トップ :: A 生活必需品 :: A61 医学または獣医学;衛生学




【発明の名称】 外用製剤の保存剤
【発明者】 【氏名】ジョヴァンニ パンティーニ
【要約】 【課題】化粧用製剤、外皮用薬、医薬品製剤等の均質性、外観及び器官感覚受容性維持に必要な保存剤の提供。

【解決手段】下記一般式（Ｉ）の（ペル）フルオロポリエーテルリン酸塩：成分Ａ）の、水を含有する外用製剤における保存剤としての使用。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 一般式：Ｒf−［ＣＦ2ＣＨ2−Ｏ−Ｌ−Ｐ（Ｏ）（ＯＺ1）（ＯＺ2）］l (Ｉ)［式中、ｌ＝１または２であり；Ｌは、２価の結合基、好ましくは（ＣＨＲ1ＣＨＲ2Ｏ）n型［ここで、Ｒ1、Ｒ2は同一または互いに異なり、Ｈ、ＣＨ3から選択され、ｎは１〜５０の範囲の整数で、好ましくは１〜６である］であり；Ｚ1は、Ｚ2と同一または異なり、Ｈ、アルカリもしくはアンモニウムカチオン、ジ−もしくはトリ−アルカノールアンモニウムカチオン［ここで、アルカノールは１〜２０のＣ原子、好ましくは１〜４のＣ原子からなる］、ジ−もしくはトリ−もしくはテトラ−アルキルアンモニウムカチオン［ここで、アルキルは１〜２０のＣ原子、好ましくは１〜４のＣ原子からなる］またはＲf−ＣＦ2ＣＨ2−Ｏ−Ｌ−から選択され、Ｒfは、約４００〜約１，８００、好ましくは５００〜１，３００の範囲の数平均分子量【化１】

を有する（ペル）フルオロポリエーテル鎖であり；該（ペル）フルオロポリエーテル鎖は以下：ａ）−（Ｃ3Ｆ6Ｏ）−；
ｂ）−（ＣＦ2ＣＦ2Ｏ）−：ｃ）−（ＣＦＬ0Ｏ）−［式中、Ｌ0＝−Ｆ、ＣＦ3］；
ｄ）−ＣＦ2（ＣＦ2）Z'ＣＦ2Ｏ−［式中、Ｚ’は１または２の整数である］；
ｅ）−ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ2Ｏ−の１またはそれ以上から選択される繰り返し単位からなる］の（ペル）フルオロポリエーテルリン酸塩：成分Ａ）の、水を含有する外用製剤における保存剤としての使用。
【請求項２】 一般式（Ｉ）の（ペル）フルオロポリエーテルリン酸塩において、Ｒfが一官能価の場合（ｌ＝１）、ペルフルオロアルキルタイプの末端基が、好ましくは、ＣＦ3Ｏ、Ｃ2Ｆ5Ｏ、Ｃ3Ｆ7Ｏであり；任意に該末端基中の一つのフッ素原子が、一つの塩素または水素原子と置き換えられることができ、該末端基はＣｌ（Ｃ3Ｆ6Ｏ）、Ｈ（Ｃ3Ｆ6Ｏ）であるのが好ましい、請求項１による使用。
【請求項３】 Ｒfが、（ペル）フルオロポリエーテル型であり、かつ以下の構造：１）−（ＣＦ2Ｏ）a−（ＣＦ2ＣＦ2Ｏ）b−［式中、ｂ／ａは０．３〜１０を意味し、両端を含み、ａは０とは異なる整数である］、２）−（ＣＦ2−（ＣＦ2）z'−ＣＦ2Ｏ）b'−［式中、ｚ’は１または２に等しい整数である］、３）−（Ｃ3Ｆ6Ｏ）r−（Ｃ2Ｆ4Ｏ）b−（ＣＦＬ0Ｏ）t−［式中、ｒ／ｂ＝０．５〜２．０、（ｒ＋ｂ）／ｔ＝１０〜３０、ｂおよびｔは０とは異なる整数である］、４）−（ＯＣ3Ｆ6）r−（ＣＦＬ0Ｏ）t−ＯＣＦ2−Ｒ'f−ＣＦ2Ｏ−（Ｃ3Ｆ6Ｏ）r−（ＣＦＬ0Ｏ）t−５）−（ＣＦ2ＣＦ2ＣＨ2Ｏ）q'−Ｒ’f−Ｏ−（ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ2Ｏ）q'−［式中、Ｒ’fは炭素数１〜４のフルオロアルキレン基であり、Ｌ0はＦ、ＣＦ3から選択される］、６）−（Ｃ3Ｆ6Ｏ）r−ＯＣＦ2−Ｒ′f−ＣＦ2Ｏ−（Ｃ3Ｆ6Ｏ）r−［上記の式中、−（Ｃ3Ｆ6Ｏ）−は、式：−（ＣＦ（ＣＦ3）ＣＦ2Ｏ）−および／または−（ＣＦ2−ＣＦ（ＣＦ3）Ｏ）−の単位を表わし、ａ、ｂ、ｂ'、ｑ'、ｒ、ｔは整数であり、それらの総和はＲfが約４００〜約１，８００、好ましくは５００〜１，３００の範囲の数平均分子量【化２】

の値を示すようなものである］の一つを有する請求項１および２による使用。
【請求項４】 （ペル）フルオロポリエーテル鎖Ｒfが、以下の構造：−（ＣＦ2Ｏ）a−（ＣＦ2ＣＦ2Ｏ）b−；
−（Ｃ3Ｆ6Ｏ）r−（Ｃ2Ｆ4Ｏ）b−（ＣＦＬ0Ｏ）t−；
−（Ｃ3Ｆ6Ｏ）r−（ＣＦＬ0Ｏ）t−［式中、Ｌ0および添え字ａ、ｂ、ｒ、ｔは、上記した値を有する］から選択される請求項３による使用。
