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【発明の名称】 低コレステロール血症剤として有用な糖−置換２−アゼチジノン
【発明者】 【氏名】ナザン ピー． ユミベ
【氏名】ケビン ビー． アルトン
【氏名】マーガレット バン ヒーク
【氏名】ハリー アール． デイビス
【氏名】ウェイン ディー． バッカロ
【課題】アテローム性動脈硬化症を処置または予防するための糖-置換2-アゼチジノンコレステロール低下剤およびコレステロール生合成インヒビターの組み合わせを提供すること【解決手段】 低コレステロール血症糖-置換2-アゼチジノン、この化合物を投与することによりコレステロールを低下させる方法、これらを含む薬学的組成物、ならびにアテローム性動脈硬化症を処置または予防するための糖-置換2-アゼチジノンコレステロール低下剤およびコレステロール生合成インヒビターの組み合わせが開示される。

【解決手段】低コレステロール血症糖-置換2-アゼチジノン、この化合物を投与することによりコレステロールを低下させる方法、これらを含む薬学的組成物、ならびにアテローム性動脈硬化症を処置または予防するための糖-置換2-アゼチジノンコレステロール低下剤およびコレステロール生合成インヒビターの組み合わせが開示される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 以下の構造式で表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩：【化１】

ここで：Ｒ26は、ＨまたはＯＧ1であり；ＧおよびＧ1は、独立して以下からなる群から選択され；
【化２】

ただし、Ｒ26がＨまたはＯＨのとき、ＧはＨではなく；Ｒ、ＲaおよびＲbは、独立して、Ｈ、-ＯＨ、ハロゲノ、-ＮＨ2、アジド、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、または-Ｗ-Ｒ30からなる群から選択され；Ｗは、独立して、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ31)-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ31)-、および-Ｏ-Ｃ(Ｓ)-Ｎ(Ｒ31)-からなる群から選択され；Ｒ2およびＲ6は、独立して、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、アリール、およびアリール(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルからなる群から選択され；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ3aおよびＲ4aは、独立して、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、アリール(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、-Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、および-Ｃ(Ｏ)アリールからなる群から選択され；Ｒ30は、独立して、Ｒ32-置換Ｔ、Ｒ32-置換Ｔ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｒ32-置換(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニル、Ｒ32-置換(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｒ32-置換(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、およびＲ32-置換(Ｃ3〜Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルからなる群から選択され；Ｒ31は、独立して、Ｈおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択され；Ｔは、独立して、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル(iosthiazolyl)、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択され；Ｒ32は、ハロゲノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、-ＯＨ、フェノキシ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルスルファニル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルスルフィニル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルスルホニル、-Ｎ(ＣＨ3)2、-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ((Ｃ1〜Ｃ4)アルキル)2、-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３の置換基から選択され；あるいはＲ32は、共有結合であり、そしてＲ31、それが結合する窒素、およびＲ32が、ピロリジニル、ピペリジニル、N-メチル-ピペラジニル、インドリニルもしくはモルホリニル基、または(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニル置換ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ-メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成し；Ar1は、アリールまたはR10-置換アリールであり；Ar2は、アリールまたはR11-置換アリールであり；Ｑは、結合または、アゼチジノンの環の3-位の炭素とともに以下のスピロ基を形成し、【化３】

；そしてＲ1は、以下からなる群から選択される、-(ＣＨ2)q-、ここでｑは２〜６であり、ただし、Ｑがスピロ環を形成するとき、ｑは０または１であり得るもの；-(ＣＨ2)e-Ｅ-(ＣＨ2)r-、ここでＥは-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-、フェニレン、-ＮＲ22-、または-Ｓ(Ｏ)0〜2-であり、ｅは０〜５であり、ｒは０〜５であり、ただし、ｅおよびｒの和が１〜６であるもの；-(Ｃ2〜Ｃ6)アルキレン-；および-(ＣＨ2)f-Ｖ-(ＣＨ2)g-、ここでＶは、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であり、ただし、ｆとｇとの和は、１から６であるもの；Ｒ12は、【化４】

であり；Ｒ13およびＲ14は、独立して、-ＣＨ2-、-ＣＨ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)-、-Ｃ(ジ-(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)-、-ＣＨ＝ＣＨ-および-Ｃ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)＝ＣＨ-からなる群から選択され；あるいはＲ12は隣接するＲ13と一緒になって、またはＲ12は隣接するＲ14と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-または-ＣＨ＝Ｃ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)-基を形成し；ａおよびｂは、独立して、０、１、２、または３であり、ただし両方とも０であることはなく；ただしＲ13が-ＣＨ＝ＣＨ-または-Ｃ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)＝ＣＨ-のとき、ａは１であり；ただしＲ14が-ＣＨ＝ＣＨ-または-Ｃ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)＝ＣＨ-のとき、ｂは１であり；ただしａが２または３のとき、Ｒ13は、同じであってもよく、または違ってもよく；そしてただしｂが２または３のとき、Ｒ14は、同じであってもよく、または違ってもよい；そしてＱが結合であるとき、Ｒ1は、以下であってもよい：【化５】

Ｍは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、または-Ｓ(Ｏ)2-であり；Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、-ＣＨ2-、-ＣＨ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)-、および-Ｃ(ジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)からなる群より選択され；Ｒ10およびＲ11は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、-ＯＲ19、-Ｏ(ＣＯ)Ｒ19、-Ｏ(ＣＯ)ＯＲ21、-Ｏ(ＣＨ2)1〜5ＯＲ19、-Ｏ(ＣＯ)ＮＲ19Ｒ20、-ＮＲ19Ｒ20、-ＮＲ19(ＣＯ)Ｒ20、-ＮＲ19(ＣＯ)ＯＲ21、-ＮＲ19(ＣＯ)ＮＲ20Ｒ25、-ＮＲ19ＳＯ2Ｒ21、-ＣＯＯＲ19、-ＣＯＮＲ19Ｒ20、-ＣＯＲ19、-ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20、Ｓ(Ｏ)0〜2-Ｒ21、-Ｏ(ＣＨ2)1〜10-ＣＯＯＲ19、-Ｏ(ＣＨ2)1〜10ＣＯＮＲ19Ｒ20、-(Ｃ1〜Ｃ6アルキレン)-ＣＯＯＲ19、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＯＯＲ19、-ＣＦ3、-ＣＮ、-ＮＯ2、およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３の置換基からなる群より独立して選択され；Ｒ15およびＲ17は、-ＯＲ19、-Ｏ(ＣＯ)Ｒ19、-Ｏ(ＣＯ)ＯＲ21、および-Ｏ(ＣＯ)ＮＲ19Ｒ20からなる群から独立して選択され；Ｒ16およびＲ18は、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され；あるいはＲ15およびＲ16は、一緒になって＝Ｏであり、またはＲ17およびＲ18は、一緒になって＝Ｏであり；ｄは１、２、または３であり；ｈは０、１、２、３または４であり；ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して０〜４であり；ただし、ｓおよびｔのうち少なくとも１つは１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓ、およびｔの和は１〜６であり；ただしｐが０でありそしてｔが１のとき、ｍ、ｓ、およびｎの和は１〜５であり；そしてただしｐが０でありそしてｓが１のとき、ｍ、ｔ、およびｎの和は１〜５であり；ｖは、０または１であり；ｊおよびｋは、独立して１〜５であり、ただし、ｊ、ｋおよびｖの和は１〜５であり；そしてＱが結合でありそしてＲ1が【化６】

であるとき、Ａｒ1はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであってもよく；Ｒ19およびＲ20は、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、アリール、およびアリール-置換(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルからなる群から独立して選択され；Ｒ21は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、アリール、またはＲ24-置換アリールであり；Ｒ22は、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、アリール(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｒ19または-ＣＯＯＲ19であり；Ｒ23およびＲ24は、独立して、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、-ＣＯＯＨ、ＮＯ2、-ＮＲ19Ｒ20、-ＯＨ、およびハロゲノからなる群から独立して選択される、１〜３の基であり；そしてＲ25は、Ｈ、-ＯＨまたは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシである。
【請求項２】 以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：2,3,4-トリ-Ｏ-アセチル-1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-3-[3-[(S)-アセチルオキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルコピラヌロン酸メチルエステル；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルクロン酸；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-(4-ヨードフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルクロン酸；2,3,6-トリ-Ｏ-アセチル-4-Ｏ-(2,3,4,6-テトラ-Ｏ-アセチル-Ｂ-Ｄ-グルコピラノシル)-1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-3-[3(S)-アセチルオキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルコピラン；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-3-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル(glucpyranosyl))-β-Ｄ-グルコピラノース；2,3,4,5-テトラ-Ｏ-アセチル-1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-3-[3(S)-アセチルオキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルコピラン；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-3-[3(S)-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルコピラノース；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルクロン酸メチルエステル；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニル)プロピル]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルクロン酸メチルエステル；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-(4-(ベンゾイル)フェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニル)プロピル]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルクロン酸メチルエステル；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニル)プロピル)-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルコピラノース；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニル)プロピル)-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルクロン酸；1-メチル-6-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-4-アゼチジニル]フェニル]-α-Ｄ-グルコピラノシド；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-(4-(ベンゾイル)フェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニル)プロピル]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルクロン酸；および1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-ヨードフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルクロン酸。
【請求項３】 以下の化合物またはその薬学的に受容可能な塩：1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルクロン酸。
【請求項４】 アテローム性動脈硬化症を処置または予防するか、あるいはコレステロールレベルを減少させるための薬学的組成物であって、以下の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を単独でまたはコレステロール生合成インヒビターと組み合わせて、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物：1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルクロン酸；2,3,4-トリ-O-アセチル-1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-3-[3-[(S)-アセチルオキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルコピラヌロン酸メチルエステル；1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-ヨードフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルクロン酸；1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-3-O-(β-D-グルコ(gluc)ピラノシル)-β-D-グルコピラノース；2,3,6-トリ-O-アセチル-4-O-[2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-B-D-グルコピラノシル)-1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-3-[3(S)-アセチルオキシ-3-(4-フルオロフェニル)-プロピル-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルコピラン；2,3,4,5-テトラ-O-アセチル-1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-3-[3(S)-アセチルオキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルコピラン；1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルクロン酸メチルエステル；1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニル)プロピル]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルクロン酸メチルエステル；1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルコピラノース；1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-4-アゼチジニル]フェニル]-2,3,4,6-テトラ-O-(フェニルメチル)-β-D-グルコピラノース；1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルクロン酸；1-メチル-6-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-4-アゼチジニル]フェニル]-α-D-グルコピラノシド；または1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-(ベンゾイル)フェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニル)プロピル]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルクロン酸。
【請求項５】 アテローム性動脈硬化症を処置または予防するか、あるいはコレステロールレベルを減少させるための薬学的組成物であって、以下の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を単独でまたはコレステロール生合成インヒビターと組み合わせて、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物：1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルクロン酸。
【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】（発明の背景）本発明は、アテローム性動脈硬化症の処置および予防において低コレステロール血症剤として有用な糖-置換(sugar-substituted)2-アゼチジノン、ならびにアテローム性動脈硬化症の処置および予防のための本発明の糖-置換2-アゼチジノンとコレステロール生合成インヒビターとの組み合わせに関する。
【０００２】
【従来の技術】アテローム性動脈硬化症による心臓冠疾患は、西洋では死亡および心臓血管の病的状態の主要な原因を代表する。アテローム性動脈硬化症による心臓冠状動脈疾患の危険因子には、高血圧、真性糖尿病（diabetes mellitus)、家族歴、男性、喫煙および血清コレステロールが含まれる。全コレステロールレベルが225-250mg/dlを越える場合、危険性の顕著な増加を伴う。
【０００３】コレステリルエステルは、アテローム性動脈硬化症病巣（lesion）の主要な成分であり、そして動脈壁細胞におけるコレステロールの主要な貯蔵形態である。コレステリルエステルの形成はまた、食物性コレステロールの腸管吸収におけるキーステップでもある。食餌性コレステロールの制御(regulation)に加えて、ヒトおよび動物における全身のコレステロール恒常性の制御は、コレステロールの生合成、胆汁酸の生合成、およびコレステロール含有血漿リポタンパク質の異化の調節(modulation)を含む。肝臓は、コレステロールの生合成および異化を担う主要な器官であり、この理由により、肝臓は、血漿のコレステロールレベルの決定の主要な決定因子である。肝臓は、超低密度のリポタンパク質(VLDL)の合成および分泌の部位であり、VLDLはその後、循環において低密度リポタンパク質(LDL)に代謝される。LDLは、血漿中の有力なコレステロール-運搬リポタンパク質であり、その濃度の増加は、アテローム性動脈硬化症の増加と相関付けられる。
【０００４】腸管でのコレステロール吸収が何らかの原因により減少した場合、より少ない量のコレステロールが肝臓に運搬される。この作用の結果、肝臓のリポタンパク質(VLDL)の産生は減少し、そして血漿コレステロールの、主としてLDLとしての肝臓のクリアランスが増加する。従って、腸管のコレステロール吸収阻害の正味の効果は、血漿中のコレステロールレベルの減少である。
【０００５】いくつかの2-アゼチジノン化合物は、コレステロールを低下させること、および／または哺乳類の動脈壁のコレステロール含有障害(lesion)の形成を阻害することに有用であることが報告されている：WO 93/02048は、2-アゼチジノン化合物を記載し、ここで３-位の置換基はアリールアルキレン、アリールアルケニレン、あるいはアルキレン、アルケニレンまたはアルキレン部分がヘテロ原子、フェニレンまたはシクロアルキレンによって割り込まれているアリールアルキレンである；WO 94/17038は、2-アゼチジノン化合物を記載し、ここで３-位の置換基はアリールアルキルスピロ環基である；WO 95/08532は、2-アゼチジノン化合物を記載し、ここで３-位の置換基は、アルキレン部分においてヒドロキシ基によって置換されているアリールアルキレン基である；PCT/US95/03196（1995年３月22日出願）は、３-位の置換基が、アルキレン部分においてヒドロキシ基によって置換されているアリール（オキソもしくはチオ）アルキレン基である化合物を記載する；そして米国特許出願番号第08/463,619号（1995年６月５日出願）は、3-位の置換基が、アルキレン部分においてヒドロキシ基により置換されたアリールアルキレン基である化合物の調製を記載し、ここでアルキレン基は、-S(Ｏ)0〜2-基によりアゼチジノン環に付着する。引用した特許出願は、本明細書中において参考として援用する。
【０００６】また、欧州特許第199,630号および欧州特許出願第337,549号では、種々の疾患状態（例えば、アテローム性動脈硬化症）に関連する組織破壊を引き起こす炎症状態の処置に有用であると言われるエラスターゼ阻害の置換アゼチジノンが開示されている。
【０００７】他の公知の低コレステロール血症剤は、植物抽出物（例えば、サポゲニン、特にチゴゲニンおよびジオスゲニン）を含む。チゴゲニンおよび／またはジオスゲニンのグリコシド誘導体は、PCT国際公開公報WO 94/00480およびWO 95/18143に開示される。
【０００８】コレステロール生合成の3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムＡレダクターゼ(EC1.1.1.34)インヒビターによる阻害は、血漿コレステロールを減少させること（Witzum、Circulation、80、５(1989)、1101〜1114頁）、およびアテローム性動脈硬化症を減少させることに有効な方法であることが示されている。HMG CoAレダクターゼインヒビターおよび胆汁酸金属イオン封鎖剤の組み合わせ治療は、ヒト高脂血症患者において、いずれの単独治療（monotherapy）よりも、有効であることが実証されている（Illingworth、Drugs、36(Suppl.3)(1988)、63〜71頁）。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】上記の従来技術に鑑み、本発明は、糖-置換2-アゼチジノン、とりわけ、アリールもしくは置換アリール基を置換基として1-位に有し、そしてヒドロキシ置換フェニル基（とりわけ4-ヒドロキシフェニル基）を4-位に有するコレステロール低下2-アゼチジノンのグルコース誘導結合体を提供することを目的とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】（発明の要旨）本発明は、糖-置換2-アゼチジノン、とりわけ、アリールもしくは置換アリール基を置換基として1-位に有し、そしてヒドロキシ置換フェニル基（とりわけ4-ヒドロキシフェニル基）を4-位に有するコレステロール低下2-アゼチジノンのグルコース誘導結合体に関する。
【００１１】本発明の化合物は式Ｉで示されるか、またはその薬学的に受容可能な塩である：【００１２】
【化７】

