Ｃ３Ｈマウスを用いた毛成長試験；７週齢のＣ３Ｈマウスの背部をバリカンおよびシェーバーで剪毛、その翌日から被検液を１００μlずつ剪毛部に１日１回塗布した。毛成長の評価は目視で経日的に毛成長スコアーを設定し、１０段階で評価した。なお、対照として被検液の代わりに５０％エタノールを１００μｌ塗布した。
【００２９】実験結果を表４に示す。表４から明らかなように、カニクサの胞子から得た抽出エキスは毛成長促進作用を示した。
【００３０】
【表４】

【００３１】実施例５（エモリエントクリーム）
以下に示す組成のエモリエントクリームを常法により製造した。
（組成） （重量％）
ステアリン酸 ２．０ステアリルアルコール ７．０還元ラノリン ２．０スクワレン ５．０オクチルデカノール ６．０ポリオキシエチレンセチルエーテル ３．０親油型モノオキシステアリン酸グリセリン ２．０香料 ０．３防腐剤、酸化防止剤 適 量プロピレングリコール ５．０カニクサ胞子の抽出液（参考例１） ５．０精製水 全体で１００となる量【００３２】実施例６（エモリエントローション）
以下に示す組成のエモリエントローションを常法により製造した。
（組成） （重量％）
ステアリン酸 ０．２セタノール １．５ワセリン ３．０ラノリンアルコール ２．０流動パラフィン １０．０ポリオキシエチレンモノオレイン酸エステル ２．０香料 ０．３グリセリン ３．０プロピレングリコール ５．０トリエタノールアミン １．０カニクサ胞子の抽出液（参考例１） １．０精製水 全体で１００となる量【００３３】
【発明の効果】本発明にかかる、カニクサおよびその抽出物は、優れたテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を示し、テストステロン５α−レダクターゼを阻害することにより予防および／または治療可能な疾病の予防および／または治療に有用なものである。カニクサおよびその抽出物を含有する育毛剤は、育毛、発毛および脱毛防止作用等を示し、種々の要因の薄毛あるいは脱毛症状を予防し改善し得る育毛剤を得るために有用なものである。また、本発明にかかるカニクサおよびその抽出物を含有する医薬品によれば、脂漏性脱毛、ニキビを予防し、治療することができ、さらに、前立腺肥大症、前立腺癌といった前立腺疾患を予防し、治療することができる。
【出願人】 【識別番号】０００００２８３１
【氏名又は名称】第一製薬株式会社
【識別番号】５９８００１０５４
【氏名又は名称】久保 道徳
【出願日】 平成１３年１月２５日（２００１．１．２５）
【代理人】 【識別番号】１００１０５６４７
【弁理士】
【氏名又は名称】小栗 昌平 （外５名）
【公開番号】 特開２００２−２２０３２５（Ｐ２００２−２２０３２５Ａ）
【公開日】 平成１４年８月９日（２００２．８．９）
【出願番号】 特願２００１−１６９８６（Ｐ２００１−１６９８６）