【請求項５】 Ｒfが、（ＣＦ2Ｏ）a−（ＣＦ2ＣＦ2Ｏ）b−であり、添え字ａおよびｂは上記した値を有する請求項３および４による使用。
【請求項６】 式（Ｉ）の（ペル）フルオロポリエーテルにおいて、Ｌ＝（ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ）n［ここで、ｎ＝１〜３］、Ｚ1はＺ2と同一または異なり、Ｈ、ＮＨ4またはアルカリ金属カチオンから選択され、ｌ＝２である請求項１〜５による使用。
【請求項７】 一般式（Ｉ）の（ペル）フルオロポリエーテルが、以下の式：ＣＦ3−Ｏ（ＣＦ2ＣＦ（ＣＦ3）Ｏ）r（ＣＦ2Ｏ）a−ＣＦ2−ＣＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2）nＯ−ＰＯ（ＯＨ）2 （ＩＩ）
［式中、ｒ／ａ＝０．５〜２．０およびｎ＝１〜２］；
−ＣＦ2−Ｏ（ＣＦ2ＣＦ2Ｏ）b（ＣＦ2Ｏ）a−ＣＦ2−［ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）nＯ−ＰＯ（ＯＨ）2］2 （III）
［式中、ｂ／ａ＝０．５〜３．０およびｎ＝１〜２］
［上記式中、ａ、ｂおよびｒは上記した意味を有す］を有する請求項３〜６による使用。
【請求項８】 製剤が、直鎖または分岐状の、可能であればアルコール、炭素数２から３のものおよびそれらのメチルエーテル；直鎖または分岐状の炭素数２から６のグリコール、または直鎖または分岐状のモノアルキルエーテル化物［ここで、アルキル基は、炭素数が１〜４の範囲である］；ジメトキシメタン、アセトンから選択される溶媒成分Ｂ）を含む請求項１〜７による使用。
【請求項９】 溶媒が、エタノール、エチレングリコール、イソプロパノール、プロパノール、アセトン、メトキシエタノール、プロピレングリコール、プロパン−１，２−ジオール、ジメトキシメタン、メトキシ−イソプロパノール、ジエチレングリコール、ブタン−１，４−ジオール、ジエチレングリコールモノエチレンエーテル、ペンタン−１，２−ジオール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコール、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテルから選択され；更に好ましくは、エタノール、ペンタン−１，２−ジオールから選択される請求項８による使用。
【請求項１０】 外用組成物中の、式（Ｉ）の（ペル）フロオロポリエーテルリン酸塩成分Ａ）の重量パーセントが、０．０１〜１０％、好ましくは０．５〜５％、更に好ましくは０．５〜２％の範囲である請求項１〜９による使用。
【請求項１１】 溶媒成分Ｂ）の重量パーセントが、０．０１〜１０％、好ましくは０．５〜５％、更に好ましくは０．５〜２％の範囲である請求項８〜１０による使用。
【請求項１２】 外用製剤において、１：１の重量比の溶媒成分Ｂ）と式（Ｉ）の（ペル）フロオロポリエーテルリン酸塩成分Ａ）が使用される請求項８〜１１による使用。
【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、官能基化された（ペル）フルオロポリエーテルの外用組成物、殊に化粧用組成物用の保存剤（preservative）としての使用に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】化粧用製剤の均質性、外観および器官感覚受容性の経時維持は、外皮用薬や医薬製剤と同様に、これらの化合物の市場での売買のための本質的な要求事項である。これらに理由により、保存剤の使用は多くの場合必須である。
【０００３】保存剤は、使用してはいけないものの指示および許容された最大許容用量を示した適当なリストにより規制されている。保存剤はしばしば局所刺激性や潜在的なアレルギー活性を有しており、それゆえ、その使用は製剤の有効期間中、生物学的汚染から化合物を保護することを保障するに必要な最低限の用量に制限されている。水を含む組成物は、水の含有量に比例して、バクテリア、カビおよび酵母による汚染に敏感である。該組成物は例えばゲル剤や乳剤であり、後者の中では殊にｏ／ｗ型乳剤である。