ここで：Ｒ26は、ＨまたはＯＧ1であり；ＧおよびＧ1は、独立して以下の群から選択され；
【００１３】
【化８】

ただし、Ｒ26がＨまたはＯＨのとき、ＧはＨではなく；Ｒ、ＲaおよびＲbは、独立して、Ｈ、-ＯＨ、ハロゲノ、-ＮＨ2、アジド、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、または-Ｗ-Ｒ30からなる群から選択され；Ｗは、独立して、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ31)-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ31)-および-Ｏ-Ｃ(Ｓ)-Ｎ(Ｒ31)-からなる群から選択され；Ｒ2およびＲ6は、独立して、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、アリール、およびアリール(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルからなる群から選択され；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ3aおよびＲ4aは、独立して、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、アリール(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、-Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、および-Ｃ(Ｏ)アリールからなる群から選択され；Ｒ30は、独立して、Ｒ32-置換Ｔ、Ｒ32-置換Ｔ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｒ32-置換(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニル、Ｒ32-置換(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｒ32-置換(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、およびＲ32-置換(Ｃ3〜Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルからなる群から選択され；Ｒ31は、独立して、Ｈおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択され；Ｔは、独立して、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル(iosthiazolyl)、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択され；Ｒ32は、ハロゲノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、-ＯＨ、フェノキシ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルスルファニル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルスルフィニル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルスルホニル、-Ｎ(ＣＨ3)2、-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ((Ｃ1〜Ｃ4)アルキル)2、-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３の置換基から選択され；あるいはＲ32は、共有結合であり、そしてＲ31、それが結合する窒素、およびＲ32が、ピロリジニル、ピペリジニル、N-メチル-ピペラジニル、インドリニルもしくはモルホリニル基、または(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニル-置換ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ-メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成し；Ar1は、アリールまたはR10-置換アリールであり；Ar2は、アリールまたはR11-置換アリールであり；Ｑは、結合または、アゼチジノンの環の3-位の炭素とともに以下のスピロ基を形成し、【００１４】
【化９】

；そしてＲ1は、以下からなる群から選択される、-(ＣＨ2)q-、ここでｑは２〜６であり、ただし、Ｑがスピロ環を形成するとき、ｑは０または１であり得るもの；-(ＣＨ2)e-Ｅ-(ＣＨ2)r-、ここでＥは-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-、フェニレン、-ＮＲ22-、または-Ｓ(Ｏ)0〜2-であり、ｅは０〜５であり、そしてｒは０〜５であり、ただし、ｅおよびｒの和が１〜６であるもの；-(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニレン-；および-(ＣＨ2)f-Ｖ-(ＣＨ2)g-、ここでＶは、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは０〜５であり、ただし、ｆとｇとの和は、１から６であるもの；Ｒ12は、【００１５】
【化１０】

であり；Ｒ13およびＲ14は、独立して、-ＣＨ2-、-ＣＨ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)-、-Ｃ(ジ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)-、-ＣＨ＝ＣＨ-および-Ｃ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)＝ＣＨ-からなる群から選択され；あるいはＲ12は隣接するＲ13と一緒になって、またはＲ12は隣接するＲ14と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-または-ＣＨ＝Ｃ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)-基を形成し；ａおよびｂは、独立して、０、１、２、または３であり、ただし両方とも０であることはなく；ただしＲ13が-ＣＨ＝ＣＨ-または-Ｃ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)＝ＣＨ-のとき、ａは１であり；ただしＲ14が-ＣＨ＝ＣＨ-または-Ｃ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)＝ＣＨ-のとき、ｂは１であり；ただしａが２または３のとき、Ｒ13は、同じであってもよく、または違ってもよく；そしてただしｂが２または３のとき、Ｒ14は、同じであってもよく、または違ってもよい；そしてＱが結合であるとき、Ｒ1は、以下であってもよい：【００１６】
【化１１】

Ｍは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、または-Ｓ(Ｏ)2-であり；Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、-ＣＨ2-、-CH(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)-、および-C(ジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)-からなる群より選択され；Ｒ10およびＲ11は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、-ＯＲ19、-Ｏ(ＣＯ)Ｒ19、-Ｏ(ＣＯ)ＯＲ21、-Ｃ(ＣＨ2)1〜5ＯＲ19、-Ｏ(ＣＯ)ＮＲ19Ｒ20、-ＮＲ19Ｒ20、-ＮＲ19(ＣＯ)Ｒ20、-ＮＲ19(ＣＯ)ＯＲ21、-ＮＲ19(ＣＯ)ＮＲ20Ｒ25、-ＮＲ19ＳＯ2Ｒ21、-ＣＯＯＲ19、-ＣＯＮＲ19Ｒ20、-ＣＯＲ19、-ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20、Ｓ(Ｏ)0〜2-Ｒ21、-Ｏ(ＣＨ2)1〜10-ＣＯＯＲ19、-Ｏ(ＣＨ2)1〜10ＣＯＮＲ19Ｒ20、-(Ｃ1〜Ｃ6アルキレン)-ＣＯＯＲ19、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＯＯＲ19、-ＣＦ3、-ＣＮ、-ＮＯ2、およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３の置換基からなる群から独立して選択され；Ｒ15およびＲ17は、-ＯＲ19、-Ｏ(ＣＯ)Ｒ19、-Ｏ(ＣＯ)ＯＲ21、および-Ｏ(ＣＯ)ＮＲ19Ｒ20からなる群から独立して選択され；Ｒ16およびＲ18は、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され；あるいはＲ15およびＲ16は、一緒になって＝Ｏであり、またはＲ17およびＲ18は、一緒になって＝Ｏであり；ｄは１、２、または３であり；ｈは０、１、２、３または４であり；ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して０〜４であり；ただし、ｓおよびｔのうち少なくとも１つは１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓ、およびｔの和は１〜６であり；ただしｐが０でありそしてｔが１のとき、ｍ、ｓ、およびｎの和は１〜５であり；そしてただしｐが０でありそしてｓが１のとき、ｍ、ｔ、およびｎの和は１〜５であり；ｖは、０または１であり；ｊおよびｋは、独立して１〜５であり、ただし、ｊ、ｋおよびｖの和は１〜５であり；そしてＱが結合でありそしてＲ1が【００１７】
【化１２】

であるとき、Ａｒ1はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであってもよく；Ｒ19およびＲ20は、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、アリール、およびアリール-置換(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルからなる群から独立して選択され；Ｒ21は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、アリール、またはＲ24-置換アリールであり；Ｒ22は、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、アリール(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｒ19または-ＣＯＯＲ19であり；Ｒ23およびＲ24は、独立して、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、-ＣＯＯＨ、ＮＯ2、-ＮＲ19Ｒ20、-ＯＨ、およびハロゲノからなる群から独立して選択される、１〜３の基であり；そしてＲ25は、Ｈ、-ＯＨまたは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシである。
【００１８】Ａｒ2は、好ましくはフェニルまたはＲ11-フェニル、特に（４-Ｒ11）-置換フェニルである。Ｒ11の好ましい定義は、低級アルコキシ、特にメトキシ、およびハロゲノ、特にフルオロである。
【００１９】Ａｒ1は、好ましくは、フェニルまたはＲ10-置換フェニル、特に（４-Ｒ10）-置換フェニルである。好ましいＲ10の定義は、ハロゲノ、特にフルオロである。
【００２０】-Ｒ1-Ｑ-の変数の組み合わせについて、いくつかの好ましい定義がある：Ｑが結合でありそしてＲ1が低級アルキレンであり、好ましくはプロピレンである；Ｑが上記で定義されたようなスピロ基であり、ここで好ましくは、Ｒ13およびＲ14がそれぞれエチレンであり、そしてＲ12が、【００２１】
【化１３】

であり、そしてＲ1が-(ＣＨ2)qであり、ここでｑは０〜６である；Ｑが結合であり、Ｒ1が【００２２】
【化１４】

であり、ここで変数は、Ｒ1が-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ(ＯＨ)-となるように選択される；Ｑが結合であり、Ｒ1が【００２３】
【化１５】