【０００４】保存剤はそれが使用される濃度では実質的に水溶性化合物でなければならず、かつ幅広いスペクトルの微生物（グラム陽性菌、グラム陰性菌、酵母およびカビ）に対し活性でなければならない。一般的に保存剤はある種の微生物にのみ効果的で、全ての微生物に対しては効果的ではない。それゆえに、各種の微生物に対する活性スペクトルは、保存剤の混合物を使用することで幅広くなる。代わりに、ただ一つの保存剤を使用することができるが、この場合には、その化合物が幅広いスペクトルの微生物に効果的であるためには、その保存剤の濃度を高めねばならない。この高濃度は一般的に、各国の規制では許可されていないことが欠点である。
【０００５】約５〜１０重量％の界面活性剤を製剤に添加することで、保存剤量を低減できることが知られている。しかしながら、界面活性剤の使用は、界面活性剤が攻撃的な物質であるので、製剤とその適用性を本質的に変えてしまうという欠点がある。化粧用組成物では、界面活性剤は洗浄性を付与し、それゆえ、例えば保護クリームは洗浄クリームとなり、それゆえに、リンス製品となることがよく知られている。
【０００６】ある賦形剤、例えば、ポリオール、糖、塩などのような水溶性物質を高濃度に含有する製剤を使用することで保存剤の添加を避けることができる。これらの場合、例えばバクテリアからの保護は得られるが、菌類（酵母やカビ）からは保護が得られないといった、部分的な保護が得られる。アルコール類およびグリコール類も、15重量％より高い高濃度で使用できる。例えば、エタノールは20重量％より高い濃度で使用される。これらの製剤の生産コストはしばしば高く、かつ局所的皮膚許容性に関し禁忌の懸念が起こる。
【０００７】先行技術では、保存剤の所望でない局所刺激性やアレルギー性に関して、外用製品の製剤から保存剤を減少させるかまたは除去する方法が、従って知られている。それには、賦形剤が用いられるが、賦形剤には、保存剤より効果が劣ること、かつ製剤に関してある程度の制限を課すこと、あるいはそれらの裏返（turn）皮膚忍容性問題を引き起こすという欠点を前記のように有する。皮膚の局所レベルでの望ましくない副作用を避けるべく、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方、ならびに酵母およびカビからの汚染の保護を維持しながら、保存剤の使用が典型的に必要であるが、保存剤を使用しない外用組成物を処方する必要が感じられていた。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者は、驚くべきことにかつ予期せぬことに、水を含む該外用製剤に、以下に詳細に定義する化合物を添加することにより、この技術的問題を解決することができることを見出した。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の目的は、一般式：Ｒf−［ＣＦ2ＣＨ2−Ｏ−Ｌ−Ｐ（Ｏ）（ＯＺ1）（ＯＺ2）］l (Ｉ)［式中、ｌ＝１または２であり；Ｌは、２価の結合基、好ましくは（ＣＨＲ1ＣＨＲ2Ｏ）n型［ここで、Ｒ1、Ｒ2は同一または互いに異なり、Ｈ、ＣＨ3から選択され；ｎは１〜５０の範囲の整数で、好ましくは１〜６である］であり；Ｚ1は、Ｚ2と同一または異なり、Ｈ、アルカリもしくはアンモニウムカチオン、ジ−もしくはトリ−アルカノールアンモニウムカチオン［ここで、アルカノールは１〜２０のＣ原子、好ましくは１〜４のＣ原子からなる］、ジ−もしくはトリ−もしくはテトラ−アルキルアンモニウムカチオン［ここで、アルキルは１〜２０のＣ原子、好ましくは１〜４のＣ原子からなる］またはＲf−ＣＦ2ＣＨ2−Ｏ−Ｌ−から選択され；Ｒfは、約４００〜約１，８００、好ましくは５００〜１，３００の範囲の数平均分子量を有する（ペル）フルオロポリエーテル鎖であり；該（ペル）フルオロポリエーテル鎖は以下：ａ）−（Ｃ3Ｆ6Ｏ）−；
ｂ）−（ＣＦ2ＣＦ2Ｏ）−：ｃ）−（ＣＦＬ0Ｏ）−［式中、Ｌ0＝−Ｆ、ＣＦ3］；
ｄ）−ＣＦ2（ＣＦ2）Z'ＣＦ2Ｏ−［式中、Ｚ’は１または２の整数である］；
ｅ）−ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ2Ｏ−の１またはそれ以上から選択される繰り返し単位からなる］の（ペル）フルオロポリエーテルリン酸塩：成分Ａ）の、水を含有する外用製剤における保存剤としての使用である。