であり、ここで変数は、Ｒ1が-ＣＨ(ＯＨ)-(ＣＨ2)2-となるように選択される；およびＱが結合であり、Ｒ1が【００２４】
【化１６】

であり、ここで変数は、Ｒ1が-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ2-Ｓ(Ｏ)0〜2-となるように選択される。
【００２５】従って、式Ｉの好ましい化合物は、ＧおよびＧ1が上記で定義された通りであり、そしてここで残りの変数が以下の定義を有する化合物である：Ａｒ1がフェニルまたはＲ10-置換フェニルであり、ここでＲ10はハロゲノである；Ａｒ2がフェニルまたはＲ11-フェニルであり、ここでＲ11は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３の置換基である；Ｑが結合であり、そしてＲ1が低級アルキレンである；Ｑが、アゼチジノンの環の3-位の炭素とともに以下の基を形成し、【００２６】
【化１７】

ここで好ましくは、Ｒ13およびＲ14はそれぞれエチレンでありそしてａおよびｂは、それぞれ１であり、そしてここでＲ12は、【００２７】
【化１８】

である；Ｑが結合でありそしてＲ1は、-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ(ＯＨ)-である；Ｑが結合でありそしてＲ1は、-ＣＨ(ＯＨ)-(ＣＨ2)2-である；あるいはＱが結合でありそしてＲ1は、-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ2-Ｓ(Ｏ)0〜2-である。
【００２８】以下の式【００２９】
【化１９】

のＧおよびＧ1基についての好ましい変数は、以下の通りである：Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ベンジル、およびアセチルからなる群から選択される。
【００３０】以下の式【００３１】
【化２０】

のＧまたはＧ1基についての好ましい変数は、以下の通りである：Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4、およびＲ4aは、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ベンジル、およびアセチルからなる群から選択され；Ｒ、ＲaおよびＲbは、独立して、Ｈ、-ＯＨ、ハロゲノ、-ＮＨ2、アジド、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、および-Ｗ-Ｒ30からなる群から選択され、ここでＷは、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-または-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ31-であり、Ｒ31はＨでありそしてＲ30は(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｔ、Ｔ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、あるいはＴまたはＴ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル（ここでＴは、１つまたは２つのハロゲノまたは(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基により置換される）である。
【００３２】好ましいＲ30置換基は、2-フルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2-メチルフェニル、2-チエニルメチル、2-メトキシカルボニルエチル、チアゾール-2-イル-メチル、2-フリル、2-メトキシカルボニルブチルおよびフェニルである。Ｒ、ＲaおよびＲbの好ましい組み合わせは、以下の通りである：1)Ｒ、ＲaおよびＲbは、独立して-ＯＨまたは-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｒ30であり、特にここでＲaが-ＯＨであり、ＲおよびＲbが-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｒ30であって、そしてＲ30が上記に規定(identify)した好ましい置換基から選択され、あるいはここでＲおよびＲaが-ＯＨであり、そしてＲbが-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｒ30であって、ここでＲ30が2-フルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,6-ジクロロフェニルであるもの；2)Ｒaが-ＯＨ、ハロゲノ、アジドまたは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシであり、ＲbがＨ、ハロゲノ、アジドまたは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシであり、そしてＲが-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｒ30であるものであって、特に、Ｒaが-ＯＨであり、ＲbがＨであり、そしてＲ30が2-フルオロフェニルである化合物；3)Ｒ、ＲaおよびＲbが独立して、-ＯＨまたは-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｒ30でありそしてＲ30は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｔあるいは１つまたは２つのハロゲノまたは(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基で置換されたＴであるものであり、特に、Ｒが-ＯＨでありそしてＲaおよびＲbが-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｒ30でありここでＲ30が2-フリルである化合物；および4)Ｒ、ＲaおよびＲbが独立して、-ＯＨまたはハロゲノであるもの。好ましい化合物のさらなる３つのクラスは、Ｃ1'アノマー由来のオキシがβであり、ここでＣ2'アノマー由来のオキシがβであり、そしてここでＲ基がアルファである。
【００３３】ＧおよびＧ1は、好ましくは以下から選択される：【００３４】
【化２１】

および【００３５】
【化２２】

ここでＡｃはアセチルであり、Ｐｈはフェニルである。好ましくは、Ｒ26は、ＨまたはＯＨであり、より好ましくはＨである。-Ｏ-Ｇ置換基は、好ましくは、それが結合するフェニル環の４-位にある。
【００３６】本発明はまた、糖-置換2-アゼチジノン、特に式Ｉのもの、の低コレステロール血症剤としての、そのような処置を必要とする哺乳動物における使用に関する。
【００３７】別の局面において、本発明は、糖-置換2-アゼチジノン、特に式Ｉのものを薬学的に受容可能なキャリア中に含む薬学的組成物に関する。
【００３８】本発明はまた、肝臓コレステロールエステルレベルを減少させる方法、血漿コレステロールレベルを減少させる方法、およびアテローム性動脈硬化症の処置または予防方法に関し、このような処置を必要とする哺乳動物に、本発明の糖-置換2-アゼチジノン（特に式Ｉのもの）と、コレステロール生合成インヒビターとの組み合わせの有効量を投与する工程を包含する。すなわち、本発明は、アテローム性動脈硬化症を処置または予防するために、あるいは血漿コレステロールレベルを減少させるために、コレステロール生合成インヒビターと組み合わせて使用するための糖-置換2-アゼチジノンの使用（および、同様に、糖-置換2-アゼチジノンと組み合わせて使用するためのコレステロール生合成インヒビターの使用）に関する。
【００３９】さらに別の局面において、本発明は、糖-置換2-アゼチジノン、コレステロール生合成インヒビター、および薬学的に受容可能なキャリアの有効量を含む薬学的組成物に関する。最後の局面において、本発明は、１つの容器に、薬学的に受容可能なキャリア中の糖-置換2-アゼチジノンの有効量を含み、そして別の容器に、薬学的に受容可能なキャリア中のコレステロール生合成インヒビターの有効量を含むキットに関する。
【００４０】
【発明の実施の形態】（詳細な説明）本明細書で使用される用語「アルキル」または「低級アルキル」は、１個〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状のアルキル鎖を意味し、そして「アルコキシ」は、同様に、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
【００４１】「アルケニル」は、共役または非共役の１つまたはそれより多くの２重結合を鎖内に有する直鎖状または分枝状の炭素鎖を意味する。同様に、「アルキニル」は、１つまたはそれより多くの３重結合を鎖内に有する直鎖状または分枝状の炭素鎖を意味する。ここでアルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖は、他の２つの基（変数、variables）と一緒になって、そしてそれゆえに２価になる場合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンとの用語が用いられる。
【００４２】「シクロアルキル」は、３個〜６個の炭素原子の飽和炭素環を意味し、ここで「シクロアルキレン」は、対応する２価の環をいい、ここで、他の基に結合する点は、すべての位置異性体を含む。
【００４３】「ハロゲノ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のラジカル(基)をいう。
【００４４】「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルを意味する。「フェニレン」は、２価のフェニル基を意味し、オルト、メタ、およびパラ-置換を含む。Ｒ24-ベンジルおよびＲ24-ベンジルオキシは、フェニル環上で置換されるベンジルおよびベンジルオキシラジカル(基)をいう。
【００４５】ここで、例えば、Ｒ19、Ｒ20およびＲ25が、独立して置換基の群より選択されると言われる、上記の記述は、Ｒ19、Ｒ20およびＲ25が独立して選択されるが、また変数Ｒ19、Ｒ20またはＲ25が１分子中に１回より多く存在する場合、それらの存在が独立して選択される（例えば、Ｒ10が-ＯＲ19（ここで、Ｒ19は水素である）である場合、Ｒ11は-ＯＲ19（ここで、Ｒ19は低級アルキルである）であり得る）ことを意味する。当業者は、置換基のサイズおよび性質が、存在し得る置換基の数に影響することを認識する。
【００４６】本発明の化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有し、それゆえ、ジアステレオマーおよび回転異性体を含むすべての異性体は、本発明の一部であることが意図される。本発明は、dおよびl異性体を、両者の純粋な形態で、および混合物（ラセミ混合物を含む）で、含む。異性体は、光学的に純粋なまたは光学的に豊富な出発物質を反応させるか、あるいは式Ｉの化合物の異性体を分離するかのいずれかにより、通常の技術を用いて調製され得る。
【００４７】当業者は、式Ｉのいくつかの化合物について、一方の異性体が他方の異性体よりも大きな薬理的活性を示すことを認識する。
【００４８】アミノ基を有する本発明の化合物は、有機および無機酸と共に薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成に適切な酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。塩は、遊離塩基体(form)と、塩を生成するに充分量の所望の酸とを接触させることにより調製される。遊離塩基体は、適切な希釈塩基水溶液（例えば、希釈した重炭酸ナトリウム水溶液）で塩を処理することにより再生し得る。遊離塩基体は、特定の物理的性質（例えば、極性溶媒における溶解度）においてその各塩形態とは若干異なるが、それ以外の点で、塩は本発明の目的においてその各遊離塩基体と等価である。
【００４９】本発明の特定の化合物は酸性である（例えば、カルボキシル基を有する化合物）。これらの化合物は、無機および有機塩基と共に薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金および銀の塩がある。さらに、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、N-メチルグルカミンなどの薬学的に受容可能なアミンと共に形成される塩が挙げられる。
【００５０】本発明の組み合わせに使用するためのコレステロール生合成インヒビターは、以下を含む：HMG CoAレダクターゼインヒビター（例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチンおよびCI-981）；HMG CoAシンセターゼインヒビター（例えば、L-659,699((E,E-11-[3'R-(ヒドロキシ-メチル)-4'-オキソ-2'R-オキセタニル]-3,5,7R-トリメチル-2,4-ウンデカジエン酸））；スクアレン合成インヒビター（例えば、スクアレスタチン１）；およびスクアレンエポキシダーゼインヒビター（例えば、NB-598((E)-N-エチル-N-(6,6-ジメチル-2-ヘプテン-4-イニル)-3-[(3,3'-ビチオフェン-5-イル)メトキシ]ベンゼン-メタンアミン塩酸塩））。好ましいHMG CoAレダクターゼインヒビターは、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびシンバスタチンである。
【００５１】式Ｉの化合物のコレステロール低下2-アゼチジノン部分は、公知の方法により調製され得る。例えば、WO 93/02048は、-Ｒ1-Ｑ-が、アルキレン、アルケニレン、あるいはヘテロ原子、フェニレンまたはシクロアルキレンで割り込まれたアルキレンである化合物の調製を記載する。WO 94/17038は、Ｑが、スピロ環基である化合物を記載する。WO 95/08532は、-Ｒ1-Ｑ-が、ヒドロキシ-置換アルキレン基である化合物の調製を記載する。PCT/US95/03196は、-Ｒ1-Ｑ-が、-Ｏ-または-Ｓ(Ｏ)0〜2-基を介してＡｒ1部分に結合したヒドロキシ-置換アルキレンである化合物を記載する。そして米国特許出願08/463,619(1995年６月５日出願)は、-Ｒ1-Ｑ-が、-Ｓ(Ｏ)0〜2-基によりアゼチジノン環に結合したヒドロキシ-置換アルキレン基である化合物の調製を記載する。
【００５２】本発明の化合物は、一般的に、4-(ヒドロキシまたはジヒドロキシ)-フェニル-2-アゼチジノンを糖誘導体と反応させることにより調製される。例えば、式IIのアゼチジノン（ここでＲ26AはＨまたはＯＨである）を、式IIIの糖誘導体の等価物の１つと反応させる：【００５３】
【化２３】

ここでＲ30は水素または-ＣＮＨＣＣl3であり、そして残りの変数は上記で、式IAの化合物を得るために定義した通りであり、ここでＲ26AはＨまたはＯＨである。Ｒ26がＯＧ1であり、ここでＧ1がＨでなく、そしてＧがＨである式IBの化合物を調製するために、式IIAのアゼチジノン（ここでＲ26はＯＨであり、そしてＲ27は適切なヒドロキシ保護基である）を、式IIIAの糖誘導体と反応させ（ここでＲ30は上記で定義した通りである）、その後Ｒ27保護基を除去する：【００５４】
【化２４】

Ｇ1およびＧが同じであり、しかしＨではない式ICの化合物を調製するために、式IICのジヒドロキシ化合物を、過剰のＧ-ＯＲ30と反応させる：【００５５】
【化２５】

ＧおよびＧ1が両方ともＨでなく、そして同じ糖誘導体ではない式IDの化合物を調製するために、式IAの化合物（ここでＲ26AはＯＨである）を、式Ｇ1-ＯＲ30の糖と反応させることができる。あるいは、式IICの化合物のフェニルの４位でのヒドロキシ置換基のうちの１つを、糖誘導体（これは、保護されないヒドロキシ基に結合する）との反応の前に、保護し、第１の糖誘導体との反応後、ヒドロキシ保護基を除去し、そして第２の糖誘導体を、以前に保護したヒドロキシ基と反応させる。例えば：【００５６】
【化２６】

Ｇ-ＯＲ30およびＧ1ＯＲ30で定義される糖およびその誘導体は、当該分野で公知であり、そして公知の方法により容易に調製される。
【００５７】好ましくは、上記の反応は、水素以外の、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4、Ｒ4a、Ｒ5、およびＲ7について上記で定義されている適切な保護基（好ましくは低級アルキル、アセチルまたはベンジル）（これらの基は、糖結合体を提供するための反応の後に除去し得る）により非反応性ヒドロキシ基が保護されている糖誘導体を含む。2-アゼチジノンの1-および3-位の側鎖が、使用される条件下で反応性である置換基を含むとき、当該反応性基は、適切な保護基により、糖またはその誘導体との反応の前に保護され、そして保護基はその後除去される。保護基の性質に依存して、糖部分およびアゼチジノンの1-および3-位の側鎖の保護基が連続的にまたは同時に除去され得る。
【００５８】例えば、Ａｒ1-Ｒ1-Ｑ-がＡｒ1-ＣＨ(ＯＨ)-(ＣＨ2)2-である式Ｉの化合物、すなわち式IaおよびIbの化合物は、以下の反応スキームに従って調製され得る。ここで式IIaのアゼチジノンは式Ｇ-ＯＣＮＨＣＣl3の糖誘導体と反応する。Ｒ26がＨである化合物および具体的なＧ-ＯＣＮＨＣＣl3基について示すスキームが例示される。しかし、類似の手順が、Ｒ26が-ＯＧ1である化合物を調製するために使用され得、そして他のＧ-ＯＣＮＨＣＣl3基について使用され得る：【００５９】
【化２７】

第１のステップにおいて、式IIaのアゼチジノンは、カップリング剤（例えば、ＢＦ3エーテレート）の存在下で、不活性溶媒（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2）中で、式IIIaの糖誘導体と反応する。反応は、-20〜-25℃の温度において、約２時間の時間で行われる。第２のステップにおいては、式IVの糖-置換アゼチジノンは、溶媒（例えば、メタノールおよび水）中において、塩基（例えば、トリエチルアミン）により処理されて、アセチルおよびアルキル保護基を除去して、式Iaの化合物を得るか、あるいは、式IVの糖-置換アゼチジノンは、溶媒（例えばメタノール）中において、試薬（例えば、ＫＣＮ）により処理されて、アセチル保護基を除去して、しかしアルキル保護基を残して、式Ibの化合物を得るか、のいずれかである。式Ibの化合物は、試薬（例えば、ＬｉＯＨ）によりさらに還元され得て、式Iaの化合物を得ることができる。
【００６０】Ａｒ1-Ｒ1-Ｑ-がＡｒ1-(ＣＨ2)3-である式Ｉの化合物、すなわち式Icの化合物は、以下の反応スキームに従って調製され得る。ここで式IIbのアゼチジノンは式Ｇ-ＯＨの糖誘導体と反応する。Ｒ26が水素である化合物について、そして具体的なＧ-ＯＨ基についてのスキームが例示される。しかし、類似の手順が、Ｒ26が-ＯＧ1である化合物を調製するために使用され得、そして他のＧ-ＯＨ基について使用され得る：【００６１】
【化２８】

【００６２】
【化２９】

第１のステップにおいて、式IIbのアゼチジノンは、n-トリブチルホスフィンおよび1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジンの存在下で、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、式IIIbの糖誘導体と反応する。得られる糖-置換アゼチジンは、試薬（例えば、Ｐｄ(ＯＨ)2／Ｃ）により、アルコール性溶媒中で、Ｈ2ガス下で還元されて、ベンジル保護基を除去して式Ｉの化合物を得る。
【００６３】式IIbの出発物質は公知である。式IIaの化合物は、対応する(3-ヒドロキシ-3Ａｒ1-プロピル-)-2-アゼチジノンから、無水酢酸およびジメチルアミノピリジン(DMAP)での処理により、不活性溶媒（例えば、ＣＨ2Ｃl2）中において調製され得、対応するジ-アセチル化合物を得ることができ、その後、グアニジンでの処理により4-ヒドロキシフェニル化合物を得ることができる。Ａｒ1-Ｒ1-Ｑ-が、式Iについて上記で定義される通りである式IIの出発物質は、同様の方法によりまたは他の当該分野で周知の方法により調製され得る。
【００６４】式IIIbの出発物質は、当該分野において公知であるか、または周知の方法により調製され得る。式IIIaの化合物は、式IIIbの対応する化合物を、不活性溶媒（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2）中において、Ｃｓ2ＣＯ3の存在下で、トリクロロアセトニトリルで処理することにより調製される。
【００６５】上記のプロセスに関与しない反応性基は、反応後標準的な手順により除去し得る通常の保護基を用いて反応中保護され得る。以下の表１に、いくつかの代表的な保護基を示す。
【００６６】
【表１】