【００１０】好ましい製剤はまた、成分Ｂ)：直鎖または分岐状の、可能であればアルコール、炭素数２〜３のものおよびそれらのエーテル、好ましくはメチルエーテル；直鎖または分岐状の炭素数２〜６のグリコール、または直鎖もしくは分岐状のモノアルキルエーテル化されたグリコール［ここで、アルキル基は炭素数が１〜４の範囲である］；ジメトキシメタン、アセトンから選択された溶媒からなる。
【００１１】Rfが一官能価の場合（ｌ＝１）、末端基はペルフルオロアルキル型、例えば、ＣＦ3Ｏ、Ｃ2Ｆ5Ｏ、Ｃ3Ｆ7Ｏであり、任意にペルフルオロアルキル末端基において一つのフッ素原子が一つの塩素または水素原子と置き換えられることができ；これらの末端基の例はＣｌ（Ｃ3Ｆ6Ｏ）、Ｈ（Ｃ3Ｆ6Ｏ）である。
【００１２】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｚ1およびＺ2がＲf−ＣＦ2ＣＨ2−Ｏ−Ｌ−とは異なり；好ましくは、Ｚ1＝Ｚ2＝Ｈであり、式（Ｉ）においてはｌ＝２のものである。特に、Ｒfが、２官能価の（ペル）フルオロポリエーテル型であり、かつ以下の構造：１）−（ＣＦ2Ｏ）a−（ＣＦ2ＣＦ2Ｏ）b−［式中、ｂ／ａは０．３〜１０を意味し、両端を含み、ａは０とは異なる整数である］、２）−（ＣＦ2−（ＣＦ2）z'−ＣＦ2Ｏ）b'−［式中、ｚ’は１または２に等しい整数である］、３）−（Ｃ3Ｆ6Ｏ）r−（Ｃ2Ｆ4Ｏ）b−（ＣＦＬ0Ｏ）t−［式中、ｒ／ｂ＝０．５〜２．０、（ｒ＋ｂ）／ｔ＝１０〜３０、ｂおよびｔは０とは異なる整数である］、４）−（ＯＣ3Ｆ6）r−（ＣＦＬ0Ｏ）t−ＯＣＦ2−Ｒ'f−ＣＦ2Ｏ−（Ｃ3Ｆ6Ｏ）r−（ＣＦＬ0Ｏ）t−５）−（ＣＦ2ＣＦ2ＣＨ2Ｏ）q'−Ｒ’f−Ｏ−（ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ2Ｏ）q'−［式中、Ｒ’fは炭素数１〜４のフルオロアルキレン基であり、Ｌ0はＦ、ＣＦ3から選択される］、６）−（Ｃ3Ｆ6Ｏ）r−ＯＣＦ2−Ｒ′f−ＣＦ2Ｏ−（Ｃ3Ｆ6Ｏ）r−［上記の式中、−（Ｃ3Ｆ6Ｏ）−は、式：−（ＣＦ（ＣＦ3）ＣＦ2Ｏ）−および／または−（ＣＦ2−ＣＦ（ＣＦ3）Ｏ）−の単位を表わし、ａ、ｂ、ｂ'、ｑ'、ｒ、ｔは整数であり、それらの総和はＲfが約４００〜約１，８００、好ましくは５００〜１，５００の範囲の数平均分子量【化３】

の値を示すようなものである］の一つを有するのが好ましい。
【００１３】好ましい（ペル）フルオロポリエーテル鎖Ｒfは、以下の構造：二官能価のもの（ｌ＝２）：−（ＣＦ2Ｏ）a−（ＣＦ2ＣＦ2Ｏ）b−；
−（Ｃ3Ｆ6Ｏ）r−（Ｃ2Ｆ4Ｏ）b−（ＣＦＬ0Ｏ）t−；
一官能価のもの（ｌ＝１）：−（Ｃ3Ｆ6Ｏ）r−（ＣＦＬ0Ｏ）t−；
［式中、Ｌ0および添え字ａ、ｂ、ｒ、ｔは上記した値を有し、さらに好ましくは−（ＣＦ2Ｏ）a−（ＣＦ2ＣＦ2Ｏ）b−［ここで、添え字ａおよびｂは上記した値を有する］である］から選択される。
【００１４】本発明に従い用いられる式(Ｉ)の化合物は、式中、Ｌ＝(ＣＨ2−CH2Ｏ)n［ここで、ｎは１〜３の整数である］、Z1はZ2と同一または異なり、H、ＮＨ4またはアルカリ金属カチオンから選択され、l＝2であるものが好ましい。以下の式を有する一般式（Ｉ）の化合物は、ＣＦ3−Ｏ（ＣＦ2ＣＦ（ＣＦ3）Ｏ）r（ＣＦ2Ｏ）a−ＣＦ2−ＣＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2）nＯ−ＰＯ（ＯＨ）2 （ＩＩ）
［式中、ｒ／ａ＝０．５〜２．０およびｎ＝１〜２］；
−ＣＦ2−Ｏ（ＣＦ2ＣＦ2Ｏ）b（ＣＦ2Ｏ）a−ＣＦ2−［ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）nＯ−ＰＯ（ＯＨ）2］2 （III）
［式中、ｂ／ａ＝０．５〜３．０およびｎ＝１〜２］
［上記式中、ａ、ｂおよびｒは上記した意味を有す］を有するものが更に好ましい。
【００１５】一般式（Ｉ）の（ペル）フロオロポリエーテルは、当該分野でよく知られた方法により得られる。例えばここに参照として導入する、米国特許第３，６６５，０４１号、第２，２４２，２１８号、第３，７１５，３７８号およびＥＰ第２３９，１２３号の特許参照。水酸基末端を有する官能基化されたフルオロポリエーテルは、例えば、ＥＰ第１４８，４８２号および米国特許第３，８１０，８７４号により得られる。