本発明者らは、本発明の化合物が血漿脂質レベルおよび肝臓コレステロールエステルレベルを低下させることを見出した。本発明の化合物は、コレステロールの腸管吸収を阻害することおよび動物モデルにおける肝臓でのコレステリルエステルの形成を著しく減少させることが見出されている。このように、本発明の化合物は、コレステロールのエステル化および／または腸管吸収を阻害する能力の効力による低コレステロール血症剤であり；それゆえ、それらは、哺乳動物、特にヒトのアテローム性動脈硬化症の処置および予防に有用である。
【００６７】糖-置換されていない2-アゼチジノンコレステロール低下剤に比較して、本発明の化合物は、いくつかの薬理学的および物理学的な利点を有する。この化合物は、より遅い速度で吸収され、より低い血漿レベルおよびより高い腸管レベルを与える。以前のテストは、糖置換基がない2-アゼチジノン化合物の活性のありそうな部位として、腸を示した。E.J.Sybertzら、「SCH 48461、a Novel Inhibitor of Cholesterol Absorption、」Athersclerosis Ｘ、F.P.Woodwardら編（Elsevier、1995）、311〜315頁；およびB.G.Salisburyら、「HypercholesterolemicActivity of a Novel Inhibitor of Cholesterol Absorption」 Athersclerosis、115（1995）、45〜63頁を参照のこと。ここで請求の範囲に記載した化合物（これは、胆汁中に分泌される）は、全身への曝露を最小にしながら、所望の部位への化合物の十分な送達を提供し、それにより潜在的な毒性の問題を減少させる。
【００６８】化合物の局面に加えて、本発明はまた、血漿コレステロールレベルを低下させる方法に関し、この方法は、式Ｉの本発明の化合物の低コレステロール血症有効量を、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する。この化合物は、好ましくは、経口投与に適切な、薬学的に受容可能なキャリア中で投与される。
【００６９】本発明はまた、本発明の式Iの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。式Ｉの化合物は、任意の通常の経口投薬形態（例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤または水剤）で投与され得る。処方物および薬学的組成物は、従来の薬学的に受容可能な賦形剤および添加物ならびに従来の技術を用いて調製され得る。このような薬学的に受容可能な賦形剤および添加物は、毒性がなく適合可能な充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、滑沢剤、芳香剤、増粘剤、着色剤、乳化剤などを含む。
【００７０】式Ｉの化合物の１日当たりの低コレステロール血症用量は、１日当たり約0.001から約30mg/kg体重、好ましくは約0.001から約１mg/kgである。70kgの平均体重に対しては、従って、用量レベルは、１日当たり約0.1mgから約100mgの薬物であり、それらは単回または2-4回の分割投与で与えられる。しかし、正確な用量は、担当の臨床医により決定され、そして投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答に依存する。
【００７１】本発明の組合わせ（ここで、置換アゼチジノンは、コレステロール生合成インヒビターと組合わせて投与される）では、コレステロール生合成インヒビターの典型的な１日量は、単回または分割投与（通常１日当たり１回または２回）で投与され、１日当たり0.1から80mg/kg哺乳動物重量である：例えば、HMG CoAレダクターゼインヒビターでは、１投与当たり約10mgから約40mgを、１日当たり１回〜２回与え（１日につき約10mgから80mgの１日量を与える）、そして他のコレステロール生合成インヒビターでは、１投与当たり約１mgから1000mgを、１日当たり１回〜２回与える（１日につき約１mgから約２gの１日量を与える）。投与される組合わせの任意の成分の正確な用量は、担当の臨床医により決定され、そして投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答に依存する。
【００７２】組合わせの成分を別個に投与する場合、１日当たり与えられる各成分の投薬の数は、必ずしも同一でなくてもよく（例えば、ある成分が活性の長い持続期間を有し得る場合）、そしてそれ故に、より少ない頻度での投与を必要とし得る。
【００７３】本発明は、活性成分（ここで、当該活性成分は別個に投与され得る）の組合わせを用いる処置による血漿コレステロールレベルの減少に関し、本発明はまた、キット形態で別個の薬学的組成物を組合わせることに関する。すなわち、キットは、２つの分かれたユニットを組合わせることを意図する：コレステロール生合成インヒビターの薬学的組成物および糖-置換2-アゼチジノン吸収インヒビターの薬学的組成物。キットは、好ましくは個々の成分の投与に対する指示を包含する。キット形態は、別々の成分が異なる投薬形態（例えば、経口的および非経口的）で投与されなければならないか、または異なる投薬間隔で投与される場合、特に有利である。
【００７４】以下は、式Ｉの化合物の調製実施例である。一覧された立体化学は、他に記されないかぎり、相対的立体化学である。用語「シス」および「トランス」は、β-ラクタムの3-位および4-位での相対的な向きを意味する。
【００７５】
【実施例】（調製Ａ）
1-(4-フルオロフェニル)-3(R)-[3(S)-アセチルオキシ-3-(4-フルオロフェニル)-プロピル)]-4(S)-(4-ヒドロキシオキシフェニル)-2-アゼチジノン（工程１）：1-(4-フルオロフェニル-3(R)-[3(S)-アセチルオキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル)]-4(S)-(4-アセチルオキシフェニル)-2-アゼチジノン無水酢酸(1.03mL,10.96mmol)を、1-(4-フルオロフェニル-3(R)-[3(S)-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル)]-4(S)-(4-ヒドロキシフェニル)-2-アゼチジノン(2.04g,4.98mmol)とジメチルアミノピリジン(DMAP)(1.46g,11.96mmol)とのテトラヒドロフラン(THF)(15mL)中の室温の溶液に添加する。TLC(５％CH3OH/トルエン)が出発物質の消費を示した後（10分間）、この混合物をエーテル(Et2O)で希釈し、１M HClとブラインとで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、透明な発泡体2.47g(100％)に濃縮し、そしてさらに精製をせず使用する。NMR(400MHz,CDCl3):7.33(2H,d,J=8.6Hz),7.27(2H,m),7.21(2H,m),7.11(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,t,J=8.6Hz),6.94(2H,d,J=8.5Hz),5.70(1H,t,J=7Hz),4.60(1H,d,J=2.4Hz),3.06(1H,dt,J=7.9,2.4Hz),2.31(3H,s),2.06(3H,s),2.03(1H,m),1.86(2H,M)。HRMS(FAB): M+H: C28H25NO5F2について計算値493.1701; 実測値493.1695。
【００７６】（工程２）：ナトリウムエトキシド(0.338g,4.97mmol)を、グアナジン塩酸塩(0.499g,5.22mmol)のCH3OH(15mL)中の室温の溶液に添加する。10分後、生成した溶液をCH3OH(15mL)中で、工程１の生成物(2.45g,4.97mmol)の溶液にピペットを用いてゆっくりと添加する。その反応をTLC(15％EtOAc/トルエン)でモニターし、そして出発物質の消費をモニターし（約１時間）、真空（vacuo）において室温でこの混合物を濃縮する。生成した残渣を酢酸エチル(EtOAc)中に再び溶解し、そして自由に流動する粉末を得るのに十分なシリカ上に濃縮する。15％EtOAc/トルエンを詰めたクロマトグラフィーカラム上に、生成した粉末を入れる。同様の溶媒で溶出し、ガラスのような表題の化合物1.31g(95％)を得る。HRMS(FAB):M+H: C26H24NO4F2について計算値452.1673; 実測値452.1661。
【００７７】（調製Ａ２）
トランス-(3R,4S)-1-(4-(ベンゾイル)フェニル)-3-(3-フェニル)プロピル)-4-(4-ヒドロキシ)フェニル-2-アゼチジノン（工程１）：4-ニトロベンゾフェノン(20.94g,92.2mmol)、エチレングリコール(25.6mL,461mmol)、p-トルエンスルホン酸(0.87g,4.61mmol)およびトルエン(125mL)の混合物を一晩、還流し、Dean-Starkトラップにより水を共沸除去する。この混合物を室温まで放冷し、Et2Oで希釈し、１N NaOH、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮することで白色固体24.81g(99％)を得る。NMR(400MHz,CDCl3):8.18(2H,d,J=9.0Hz),7.12(2H,d,J=9.0Hz),7.50(2H,d,J=8.0Hz,),7.34(3H,m),4.09(4H,m)。
【００７８】（工程２）：工程１の生成物(24.8g,92mmol)をEtOAc(75mL)中に溶解し、エタノール(75mL)で希釈し、そしてN2でパージする。ラネーニッケル（約40g）をエタノールで３回洗浄し、そして反応フラスコに移す。TLC(30％EtOAc/ヘキサン)が（２時間未満で）出発物質の消費を示すまで、60psiで、Parr shakerで生成混合物を水素化する。N2のブランケットの下、セリットを通してこの混合物を濾過する。濾過ケーキを50％EtOAc/エタノールで洗浄し、そして濾液を濃縮することで、固体21.6g(97％)を得る。NMR(400MHz,CDCl3):7.50(2H,d,J=8.0Hz),7.30(5H,m),6.66(2H,d,J=8.6Hz),4.03(4H,m)。
【００７９】（工程３）：工程２の生成物(8.49g,35.2mmol)と4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(7.47g,35.2mmol)とを、加熱したイソプロパノール(150ml)中に溶解する。混合物を加熱し、還流し、そして75mLの容量を得るまで、イソプロパノールを逃がす。生成した溶液をヘキサン(200mL)で希釈し、そして一晩、放置する。生成した結晶を回収し、ヘキサンで洗浄し、そして真空状態で乾燥することで白色結晶を14.4g(95％)得る。NMR(400MHz,CDCl3):8.36(1H,s),7.54(4H,m),7.37(8H,m),7.08(2H,m),5.15(2H,s),4.08(4H,s),MS(Cl)436(M+H,78),358(39),149(100)。
【００８０】（工程４）：5-フェニルバレリルクロライド(10.7mL,53.1mmol)を、工程３の生成物(15.4g,35.4mmol)とn-トリブチルアミン(25.3mL,106.3mmol)とのトルエン(350mL)中の還流溶液に添加し、そして一晩、還流する。その混合物を室温で放冷し、１M HClでクエンチし、EtOAcで希釈し、１M HCl,NaHCO3(sat)、水、およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、自由に流動する粉末が生成するのに十分なシリカゲル上に濃縮する。20％EtOAc/ヘキサンをあらかじめ詰めたクロマトグラフィーカラムに、この粉末を入れ、そして同様の溶媒で溶出することで固体14gを得る。EtOAc／ヘキサンから再結晶して8.54g(40％)の白色結晶を得る。NMR(400MHz,CDCl3):7.30(21H,m),6.94(2H,d,J=8.6Hz),5.03(2H,s),4.54(1H,d,J=2.4Hz),4.01(4H,s),3.07(1H,s),2.63(2H,t,J=7.0Hz),1.92(1H,m),1.81(3H,m)。
【００８１】（工程５）：6N HCl(30mL)を、工程４の生成物(4.4g,7.4mmol)のTHF(120mL)中の溶液に添加する。７時間後、EtOAcで希釈し、NaHCO3(sat)とブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮することで白色ガラス4.11g(100％)を得る。NMR(400MHz,CDCl3):7.72(4H,m),7.55(1H,m),7.40(8H,m),7.27(3H,m),7.18(3H,m),6.98(2H,d,J=8.8Hz),5.05(2H,s),4.65(1H,d,J=2.44Hz),3.16(1H,m),2.65(2H,t,7.6Hz),1.98(1H,m),1.85(3H,m)。HRMS(FAB) M+H, C38H34NO3について計算値552.2539, 実測値552.2541。
【００８２】（工程６）：３塩化ホウ素-ジメチルスルフィド(14mL,28.3mmol,CH2Cl2中2M)を、工程５の生成物(1.56g,2.83mmol)のCH2Cl2(30mL)中の室温の溶液に添加する。TLC(20％EtOAc/ヘキサン)が出発物質の消費を示すとき、NaHCO3(sat)を添加することで反応をクエンチする。この生成混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3(sat)とブラインとで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして自由に流動する粉末が生成するのに十分なシリカゲル上に濃縮する。33％EtOAc/ヘキサンをあらかじめ詰めたクロマトグラフィーカラム上に、この粉末を入れ、そして同様の溶媒で溶出することで白色ガラス1.02g(78％)を得る。NMR(400MHz,CDCl3):7.73(4H,m),7.56(1H,t,7.6Hz),7.45(2H,t,J=7.6Hz),7.34(2H,d,J=8.6Hz),7.28(3H,m),7.2(2H,m),7.16(2H,d,J=7.3Hz),6.85(2H,d,J=8.3Hz),4.65(1H,d,J=2.4Hz),3.15(1H,m),2.65(2H,t,J=7.6Hz),1.98(1H,m),1.85(3H,m)。
【００８３】（工程７）：無水酢酸(0.43mL,4.51mmol)を、工程６の生成物(1.61g,3.75mmol)とN,N-ジメチルアミノピリジン(0.69g,5.64mmol)とのCH2Cl2(20mL)中の室温の溶液に添加する。TLC(30％EtOAc/ヘキサン)が出発物質の消費を示すとき、EtOAcで希釈し、1M HCl、水、およびブラインとで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして自由に流動する粉末が生成するのに十分なシリカゲル上に濃縮する。30％EtOAc/ヘキサンをあらかじめ詰めたクロマトグラフィーカラム上に、この粉末を入れ、そして同様の溶媒で溶出することで白色ガラス1.64g(78％)を得る。キラルの分離用のHPLC(Chiracel OD カラム、20％EtOH／ヘキサン、65mL/分)は、エナンチオマーＡ0.55gとエナンチオマーＢ0.93gとを提供した。NMR(400MHz,CDCl3):7.73(4H,m),7.56(1H,t,J=7.2Hz),7.46(2H,t,J=7.7Hz),7.32(6H,m),7.19(3H,m),7.12(2H,d,J=8.4Hz),4.70(1H,d,J=2.44Hz),3.17(1H,m),2.67(2H,t,J=7.6Hz),2.31(3H,s),1.97(1H,m),1.86(3H,m)。MS(Cl)504(M+H,100),224(100)。分析的なHPLC(Chiracel OD カラム、20％EtOH／ヘキサン、1.0mL/分)では、エナンチオマーＡはＲt=16.83分、エナンチオマーＢはＲt=23.83分である。
【００８４】（工程８）：水中(2.5mL)にLiOH(0.098g,2.35mmol)を溶解し、そして工程７の生成物、エナンチオマーＢ(0.91g,1.8mmol)のTHF(7.5mL)中の溶液に添加する。TLC(30％EtOAc/ヘキサン)が開始物質の消費を示すまで、一晩、撹拌する。1M HClで反応をクエンチし、EtOAcで希釈し、1M HCl、水、およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして自由に流動する粉末が生成するのに十分なシリカゲル上に濃縮する。30％EtOAc/ヘキサンをあらかじめ詰めたクロマトグラフィーカラム上に、この粉末を入れ、そして同様の溶媒で溶出することで白色ガラス0.36g(46％)を得る。分析的なHPLC(Chiracel AS カラム、20％EtOH／ヘキサン、0.5mL/分)は、Ｒt=26.81分である。NMR(400MHz,CDCl3):7.77(4H,m),7.56(1H,t,J=7.6Hz),7.45(2H,t,J=7.6Hz),7.34(2H,d,J=8.6Hz),7.28(2H,m),7.21(3H,m),7.16(2H,d,J=7Hz),6.85(2H,d,J=8.4Hz),4.65(1H,d,J=2.4Hz),3.15(1H,m),2.65(2H,t,J=7.4Hz),1.98(1H,m),1.85(3H,m)。
【００８５】（調製Ｂ）
メチル(2,3,4-トリ-O-アセチル-D-グルコピラノシル(pyransyl))ウロネート 1-(2,2,2,-トリクロロアセトイミデート)Cs2CO3(0.49g,1.5mmol)を、メチル2,3,4-トリ-O-アセチル-D-グルコピランウロネート(5.0g,15mmol)とトリクロロアセトニトリル(3.75mL,37.4mmol)とのCH2Cl2(45mL)中の室温の溶液に添加し、そして一晩、撹拌する。生成した褐色の溶液を綿栓を通して濾過し、水でこの濾液を洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮する。EtOAc中に残渣を溶解し、そして自由に流動する粉末を得るのに十分なシリカゲル上に濃縮する。30％EtOAc/ヘキサンを詰めたクロマトグラフィーカラム上に、この生成した粉末を入れる。同様の溶媒で溶出し、そして最も純粋なフラクションのみを採取し、ガラスのようなこの表題の化合物4.35g(61％)を得る。NMR(400MHz,CDCl3):8.74(1H,s),6.65(1H,d,J=3.7Hz),5.64(1H,t,J=9.8Hz),5.27(1H,t,J=9.5Hz),5.15(1H,dd,J=3.6,10Hz),4.50(1H,d,J=10.1Hz),3.76(3H,s),2.06(6H,s),2.02(3H,s)。
【００８６】同様の方法で以下を調製する：（調製Ｂ２）
2,3,6-トリ-O-アセチル-4-O-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-B-D-グルコピラノシル)-α-D-グルコピラノシル 1-(2,2,2,-トリクロロアセトイミデート)NMR(400MHz,CDCl3):8.66(1H,s),6.49(1H,d,J=3.7Hz),5.53(1H,t,J=10Hz),5.12(3H,m),4.94(1H,t,J=8.2Hz),4.53(2H,m),4.40(1H,dd,J=4.2,12.6Hz),4.12(2H,m),4.05(1H,dd,J=2.1,12.5Hz),3.85(1H,t,J=9.4Hz),3.67(1H,m),2.12(3H,s),2.10(3H,s),2.05(3H,s),2.04(3H,s),2.02(3H,s),2.01(3H,s),2.00(3H,s)。
【００８７】（調製Ｂ３）
2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシル 1-(2,2,2,-トリクロロアセトイミデート)NMR(400MHz,CDCl3):8.70(1H,s),6.57(1H,d,J=3.8Hz),5.57(1H,t,J=9.8Hz),5.19(1H,t,J=9.8Hz),5.14(1H,dd,J=3.7,10.2Hz),4.29(1H,dd,J=4,12.2Hz),4.22(1H,m),4.13(1H,m),2.09(3H,s),2.06(3H,s),2.04(3H,s),2.03(3H,s)。MS(エレクトロスプレー):509(M+NH4)。
【００８８】（実施例１）
1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルクロン酸（工程１）：2,3,4-トリ-O-アセチル-1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-3-[3-[(S)-アセチルオキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルコピラヌロン酸メチルエステル三フッ化ホウ素エーテレート(0.091mL,0.74mmol)を、調製Ａの生成物(3.33g,7.38mmol)と調製Ｂの生成物(4.24g,8.86mmol)とのCH2Cl2(74mL)中の-25℃の溶液に添加し、そして-20℃で２時間反応を維持させる。反応物を10℃で２時間以上加温する。この混合物を飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで希釈し、飽和NH4Cl、水、およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして自由に流動する粉末を得るのに十分なシリカゲル上に濃縮する。40％EtOAc/ヘキサンを詰めたクロマトグラフィーカラム上に、この生成した粉末を入れる。同様の溶媒で溶出することで発泡体として5.39g(95％)を得る。NMR(400MHz,CDCl3):7.26(4H,m),7.21(2H,m),7.01(4H,m),6.93(2H,t,J=8.4Hz),5.69(1H,t,J=6.7Hz),5.34(2H,m),5.29(1H,m),5.15(1H,d,J=7.2Hz),4.56(1H,d,J=2.1Hz),4.17(1H,m),3.73(3H,s),3.02(1H,dt,J=7.6,2.3Hz),2.07(14H,m),1.85(2H,m),。HRMS(FAB): M+H: C39H40NO13F2について計算値768.2468; 実測値768.2460。
【００８９】（工程２）：工程１の生成物(5.08g,6.98mmol)を、CH3OH(127mL)とトリエチルアミン(Et3N)(127mL)との混合物に室温で溶解させる。均一な溶液を維持するために、水(445mL)は添加用漏斗を用いて10分以上かけてゆっくりと添加し、次いで生成する透明な黄色の溶液を一晩、撹拌する。反応の混合物の少しのアリコートを、1M HClとEtOAcとを含むガラス瓶中でクエンチし、そしてEtOAc層のTLC(5％酢酸(HOAc)/20％CH3OH/75％CH2Cl2)で出発物質の消費をモニターする。ロータリーエバポレーターでCH3OHおよびEt3Nを除去し、残留溶液を1M HClを用いて酸性化し、EtOAcで希釈し、そしてEtOAcで抽出する。抽出液を合わせ、1M HCl、水、およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、白色固体3.82g(93％)に濃縮する。CH2Cl2中にこの固体を溶解させ、そして自由に流動する粉末を得るのに十分なシリカゲル上に濃縮する。シリカと15％CH3OH/CH2Cl2とを詰めたクロマトグラフィーカラム上に、この生成した粉末を入れる。5％HOAc/15％CH3OH/80％CH2Cl2で溶出する。表題の化合物を含むフラクションを濃縮する。トルエン(３Ｘ)で共沸させ、次いでCH3OH(５Ｘ)で共沸させる。この生成した固体を真空条件下で60℃に加熱し、残留溶媒を除去し、そして白色固体2.6g(64％)として表題の化合物を得る。NMR(400MHz,CD3OD):7.29(6H,m),7.09(1H,d,J=8.6Hz),6.70(4H,m),4.96(1H,m),4.80(1H,d,J=2.0Hz),4.59(1H,m),3.97(1H,d,J=9.6Hz),3.59(1H,m),3.49(2H,m),3.09(1H,m),1.86(4H,m)。HRMS(FAB): M+H:C30H30NO9F2について計算値586.1889; 実測値586.1883。
【００９０】（実施例１Ａ）
1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-ヨードフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルクロン酸1-(4-ヨードフェニル-3(R)-[3(S)-アセチルオキシ-3-(4-フルオロフェニル)-プロピル)]-4(S)-(4-ヒドロキシオキシフェニル)-2-アゼチジノンと調製Ｂの生成物とを、実施例１に記述の手順に従って処理し、表題の化合物を得る。融点135℃-137℃；FAB MS C30H29FINO9 NaCl について計算値m/z＝751.05, 実測値m/z＝751.2。
【００９１】（実施例２）