【００１６】Ｒfがペルフルオロアルキル末端基を有する、一般式（Ｉ）の一官能価の（ペル）フルオロポリエーテルリン酸塩の製造は、対応するモノヒドロキシ末端で終結する（ペル）フルオロアルキレンオキシドをＰＯＣｌ3と反応させることにより行われる。ＰＯＣｌ3／ヒドロキシで終結している化合物のモル比は２／１〜１０／１の範囲であり、好ましくは６／１〜８／１が使用される。反応は、５０°〜１００℃、好ましくは７０°〜８０℃の温度範囲で、ＫＯＨトラップでＨＣｌ蒸気を除去しながら、ＰＯＣｌ3中にモノヒドロキシで終結している（ペル）フルオロポリエーテルをゆっくりと滴下して行われる。過剰のＰＯＣｌ3は蒸留により除去され、一方生成した付加物はＨ2Ｏにより加水分解される。この加水分解された付加物は、更に例えば、等モル量のヒドロキシで終結する（ペル）フルオロポリエーテル化合物と反応させ、モノエステルを生成する。
【００１７】得られた生成物の分離は、酢酸エチルのような適切な有機溶媒で抽出により行われる。式（Ｉ）の生成物は、例えば溶媒の蒸発のような公知の技術により有機相から分離される。二官能価の（ペル）フルオロポリエーテルリン酸塩（この場合、式（Ｉ）のRfはペルフルオロアルキル末端基を有さない）の製造は、対応する、ジ−ヒドロキシで終結する（ペル）フルオロアルキレンオキシドをPOCl3と反応させることにより行うことができる。
【００１８】ＰＯＣｌ3／ヒドロキシで終結する化合物のモル比は、４／１〜２０／１の範囲であり、好ましくは１２／１〜１６／１が用いられる。反応は、５０°〜１００℃、好ましくは７０°〜８０℃の温度範囲で、ＫＯＨトラップでＨＣｌ蒸気を除去しながら、ＰＯＣｌ3中にヒドロキシで終結する化合物をゆっくりと滴下して行われる。過剰のＰＯＣｌ3は蒸留により除去され、一方生成した付加物はＨ2Ｏにより加水分解される。得られた生成物の分離は、酢酸エチルのような有機溶媒での抽出により行われる。生成物は、例えば溶媒の蒸発のような公知技術により有機相から分離される。
【００１９】（ペル）フルオロポリエーテルリン酸塩は、該（ペル）フルオロポリエーテルリン酸塩（成分Ａ）のほかに、以下の物質：− 以下；直鎖または分岐状の、可能であればアルコール、炭素数２〜３のもの、およびそれらのメチルエーテル；直鎖または分岐状の炭素数２〜６のグリコール、または直鎖または分岐状のモノアルキルエーテル化物［ここで、アルキル基は１〜４の炭素数である］；メチラールとして知られるジメトキシメタン、アセトンから選択される溶媒（成分Ｂ）；
− 水（成分Ｃ）からなる、濃縮組成物を原料とする外用組成物に入れられる。
【００２０】成分Ｂ）は、以下：エタノール、エチレングリコール、イソプロパノール、プロパノール、アセトン、メトキシエタノール、プロピレングリコール、プロパン−１，２−ジオール、ジメトキシメタン、メトキシ−イソプロパノール、ジエチレングリコール、ブタン−１，４−ジオール、ジエチレングリコールモノエチレンエーテル、ペンタン−１，２−ジオール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコール、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテルから選択され；エタノール、ペンタン−１，２−ジオールから選択されるのが好ましい。
【００２１】該濃縮組成物中、各成分Ａ）、Ｂ）およびＣ）の量は、組成物の０．０１重量％〜７０重量％の範囲であり、好ましくは２０重量％〜４０重量％の範囲であり、Ａ）＋Ｂ）＋Ｃ）の和は濃縮組成物の１００重量％であることができる。濃縮組成物は、成分Ａ）を重量パーセントで２０％〜４０％、成分Ｂ）を３０％〜７０％、および水を透明液体を得るのに必要な最低量、一般的には５〜３０重量％含むのが、さらにより好ましい。
【００２２】該濃縮組成物は以下：− 緩やかな攪拌下に、室温で成分Ｂ）中に（ペル）フルオロポリエーテルリン酸塩成分Ａ）を可溶化すること、または部分的に可溶化して分散化すること；
− 攪拌下に、初めは滴下して、水成分Ｃ）の混合物への添加し、それにより成分Ａ）は分離せず、その滴は水の次のアリコート［それは、添加を完了するまで徐々に増量される］が添加される前に溶液の当初の外観を保つように液滴として分散することの工程からなる方法により製造される。
【００２３】水の添加の終了時には、透明な溶液が得られる。実際、（ペル）フルオロポリエーテルリン酸塩自体は水には不溶であるが、成分Ｂ）とのペルフルオロポリエーテルリン酸塩の混合物は逆に、水で希釈可能である。添加される水は、５０°〜６０℃の温度範囲が好ましい。