1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-3-O-(β-D-グルコ(gluc)ピラノシル)-β-D-グルコピラノース（工程１）：2,3,6-トリ-O-アセチル-4-O-[2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-B-D-グルコ-ピラノシル)-1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-3-[3(S)-アセチルオキシ-3-(4-フルオロフェニル)-プロピル-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルコピラン実施例１、工程１に記述されている手順に類似の手順を用いて、調製Ａおよび調製Ｂ２の生成物を結合させることで、工程１の表題の化合物を得る。NMR(400MHz,CDCl3):7.23(6H,m),6.97(6H,m),5.69(1H,t,6.6Hz),5.26(1H,t,J=9.1Hz),5.11(4H,m),4.95(1H,t,J=8.2Hz),4.54(3H,m),4.39(1H,dd,J=4.3,12.5Hz),4.06(2H,m),3.87(1H,t,J=9.5Hz),3.75(1H,m),3.68(1H,m),3.02(1H,dt,J=2.1,7.6Hz),2.05(26H,m),1.85(2H,m)。HRMS(FAB): M+Na: C52H57NO21F2Naについて計算値1092.3289; 実測値1092.3308。
【００９２】（工程２）：実施例１、工程２に記述の手順に類似の手順を用いて、上述の工程１の生成物を処理することで、実施例２の表題の化合物を得る。NMR(400MHz,CD3OD):7.29(6H,m),7.10(2H,d,J=8.7Hz),7.01(4H,m),4.96(1H,CD3OD下),4.81(1H,d,J=2.2Hz),4.60(1H,m),4.43(1H,d,J=7.9Hz),3.88(3H,m),3.62(4H,m),3.51(1H,d,J=8.9Hz),3.34(2H,m),3.24(1H,t,J=8.8Hz),3.08(1H,m),1.88(7H,m)。MS(FAB):756(M+Na,70),734(M+,100),716(716,20)。
【００９３】（実施例３）
1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-3-[3(S)-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルコピラノース（工程１）：2,3,4,5-テトラ-O-アセチル-1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-3-[3(S)-アセチルオキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルコピラン実施例１、工程１に記述の手順に類似の手順を用いて、調製Ａの生成物と調製Ｂ３の生成物とを結合させることで、工程１の表題の化合物を得る。NMR(400MHz,CDCl3):7.26(4H,m),7.20(2H,m),7.01(4H,m),6.93(2H,t,J=8.5Hz),5.69(1H,t,J=6.5Hz),5.29(2H,m),5.18(1H,t,J=9.7Hz),5.09(1H,d,J=7.3Hz),4.56(1H,d,J=2.2Hz),4.29(1H,dd,J=5.2,12.2Hz),4.17(1H,dd,J=2.2Hz,12.2Hz),3.85(1H,m),3.03(1H,dt,J=2.1,7.5Hz),2.06(17H,m),1.85(2H,m)。HRMS(FAB): M+Na：C40H41NO13F2Naについて計算値804.2444, 実測値804.2432。
【００９４】（工程２）：実施例１、工程２に記述の手順に類似の手順を用いて、上述の工程１の生成物を処理することで、実施例３の表題の化合物を得る。NMR(400MHz,CD3OD):7.29(6H,m),7.11(2H,d,J=8.8Hz),6.98(4H,m),4.89(1H,CD3OD下),4.80(1H,d,J=2.2Hz),4.60(1H,m),3.88(1H,dd,J=2.0,12.0Hz),3.68(1H,dd,J=5.4,12.0Hz),3.41(3H,m),3.08(1H,m),1.86(4H,m)。MS(FAB):572(M+H：40),392(100)。
【００９５】（実施例４）
1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルクロン酸メチルエステルKCN(0.028g,0.43mmol)を、実施例１、工程１の生成物のCH3OH(5mL)中の室温の溶液(0.312g,0.43mmol)に添加し、そしてこの混合物を一晩、撹拌する。TLC(10％CH3OH/CH2Cl2)によってモニターし；この混合物を40℃で2.5時間加熱する。この混合物を室温に冷却し、自由に流動する粉末を得るのに十分なシリカゲル上に濃縮する。シリカと５％CH3OH/CH2Cl2とを詰めたクロマトグラフィーカラム上に、この生成した粉末を入れる。５％CH3OH/CH2Cl2で溶出し、そして最も純粋なフラクションを回収し、表題の化合物0.116gを得る。NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD):7.16(6H,m),6.95(4H,m),6.86(2H,t,J=8.6Hz),4.83(1H,d,J=7.6Hz),4.56(1H,t,J=6.3Hz),4.55(1H,d,J=2.1Hz),3.90(1H,d,J=9.8Hz),3.73(3H,s),3.67(1H,t,J=9.1Hz),3.51(1H,m),3.46(1H,t,J=9.2Hz),3.30(1H,s),2.98(1H,m),1.80(4H,m)。HRMS(FAB): M+H：C31H32NO9F2について計算値600.2045；実測値600.2049。
【００９６】（実施例５）
1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニル)プロピル]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルクロン酸メチルエステル（工程１）：2,3,4-トリ-O-アセチル-1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-3-[3-[(S)-アセチルオキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルコピラヌロン酸メチルエステルTHF(３mL)中の1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(dipiperdine)(0.18g、0.72mmol) の溶液(０℃)に、トリフェニルホスフィン(0.19g、0.72mmol)を添加する。10分後、(3R,4S)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジノン(0.2g、0.52mmol)を添加し、次いで2,3,4-トリ-O-アセチル-D-グルコピラヌロン酸メチル(0.21g、0.62mmol)を添加する。混合物を一晩室温まで加温する。遊離した粉末を得るのに十分なシリカ上で混合物を濃縮する。生じた粉末をシリカおよび30%EtOAc/ヘキサンで充填したクロマトグラフィーカラムにロードする。30〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出し、0.198gの物質を得、これを、20%CH3OH/CH2Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、0.074gの工程１の表題化合物を得る。NMR(400MHz, CDCl3): 7.27(4H, m), 7.17(5H, m), 6.98(2H, J=8.5Hz), 6.77(2H, m), 5.30(3H, m),5.13(1H, d, J=7.3Hz), 4.56(1H, d, J=1.9Hz), 4.17(1H, m), 3.74(3H, s), 3.73(3H, s), 3.04(1H, m), 2.64(2H, t, J=7.6Hz), 2.05(9H, m), 1.97(1H, m),1.82(3H, m)。HRMS(FAB):M+Hの計算値:C38H42NO12, 704.2707; 実測値:704.2696。
【００９７】（工程２）：実施例４と同様の手順を用いて、工程１の生成物を処理して表題化合物を得る。NMR(400MHz, CDCl3): 7.27(4H, m), 7.17(5H, m), 7.04(2H, J=8.6Hz), 6.75(2H, J=9.1Hz), 4.90(1H, d, J=7.0Hz), 4.55(1H, d, J=1.8Hz), 3.98(1H, d, J=9.7Hz), 3.88(1H, t, J=8.6Hz), 3.76(8H, m), 3.03(1H, m), 2.63(2H, t, J=6.7Hz), 1.95(1H, m), 1.81(3H, m)。HRMS(FAB):M+Hの計算値:C32H36NO9, 578.2390; 実測値:578.2379。
【００９８】（実施例６）
1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-(ベンゾイル)フェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニル)プロピル]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルクロン酸メチルエステル（工程１）:2,3,4-トリ-O-アセチル-1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-(ベンゾイル)フェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニル)プロピル]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルクロン酸メチルエステル実施例５の工程１と同様の方法で、 (3R,4S)-1-(4-ベンゾイルフェニル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジノンおよび2,3,4-トリ-O-アセチル-D-グルコピラヌロン酸メチルを処理し、工程１の表題化合物を得る。 NMR(400MHz, CDCl3): 7.73(4H, m), 7.57(1H, t, J=7.0Hz), 7.46(2H, t,J=8.0Hz), 7.30(6H, m), 7.21(1H, d, J=7.1Hz), 7.16(2H, d, J=8.0Hz), 7.01(2H, d, J=8.5Hz), 5.31(3H, m), 5.15(1H, d, J=7.3Hz), 4.67(1H, d, J=2.2Hz), 4.17(1H, dd, J=2.7, 6.7Hz), 3.73(3H, s), 3.14(1H, m), 2.66(2H, t, J=7.4Hz), 2.06(9H, m), 1.98(1H, m), 1.85(3H, m)。HRMS(FAB):M+Hの計算値:C44H44NO12, 778.2864; 実測値:778.2849。
【００９９】（工程２）：実施例４と同様の手順を用いて、工程１の生成物を処理して表題化合物を得る。NMR(400MHz, CDCl3): 7.72(2H, 重なっているd, J=8.6, 7.6Hz),7.56(1H, t, J=7.6Hz), 7.45(2H, t, J=7.7Hz), 7.30(6H, m), 7.20(1H, d, J=7.0Hz), 7.16(2H, d, J=7.6Hz), 7.08(2H, d, J=8.6Hz), 4.93(1H, d, J=7.0Hz), 4.67(1H, dd, J=2.1Hz), 3.99(1H, d, J=9.8Hz), 3.88(1H, t, J=8.6Hz), 3.81(3H, s), 3.73(2H, m), 3.14(1H, m), 2.65(2H, t, J=7.6Hz), 1.98(1H, m), 1.84(3H, m)。HRMS(FAB):M+Hの計算値:C38H38NO9, 652.2547; 実測値:652.2528。
【０１００】（実施例７）
1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルコピラノース（工程１）: 1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-4-アゼチジニル]フェニル]-2,3,4,6-テトラ-O-(フェニルメチル)-β-D-グルコピラノースTHF(30mL)中の1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(piperdine)(1.47g, 5.81mmol) の溶液(０℃)に、 n-トリブチルホスフィン(1.45mL, 5.81mmol)を添加する。５分後、(3R,4S)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(4-メトキシ-フェニル)-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジノン(1.5g, 3.87mmol)、次に2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルコピラノース(2.72g, 5.03mmol)を添加する。反応物は非常に粘調になり、次いで撹拌を容易にするためにさらなるTHF(30mL)を添加する；混合物を一晩室温まで加温する。セライトに通して混合物をろ過し、ろ過ケーキをEtOAcで洗浄し、次いで遊離した粉末が得られるように十分なシリカ上にろ液を濃縮する。生じた粉末をシリカおよび５%EtOAc/トルエンで充填したクロマトグラフィーカラムにロードする。同じ溶媒で溶出し、3.57g(約100%)の工程１の表題化合物を粘調なシロップとして得る。 NMR(400MHz, CDCl3): 7.16(19H, m),7.19(10H, m), 7.04(2H, d, J=8.7Hz), 6.76(2H, d, J=9.2Hz), 4.98(3H, m),4.83(3H, m), 4.55(4H, m), 3.70(9H, m), 3.05(1H, m), 2.65(2H, t, J=7.3Hz), 1.96(1H, m), 1.83(3H, m)。MS(FAB): 910(M+,55), 568(40), 478(100), 386(55)。
【０１０１】（工程２）:工程１の生成物(0.20g, 0.35mmol)をCH3OH(4.5mL)に溶解し、EtOAc(4.5mL)で希釈して、窒素でパージする。炭素上の20% Pd(OH)2(0.35g)を添加し、生じた混合物を水素でパージし(３×)、次いで水素バルーン下で一晩撹拌する。混合物をセライトを通してろ過し、ろ過ケーキをEtOAc、次いでCH3OHで洗浄する。0.161gの透明な気泡(83%粗製）になるまで、ろ液を濃縮する。気泡を、5% CH3OH/EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーによってさらに精製し、白い粉末として0.127g(66%)の表題化合物を得る。NMR(400MHz, CD3OD): 7.18(11H, m),6.78(2H, d, J=8.9Hz), 4.88(1H, CD3ODにより部分的に不明瞭), 4.72(1H, d,J=1.2Hz), 3.88(1H, d, J=11.7Hz), 3.70(4H, m), 3.41(4H, m), 3.03(1H, m),2.60(2H, t, J=7.0Hz), 1.79(4H, m)。HRMS(FAB):M+Hの計算値:C31H36NO8, 550.2441; 実測値:500.2424。
【０１０２】（実施例８）
1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルクロン酸（工程１）: 2,3,4-トリ-O-ベンジル-1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルクロン酸ベンジルエステル実施例７の工程１に記載したものと同様の手順で、(3R,4S)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(4-メトキシ-フェニル)-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジノンおよび2,3,4-トリ-O-ベンジル-D-グルコピラヌロン酸ベンジルを使用し、工程１の表題化合物を得る。NMR(400MHz, CDCl3): 7.22(29H, m), 7.01(2H, d, J=8.7Hz), 6.77(2H, d, J=9.1Hz), 5.15(2H, app. d, J=3.8Hz), 5.01(1H, d, J=7.2Hz), 4.97(1H, d, J=11Hz), 4.90(1H, d, J=11Hz), 4.80(2H, d, J=11Hz), 4.74(1H, d, J=10.7Hz), 4.56(1H, d, J=2.2Hz), 4.50(1H, d, J=10.7Hz), 4.04(1H, d, J=9.6Hz), 3.93(1H, t, J=8.6Hz), 3.73(5H, m), 3.05(1H, m), 2.65(2H, t,J=7.6Hz), 1.96(1H, m), 1.83(3H, m)。HRMS(FAB):M+Hの計算値:C59H58NO9, 924.4112; 実測値:924.4119。
【０１０３】（工程２）:実施例７の工程２と同様の手順を用いて工程１の生成物を処理し、実施例８の表題化合物を得る。NMR(400MHz, CD3OD): 7.31(2H, d, J=8.9Hz),7.21(7H, m), 7.09(2H, d, J=8.7Hz), 7.81(2H, d, J=8.9Hz), 4.97(1H, dd, J=1.9, 5.5Hz), 4.76(1H, d, J=2.0Hz), 3.97(1H, d, J=9.7Hz), 3.72(3H, s), 3.60(1H, m), 3.49(2H, m), 3.08(1H, m), 2.64(2H, t, J=7.2Hz), 1.83(4H, m)。HRMS(FAB):M+Hの計算値:C31H34NO9, 564.2234; 実測値:564.2242。
【０１０４】（実施例９）
1-メチル-6-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-4-アゼチジニル]フェニル]-α-D-グルコピラノシド（工程１）：1-メチル-2,3,4-トリ-O-ベンジル-6-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-4-アゼチジニル]フェニル]-α-D-グルコピラノシド実施例７の工程１に記載したものと同じ手順で、(3R,4S)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(4-メトキシ-フェニル)-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジノンおよびメチル2,3,4-トリ-O-ベンジル-D-グルコピラノシドを用い、工程１の表題化合物を得る。NMR(400MHz, CDCl3): 7.26(24H, m), 6.85(2H, d, J=8.6Hz), 6.74(2H, d, J=9Hz), 5.01(1H, d, J=10.7Hz), 4.86(1H, d, J=11.0Hz), 4.85(1H, d, J=10.7Hz), 4.82(1H, d, J=12.1Hz), 4.69(1H, d, J=12.1Hz), 4.63(1H, d, J=3.6Hz), 4.54(1H, d, J=2.3Hz), 4.51(1H, d, J=11.0Hz), 4.09(2H, d, J=2.8Hz), 4.03(1H, t, J=9.6Hz), 3.90(1H, d, J=10.1), 3.72(3H, s), 3.60(1H, dd,J=3.6, 9.6Hz), 3.38(3H, s), 3.06(1H, m), 2.64(2H, t, J=7.6Hz), 1.97(1H,m), 1.83(3H, m)。
【０１０５】（工程２）：実施例７の工程２と同様の手順を用いて、工程１の生成物を処理し、実施例９の表題化合物を得る。NMR(400MHz, CDCl3): 7.22(9H, m), 6.94(2H, d, J=8.6Hz), 6.76(2H, d, J=8.9Hz), 4.81(1H, d, J=3.9Hz), 4.54(1H, d, J=2.2Hz), 4.22(2H, m), 3.97(1H, m), 3.71(5H, m), 3.56(1H, dd, J=3.9, 9.1Hz), 3.44(3H, s), 3.06(1H, m), 2.64(2H, d, J=7.4Hz), 1.91(1H, m), 1.82(3H, m)。 HRMS(FAB):M+Hの計算値:C32H38NO8, 564.2597; 実測値:564.2578。
【０１０６】（実施例10）
1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-(ベンゾイル)フェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニル)プロピル]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルクロン酸THF(2mL)中の実施例６の生成物(0.064g, 0.1mmol)の溶液(室温)にLiOH(0.6mL,0.6mmol, 1M)を添加する。50分後、EtOAcで混合液を希釈し、HCl(１M)でクエンチし、HCl(１M)およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして0.60g(97%)の白い気泡になるまで濃縮する。 NMR(400MHz, CD3OD): 7.67(4H, m), 7.60(1H, m), 7.48(3H, m), 7.36(2H, d, J=8.8Hz), 7.34(2H, d, J=8.8Hz), 7.23(2H, m), 7.14(2H, d, J=7.5Hz), 7.10(2H, d, J=8.7Hz), 4.97(1H, m), 4.87(1H,d, J=2.2Hz), 3.97(1H, d, J=9.7Hz), 3.60(1H, m), 3.49(2H, m), 3.17(1H, m), 2.63(2H, t, J=7.4Hz), 1.89(1H, m), 1.81(3H, m)。 HRMS(FAB):M+Hの計算値:C37H36NO9, 638.2390; 実測値:638.2377。
【０１０７】（実施例11）
1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-ヨードフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルクロン酸（工程１）：実施例１に記載した手順に従って、1-(4-フルオロフェニル)-3(R)-[3(S)-アセチルオキシ-3-(4-ブロモ-フェニル)プロピル)]-4(S)-(4-ヒドロキシフェニル)-2-アゼチジノンおよび調製Bの生成物と三フッ化ホウ素エーテル錯体とを縮合する。０℃に冷却したCH3OH(２mL)中の、生じたテトラアセテート(250mg, 0.30mmol)の溶液に、KCN(10mg, 0.15mmol)を加えて室温で２時間撹拌し、次いで4.5時間45℃で加熱する。混合物を室温まで冷却し、そして水(20mL)とEtOAc(30mL)との間に分配する。 EtOAc層を水およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして減圧濃縮する。その残渣(230mg)をSiO2に吸収させ、次いでSiO2(25g)のクロマトグラフに供し、2% CH3OH(CH2Cl2中)溶液から10% CH3OH(CH2Cl2中)まで進める溶媒を用いて溶出し、濃縮後、固体として84mg(43%)のアリールブロマイドを得る。
【０１０８】（工程２）：脱気したDMF(0.4mL)中に溶解した工程１の生成物(25mg, 0.038mmol)に、ヘキサブチル二スズ(220mg, 38mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(4.4mg, 0.0038mmol)を添加し、次いで混合物をアルゴン雰囲気下で５時間95℃に加熱する。反応溶液を冷却し、減圧濃縮して、次いで生じた残渣を直接SiO2に吸着させる。SiO2(4g)のクロマトグラフに供し、CH2Cl2から10% CH3OH(CH2Cl2中)まで進める溶媒を用いて溶出させる。上記の所望の画分を再度クロマトグラフに供し、そして濃縮後、ロウのような固体として7.4mg(22%)の所望のアリールスタンナンを得る。
【０１０９】（工程３）：pH5.8のリン酸塩緩衝液(0.3mL)を含むCH3OH(2mL)に溶解した工程２の生成物(11.8mg, 0.0135mmol)に１MのNaI水溶液(14mL, 0.014mmol)を添加する。この混合物に68のヨードビーズ（登録商標）(iodobeads)（登録商標）(約37mmol)を添加し、そして生じる混合物を室温で1.5時間穏やかに振とうする。ヨードビーズをろ過し、次いでEtOHおよび少量のエーテルで洗浄する。ろ液を濃縮し、次いで残渣をEtOAcと10%Na2SO3水溶液との間に分配し、 EtOAc層を乾燥し(MgSO4)、そして減圧濃縮する。残渣をSiO2に吸着させ、次いでSiO2(2g)のクロマトグラフに供し、CH2Cl2から6% CH3OH(CH2Cl2中)まで進める溶媒を用いて溶出させる。この適切な画分を濃縮し、固体として表題化合物の6.1mg(64%)のメチルエステルを得る。
【０１１０】（工程４）：水(0.7mL)、トリエチルアミン(0.2mL) およびCH3OH(0.1mL)のの混合物中の、工程３の生成物(6.1mg, 8.6mmol)の溶液を、室温で３０分間撹拌する。この混合物を減圧濃縮し、固体として5mg(83%)の表題化合物を得る。融点157〜159℃、FAB MS C30H30FINO9の計算値 m/z=694.1、実測値 m/z=694.1。
【０１１１】以下の処方物は本発明のいくつかの投薬形態を例証する。それぞれにおいて、用語「活性化合物」は式Ｉの化合物を示す。
（実施例Ａ-錠剤）
【０１１２】
【表２】

（製造方法）適切なミキサーで項目番号１および２を10〜15分間混合する。項目番号３との混合物を造粒する。必要であれば、粗いふるい(例えば、1/4インチ、0.63cm)にかけて湿顆粒を製粉する。湿顆粒を乾燥させる。必要であれば、乾燥した顆粒をふるいにかけ、そして項目番号４と混合し、10〜15分間混合する。項目番号５を加えて、1〜3分間混合する。この混合物を適切な錠剤機で適切なサイズおよび重量に打錠する。
【０１１３】（実施例Ｂ-カプセル）
【０１１４】
【表３】

（製造方法）項目番号１、２および３を適切なブレンダーで10〜15分間混合する。項目番号４を添加し、１〜３分間混合する。この混合物を、適切なカプセル化機で適切な二つの部分からなる硬いゼラチンカプセル中に充填する。
【０１１５】コレステロール生合成インヒビターを含む代表的な処方は当該分野において周知である。二つの活性成分を単一の組成物として投与する場合、置換アゼチジノン化合物による上記の投薬形態は当業者の知識を用いて容易に改変され得ることが意図される。
【０１１６】式Ｉの化合物のインビボの活性は、以下の手順で決定され得る。
高脂血症ハムスターを用いた高脂血症剤のインビボアッセイハムスターを６グループに分け、管理したコレステロール食餌(0.5%のコレステロールを含むPurina Chow #5001)を７日間与える。試験化合物の存在で食餌消費をモニターして、食餌摂取コレステロールの曝露量を決定する。食餌の開始とともに１日に一度、動物に試験化合物が投与される。投与は、コーン油のみ(コントロール群)またはコーン油中の試験化合物の溶液(または懸濁液)(0.2mL)の経口強制飼養で行う。瀕死の状態または貧弱な健康状態の動物はすべて安楽死させる。７日後、動物をケタミンの筋肉内注射により麻酔にかけ、断首により屠殺する。血液を、血漿総コレステロールおよび中性脂肪の分析のために、EDTAを含むVacutainerTMチューブに集め、そして遊離およびエステル化されたコレステロールならびに中性脂肪組織の分析のために肝臓を切除する。データは、コントロール水準に対する血漿コレステロールおよび肝臓コレステロールのパーセント減少で報告される。
【０１１７】
【発明の効果】以上に記載した試験手順を用いて、以下のインビボのデータを式Ｉの化合物について得た。データはコントロールに対するパーセント変換(すなわち、血漿コレステロールエステルおよび肝臓コレステロールエステルのパーセント減少)で報告され、したがって、正のコレステロール低減効果を負の数で示す。式Ｉのラセミ化合物あるいは式Ｉの化合物の活性ジアステレオマーまたは活性エナンチオマーについて、３〜10mg/kgの投薬量で化合物を投与した場合は、肝臓コレステロールエステルについて０から-98%までの範囲の減少を示すが、一方0.01〜１mg/kgの投薬量で化合物を投与した場合は、肝臓コレステロールエステルについて-19から-94%までの範囲の減少を示す。化合物は、好ましくは0.01〜１mg/kgの範囲の投薬量で肝臓コレステロールエステルについて-50から-98%までの範囲の減少を示す。
【０１１８】さらに具体的には、本発明によれば、以下の化合物および組成物が提供される。
【０１１９】（１） 以下の構造式で表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩：【０１２０】
【化３０】