【００２４】濃縮溶液は、実施例で示したように、溶媒および／または賦形剤で次いで希釈して、外用組成物を得る。外用組成物は、０．０１〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％、更に好ましくは０．５〜２重量％の式（Ｉ）の成分Ａ）（ペル）フロオロポリエーテルリン酸塩からなる保存系を含む。本発明者により行われた試験により、式（Ｉ）の（ペル）フロオロポリエーテルリン酸塩がグラム陽性菌、グラム陰性菌、酵母または単細胞真菌類に対し効果的であることが示された。フッ素化された鎖Ｒfの分子量が２，０００のとき、その化合物はもはや保存剤として活性ではなく、従って本発明の特定な用途には使用できないことが見出された。
【００２５】最終的な外用製剤において、成分Ｂ）の量は低減され、そしていずれにせよ、式（Ｉ）の（ペル）フロオロポリエーテルリン酸塩が欠如していると、効果的ではない。重量あたりの成分Ｂ）の濃度は、式（Ｉ）の（ペル）フロオロポリエーテルリン酸塩につき、上記したのと通常同じである。
【００２６】外用製剤において、重量比１：１の溶媒成分Ｂ）と式（Ｉ）の成分Ａ）（ペル）フロオロポリエーテルリン酸塩を使用するのが好ましい。外用組成物において、成分Ｂ）は、エチルアルコールとペンタン−１，２−ジオールから選択されるのが好ましく、ペンタン−１，２−ジオールがさらに好ましい。
【００２７】本発明の組成物において、式（Ｉ）の成分Ａ）ペルフロオロポリエーテルリン酸塩と溶媒成分Ｂ）の量は、０．５〜２％の範囲が好ましい。本発明の目的である使用は、上述の濃縮溶液中に式（Ｉ）の（ペル）フロオロポリエーテルリン酸塩を入れ、次いで溶媒および／または賦形剤で希釈することにより、式（Ｉ）の（ペル）フロオロポリエーテルリン酸塩の上述の量を含む外用製剤を得ることで達成される。
【実施例】以下の実施例は本発明の目的を説明するものであり、その範囲を制限するものではない。
実施例１抗微生物活性を評価するためのテストテストは、製品を異なった種類の微生物で汚染させ、次いで時間とともにそれらの成長あるいは絶滅を追跡して、保存系の効力を評価することからなる。テストされるべき製品は、外用製剤を最も容易に汚染することができる微生物、すなわち最も拡散されて存在するように、グラム陽性菌、グラム陰性菌および酵母で汚染される。
【００２８】製品は、１００ｇ毎のアリコートに分画され、各アリコートに汚染のために選択された微生物の一つが添加される。接種物は、約１０8個の細胞と滴定され、製剤中に均一に分散されている。汚染の測定は、汚染の開始から、サンプルはその間暗所で２０〜２５℃の温度範囲で保存され、各時間（０時（実際は２０分以内）、２４時間、７日、１４日および２８日後）での微生物のコロニーを数えることで行われる。
【００２９】微生物の計測をするために、汚染されたサンプルの１ｍｌのアリコートを採取し、滅菌条件下に１．５重量％の濃度でＴｗｅｅｎ８０を添加した（２重逆浸透）蒸留水で１から１０に希釈する。懸濁液をペトリカプセルに移し、それに１５〜２０ｍｌ量の寒天培地（トリプトン ソヤ アガー（Unearth））を添加する。寒天培地は最初は４５℃に保たれるので、液体である。その後、それを固化させ、水分の凝集を避けるために、カプセルは裏返される。
【００３０】ペトリカプセルは、バクテリアの計測のときは約３０℃で４８〜７２時間の間、単細胞真菌数の計測のときは２０〜２５℃で約５日間培養される。微生物数が１００より低く、実質的に増加がないときは阻害と考えられている。その結果はＵＦＣ／ｇ（コロニー形成単位数／グラム）で表記される。それらは希釈された水性懸濁液であるので、その結果は公平にＵＦＣ／ｇまたはＵＦＣ／ｍｌで表記される。濃度を決定するために、いろいろな希釈度を考慮する必要があり、そのため対数目盛りを考慮する必要がある。１から１０への最初の希釈（上記の希釈剤を使用する）は、保存活性を停止させるために必要である。従って、ＵＦＣ／ｇ＜１０という結果が報告されても、それは必ずしも系が絶対的に滅菌的であることを意味するものではなく、本方法の限界感度が達成されたことを意味する。次の、常に１：１０の比での希釈により、細胞濃度を１０／ｍｌ以下にする必要があり、細胞の初期濃度を測定する手段が与えられ、それは従って、力を１０乗した数（１０未満の）で表される。