ここで：Ｒ26は、ＨまたはＯＧ1であり；ＧおよびＧ1は、独立して以下からなる群から選択され；
【０１２１】
【化３１】

ただし、Ｒ26がＨまたはＯＨのとき、ＧはＨではなく；Ｒ、ＲaおよびＲbは、独立して、Ｈ、-ＯＨ、ハロゲノ、-ＮＨ2、アジド、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、または-Ｗ-Ｒ30からなる群から選択され；Ｗは、独立して、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ31)-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ31)-、および-Ｏ-Ｃ(Ｓ)-Ｎ(Ｒ31)-からなる群から選択され；Ｒ2およびＲ6は、独立して、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、アリール、およびアリール(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルからなる群から選択され；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ3aおよびＲ4aは、独立して、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、アリール(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、-Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、および-Ｃ(Ｏ)アリールからなる群から選択され；Ｒ30は、独立して、Ｒ32-置換Ｔ、Ｒ32-置換Ｔ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｒ32-置換(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニル、Ｒ32-置換(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｒ32-置換(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、およびＲ32-置換(Ｃ3〜Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルからなる群から選択され；Ｒ31は、独立して、Ｈおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択され；Ｔは、独立して、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル(iosthiazolyl)、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択され；Ｒ32は、ハロゲノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、-ＯＨ、フェノキシ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルスルファニル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルスルフィニル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルスルホニル、-Ｎ(ＣＨ3)2、-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ((Ｃ1〜Ｃ4)アルキル)2、-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３の置換基から選択され；あるいはＲ32は、共有結合であり、そしてＲ31、それが結合する窒素、およびＲ32が、ピロリジニル、ピペリジニル、N-メチル-ピペラジニル、インドリニルもしくはモルホリニル基、または(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニル置換ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ-メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成し；Ar1は、アリールまたはR10-置換アリールであり；Ar2は、アリールまたはR11-置換アリールであり；Ｑは、結合または、アゼチジノンの環の3-位の炭素とともに以下のスピロ基を形成し、【０１２２】
【化３２】

；そしてＲ1は、以下からなる群から選択される、-(ＣＨ2)q-、ここでｑは２〜６であり、ただし、Ｑがスピロ環を形成するとき、ｑは０または１であり得るもの；-(ＣＨ2)e-Ｅ-(ＣＨ2)r-、ここでＥは-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-、フェニレン、-ＮＲ22-、または-Ｓ(Ｏ)0〜2-であり、ｅは０〜５であり、ｒは０〜５であり、ただし、ｅおよびｒの和が１〜６であるもの；-(Ｃ2〜Ｃ6)アルキレン-；および-(ＣＨ2)f-Ｖ-(ＣＨ2)g-、ここでＶは、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であり、ただし、ｆとｇとの和は、１から６であるもの；Ｒ12は、【０１２３】
【化３３】

であり；Ｒ13およびＲ14は、独立して、-ＣＨ2-、-ＣＨ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)-、-Ｃ(ジ-(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)-、-ＣＨ＝ＣＨ-および-Ｃ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)＝ＣＨ-からなる群から選択され；あるいはＲ12は隣接するＲ13と一緒になって、またはＲ12は隣接するＲ14と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-または-ＣＨ＝Ｃ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)-基を形成し；ａおよびｂは、独立して、０、１、２、または３であり、ただし両方とも０であることはなく；ただしＲ13が-ＣＨ＝ＣＨ-または-Ｃ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)＝ＣＨ-のとき、ａは１であり；ただしＲ14が-ＣＨ＝ＣＨ-または-Ｃ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)＝ＣＨ-のとき、ｂは１であり；ただしａが２または３のとき、Ｒ13は、同じであってもよく、または違ってもよく；そしてただしｂが２または３のとき、Ｒ14は、同じであってもよく、または違ってもよい；そしてＱが結合であるとき、Ｒ1は、以下であってもよい：【０１２４】
【化３４】

Ｍは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、または-Ｓ(Ｏ)2-であり；Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、-ＣＨ2-、-ＣＨ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)-、および-Ｃ(ジ-(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)からなる群より選択され；Ｒ10およびＲ11は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、-ＯＲ19、-Ｏ(ＣＯ)Ｒ19、-Ｏ(ＣＯ)ＯＲ21、-Ｏ(ＣＨ2)1〜5ＯＲ19、-Ｏ(ＣＯ)ＮＲ19Ｒ20、-ＮＲ19Ｒ20、-ＮＲ19(ＣＯ)Ｒ20、-ＮＲ19(ＣＯ)ＯＲ21、-ＮＲ19(ＣＯ)ＮＲ20Ｒ25、-ＮＲ19ＳＯ2Ｒ21、-ＣＯＯＲ19、-ＣＯＮＲ19Ｒ20、-ＣＯＲ19、-ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20、Ｓ(Ｏ)0〜2-Ｒ21、-Ｏ(ＣＨ2)1〜10-ＣＯＯＲ19、-Ｏ(ＣＨ2)1〜10ＣＯＮＲ19Ｒ20、-(Ｃ1〜Ｃ6アルキレン)-ＣＯＯＲ19、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＯＯＲ19、-ＣＦ3、-ＣＮ、-ＮＯ2、およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３の置換基からなる群より独立して選択され；Ｒ15およびＲ17は、-ＯＲ19、-Ｏ(ＣＯ)Ｒ19、-Ｏ(ＣＯ)ＯＲ21、および-Ｏ(ＣＯ)ＮＲ19Ｒ20からなる群から独立して選択され；Ｒ16およびＲ18は、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され；あるいはＲ15およびＲ16は、一緒になって＝Ｏであり、またはＲ17およびＲ18は、一緒になって＝Ｏであり；ｄは１、２、または３であり；ｈは０、１、２、３または４であり；ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して０〜４であり；ただし、ｓおよびｔのうち少なくとも１つは１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓ、およびｔの和は１〜６であり；ただしｐが０でありそしてｔが１のとき、ｍ、ｓ、およびｎの和は１〜５であり；そしてただしｐが０でありそしてｓが１のとき、ｍ、ｔ、およびｎの和は１〜５であり；ｖは、０または１であり；ｊおよびｋは、独立して１〜５であり、ただし、ｊ、ｋおよびｖの和は１〜５であり；そしてＱが結合でありそしてＲ1が【０１２５】
【化３５】

であるとき、Ａｒ1はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであってもよく；Ｒ19およびＲ20は、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、アリール、およびアリール-置換(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルからなる群から独立して選択され；Ｒ21は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、アリール、またはＲ24-置換アリールであり；Ｒ22は、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、アリール(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｒ19または-ＣＯＯＲ19であり；Ｒ23およびＲ24は、独立して、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、-ＣＯＯＨ、ＮＯ2、-ＮＲ19Ｒ20、-ＯＨ、およびハロゲノからなる群から独立して選択される、１〜３の基であり；そしてＲ25は、Ｈ、-ＯＨまたは(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシである。
【０１２６】（２） 以下からなる群より選択される、上記項１に記載の化合物：2,3,4-トリ-Ｏ-アセチル-1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-3-[3-[(S)-アセチルオキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルコピラヌロン酸メチルエステル；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルクロン酸；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-(4-ヨードフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルクロン酸；2,3,6-トリ-Ｏ-アセチル-4-Ｏ-(2,3,4,6-テトラ-Ｏ-アセチル-Ｂ-Ｄ-グルコピラノシル)-1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-3-[3(S)-アセチルオキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルコピラン；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-3-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル(glucpyranosyl))-β-Ｄ-グルコピラノース；2,3,4,5-テトラ-Ｏ-アセチル-1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-3-[3(S)-アセチルオキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルコピラン；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-3-[3(S)-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルコピラノース；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルクロン酸メチルエステル；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニル)プロピル]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルクロン酸メチルエステル；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-(4-(ベンゾイル)フェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニル)プロピル]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルクロン酸メチルエステル；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニル)プロピル)-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルコピラノース；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニル)プロピル)-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルクロン酸；1-メチル-6-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-4-アゼチジニル]フェニル]-α-Ｄ-グルコピラノシド；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-(4-(ベンゾイル)フェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニル)プロピル]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルクロン酸；および1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-ヨードフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルクロン酸；
（３） アテローム性動脈硬化症を処置または予防するか、あるいはコレステロールレベルを減少させるための薬学的組成物であって、上記項１または２のいずれかに記載の化合物を単独でまたはコレステロール生合成インヒビターと組み合わせて、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【出願人】 【識別番号】５９６１２９２１５
【氏名又は名称】シェーリング コーポレイション
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【住所又は居所原語表記】２０００ Ｇａｌｌｏｐｉｎｇ Ｈｉｌｌ Ｒｏａｄ， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ ０７０３３−０５３０， Ｕ．Ｓ．Ａ
【出願日】 平成８年１０月２９日（１９９６．１０．２９）
【代理人】 【識別番号】１０００７８２８２
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
【公開番号】 特開２００１−４８８９５（Ｐ２００１−４８８９５Ａ）
【公開日】 平成１３年２月２０日（２００１．２．２０）
【出願番号】 特願２０００−２１６７０４（Ｐ２０００−２１６７０４）