【００３１】微生物の種類は、以下；
− 大腸菌（ＡＴＣＣ ２５９２２株）：ヒト型のグラム陰性菌で、腸内や糞便に広く存在している；
− 黄色ぶどう球菌（ＡＴＣＣ ２５９２３株）：人体面に分布しているヒト型のグラム陽性菌である；使用者により利用される時、外用製剤を最も頻繁に汚染させるものである；
− 緑膿菌（ＡＴＣＣ ２７８５３株）；環境中（例えば、下水溜中）に分布しているグラム陰性菌で、二回蒸留した水中でも増殖する；
− カンジダ アルビカンス（ＡＴＣＣ １０２３１株）：単細胞真菌。多細胞真菌であるカビとはサイズが異なり、目視で見逃される微生物である；である。
【００３２】実施例２製剤ゲル剤キサンタンガム（xanthan rubber）を基剤とする手保護用ゲル剤は以下に述べる操作で製造される。エタノール成分Ｂ）中の、分子量１，２００のペルフルオル化された鎖を有する式（Ｉ）のペルフルオロポリエーテルリン酸塩（フォンブリン（Ｆｏｍｂｌｉｎ）（登録商標）ＨＣ／Ｐ２−１０００）成分Ａ）の５０％溶液を製造し、これに水を加え、Ａ／Ｂ／Ｃの比率が１／１／１である濃縮溶液を製造する。攪拌下に、濃縮溶液をあらかじめ調製されたキサンタンガムをベースとするゲル剤に添加し、以下の最終組成物（重量％）を得る。
【００３３】
ペルフルオロポリエーテルリン酸塩（フォンブリン（登録商標）ＨＣ／Ｐ２―１０００） ５．０エタノール ５．０キサンタンガム（ロディケア（Ｒｏｄｉｃａｒｅ）（登録商標）Ｔ、ロディア（Ｒｈｏｄｉａ）製） １．５水、材料として１００まで加えてｐＨ=2.48の安定な透明ゲル剤が得られた。
【００３４】実施例 Ｆ２実施例２の製剤の4個のアリコートを検量し、滅菌したスパチュラを用いて4本の試験管に移した。それぞれの試験管を実施例１に挙げた4種の微生物の１つで接種し、次いで該実施例１の手法に従った。その結果は表１に報告し、ペルフルオロポリエーテルリン酸塩が全ての接種された微生物を減少させるのに活性であることを示した。
【００３５】実施例３製剤ゲル剤キサンタンガムをベースとする手保護用ゲル剤を、実施例2と同じ濃縮溶液を原料として、該溶液をあらかじめ調製したゲル剤を添加し、以下の最終組成物(重量％)を得て製造した。
【００３６】
ペルフルオロポリエーテルリン酸塩（フォンブリン（登録商標）ＨＣ／Ｐ２―１０００） １．０エタノール １．０キサンタンガム（ロディケア（登録商標）Ｔ、ロディア製） １．５水、材料として、１００まで加えてｐＨ＝３．４４の安定な透明ゲル剤が得られた。
【００３７】実施例Ｆ3実施例３のゲル剤を、実施例２のゲル剤に関し実施例Ｆ２で記載したように接種した。その結果は次の表２中で報告した。表１に関してされたのと同じ意見があてはまる。
【００３８】実施例４（比較例）製剤ゲル剤実施例３と同様にキサンタンガムをベースとする手保護用ゲル剤を、実施例２の同じ濃縮溶液を原料として、しかし数平均分子量２，０００のフッ素化された鎖を有するペルフルオロポリエーテルリン酸塩（フォンブリン（登録商標）ＨＣ／Ｐ２―２０００）を加えて製造し、以下の最終組成物（重量％）を得た。
【００３９】
ペルフルオロポリエーテルリン酸塩（フォンブリン（登録商標）ＨＣ／Ｐ２―２０００） １エタノール １キサンタンガム（ロディケア（登録商標）Ｔ、ロディア製） １．５水、材料として１００まで加えてｐＨ＝３．７９の安定な透明ゲル剤が得られた。
【００４０】実施例Ｆ４（比較例）実施例４（比較例）のゲル剤を、実施例２のゲル剤に関し実施例Ｆ２で記載したように接種した。その結果は次の表3中で報告した。表中、略語n.d．は、表記された時間での計測が、実験の目的に照らしてもはや重要でないので実施されなかった事を意味する。表により、数平均分子量2,000のフッ素化された鎖を有する式(Ｉ)のペルフルオロポリエーテルリン酸塩が保存活性を有さないことが示される。
【００４１】実施例5（比較例）あまり多くない水に溶解した乳酸を、キサンタンガムをベースとする予め調製したゲル剤に添加し、エタノールを加えて、前記実施例３のものと非常に近いｐHを持つ、以下の組成（重量％）を有する次のゲル剤を得る。
【００４２】
乳酸、ｐＨ＝３．９５にするのに十分な量キサンタンガム １．５エタノール ０．５水、材料として１００まで加えてｐＨ＝３．９５の安定な透明ゲル剤が得られた。
【００４３】実施例Ｆ５（比較例）実施例5の製剤に、実施例Ｆ２で記載されたように接種を繰り返した。得られたデータは表４中に報告し、これらの条件下では、製剤はグラム陽性菌、緑脳菌およびカンジダ アルビカンスに汚染されたままであることが示された。
【００４４】実施例６ゲル剤製剤カーボマーゲル剤（カーボポール（登録商標）ウルトレッツ（Ｕｌｔｒｅｚ）１０）を、ペンタン−１，２−ジオール（ＩＮＣＩ 命名法：ペンチレン グリコール）成分Ｂ）中の、分子量約１，２００のペルフルオル化された鎖を有する式（Ｉ）のペルフルオロポリエーテルリン酸塩（フォンブリン（登録商標）ＨＣ／Ｐ２―１０００）成分Ａ）の５０％溶液から、そこにある量の水を加え、Ａ／Ｂ／Ｃの重量比が１／１／１である濃縮溶液を得て製造した。
【００４５】攪拌下に、濃縮溶液をカーボマー（ＩＮＣＩ命名）をベースにした予め調製したゲル剤に徐々に添加した。添加終了時、攪拌を更に１０分間続けた。予め調製したゲル剤のｐＨを回復させるために水酸化ナトリウムを添加し、以下の最終組成物（重量％）を得る。
【００４６】
ペルフルオロポリエーテルリン酸塩（フォンブリン（登録商標）ＨＣ／Ｐ２―２０００） １カーボマー ０．３ペンチレングリコール １水酸化ナトリウム、ｐＨ５．５７にするための材料として水、材料として１００まで加えてｐＨ５．５７の安定なゲル剤が得られた。
【００４７】実施例Ｆ６実施例６のゲル剤を、実施例２のゲル剤に関し実施例Ｆ２で記載したように接種した。その結果は次の表５中で報告した。表１に関してなされたと同じ意見があてまはった。
【００４８】実施例７製剤乳剤／ゲル剤製剤を、水中に分散させたカーボマー（ＩＮＣＩ命名）（カーボポール（登録商標）ウルトレッツ１０）により形成された水相を原料として、製造した。この水性分散液にパルミチン酸オクチルと鉱油から形成される油相、アクリレートＣ／１０−３０アルキルアクリレート架橋ポリマー（ＩＮＣＩアクリレートＣ／１０−３０アルキルアクリレート架橋命名法）ペムエン（Ｐｅｍｕｅｎ）（登録商標）ＴＲ−１（ＢＦグッドリッチ）を、強攪拌下に添加した。それをｐＨ５．５になるように水酸化ナトリウムで中和し、白色の安定な乳剤を得た。
【００４９】ペルフルオロポリエーテルリン酸塩の濃縮溶液を、前記の実施例６のように別々に製造した。濃縮溶液を緩やかな攪拌下に前記の乳剤に添加し、そしてｐＨ５．３になるように、再度水酸化ナトリウム（数滴）で中和した。次の組成、重量パーセントを有する、白色の安定な乳剤が得られた。
【００５０】
ペルフルオロポリエーテルリン酸塩（フォンブリン（登録商標）ＨＣ／Ｐ２―２０００） １カーボマー ０．１５ペムエン（登録商標）ＴＲ‐１ ０．２０パルミチン酸オクチル １０鉱油 １０ペンチレングリコール １水酸化ナトリウム、ｐＨ５．３０にするための材料として水、材料として１００まで加えて【００５１】実施例Ｆ７実施例７の製剤を、実施例２のゲル剤に関する実施例Ｆ２における記述と同様に接種した。その結果を次の表６中に報告した。表１に関してなされたと同じ意見があてまはった。
【００５２】実施例８（比較例）ペルフルオロポリエーテルリン酸塩を含んでいない以外は、実施例７のものと同じ組成の乳剤／ゲル剤の製剤を製造した。上記の製剤のｐＨは６．２４であった。
【００５３】実施例Ｆ８（比較例）実施例８の製剤を、実施例２のゲル剤に関する実施例Ｆ２における記述と同様に接種した。その結果は表７中に報告し、それらにより、ペルフルオロポリエーテルリン酸塩の欠如する組成物は汚染されたままであることを示している。
【００５４】
【表1】

【００５５】
【表２】

【００５６】
【表３】

【００５７】
【表４】

【００５８】
【表５】

【００５９】
【表６】

【００６０】
【表７】
【出願人】 【識別番号】３９２００１６４５
【氏名又は名称】オーシモント エス．ピー．エー．
【氏名又は名称原語表記】ＡＵＳＩＭＯＮＴ ＳＯＣＩＥＴＡ ＰＥＲ ＡＺＩＯＮＩ
【出願日】 平成１３年４月１０日（２００１．４．１０）
【代理人】 【識別番号】１０００６５２４８
【弁理士】
【氏名又は名称】野河 信太郎
【公開番号】 特開２００２−２０２２２（Ｐ２００２−２０２２２Ａ）
【公開日】 平成１４年１月２３日（２００２．１．２３）
【出願番号】 特願２００１−１１１８３５（Ｐ２００１−１１１８３５）