| 【発明の名称】 |
オキサゾリルメタノ―ル化合物の製造方法 |
| 【発明者】 |
【氏名】安藤 公司
【氏名】鈴木 正暢
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| 【要約】 |
【課題】イソオキサゾリジンジオン化合物、その中間体及びそれらの塩を収率よく、しかも工業的可能な方法で製造する。
【解決手段】糖尿病治療薬として有用な化合物〔１１〕 |
【特許請求の範囲】
【請求項１】一般式〔５〕
【化１】
（式中、Ｒは置換されてもよい芳香族炭化水素基、置換されてもよい環式脂肪族炭化水素基、置換されてもよい複素環基又は置換されてもよい縮合複素環基である）で示されるオキサゾリルエステル誘導体を、テトラヒドロフラン溶媒中で、還元剤としてのＮａＢＨ4と活性化剤としてのメタノールの存在下に還元させることにより、一般式〔６〕
【化２】
（式中、Ｒは前記と同じである）で示されるオキサゾリルメタノール誘導体又はそれらの塩の製造方法。
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【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、糖尿病治療薬として有用な下記式〔１１〕
【０００２】
【化３】
【０００３】（式中、Ｒは置換されてもよい芳香族炭化水素基、置換されてもよい環式脂肪族炭化水素基、置換されてもよい複素環基又は置換されてもよい縮合複素環基である）で示される化合物の新規製造方法及び当該化合物〔１１〕を製造するための中間体の製造方法に関する。
【０００４】
【従来技術】上記糖尿病治療薬として有用な化合物〔１１〕及び中間体並びにそれらの製造方法については国際公開番号ＷＯ９５／１８１２５号明細書で既に開示されており、また中間体化合物〔６’〕
【０００５】
【化４】
【０００６】及びその製造方法についても具体的に開示されている（ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー、１９９２年、３５巻、Ｎｏ．１４、２６２５頁（Journal of Medicinal Chemistry,1992,Vol.35,No.14,2625））。
【０００７】しかしながら、これらの従来の製造方法においては、多くの工程を経ることにより、最終生成物及びそれらの中間体の収率という面では、未だ十分に満足できるものではなかった。また、各々の工程で使用する溶媒、塩基、触媒等においては、実験室レベルでは使用可能であるが、工業生産を考えた場合は、使用困難な物質が多く，実用性に欠けているという問題点があった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは上記問題を解決すべく、各工程を詳細に検討し改善した。具体的には、最も類似する製造方法であるJournal of Medicinal Chemistry, 1992, Vol.35,No.14,2625に記載の方法（以下、「Ａ法」という）の第１工程〜第４工程について比較検討した。例えば、Ａ法は以下の第１〜４工程を経て本願発明の中間体の一つである化合物〔６’〕（Ｒがフェニル基の場合）を製造している。
【０００９】
【化５】
【００１０】第１工程Ａ法では化合物〔１〕をジクロロメタン中、トリエチルアミンの存在下に化合物〔２’〕と反応させ、化合物〔３’〕を得ている。ここで、溶媒として使用しているジクロロメタンは大量に使用する場合、その排水等で大きな規制を受け、工業生産においては実用的でないという問題があった。本発明者らは、安全かつ安価な水性溶媒（特に水）を用いることによってもこの反応が十分可能であることを見出し、この問題を解決した。しかも、さらに驚くべきことに、この時使用する塩基として炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基を用いることにより収率が９２〜９７％となることを併せて見出し、その結果、従来法に比べて収率を１０％以上あげことができた。
【００１１】第２工程及び第３工程Ａ法では化合物〔３’〕を１０当量の無水酢酸中、６〜７当量のトリエチルアミンの存在下、ジメチルアミノピリジンを用いて、化合物〔４’〕を得ている。しかし、化合物〔４’〕を得るためには、更に後処理工程が必要であり、即ち、溶媒である無水酢酸に水を加えながら酢酸とし、その後に単離精製するという、後処理が必要であった。この処理工程には長時間を必要とし、それにより、得られた化合物〔４’〕の一部が分解するという問題があった。本発明者らは、収率の改善と、この後処理工程の問題を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、予め次工程で必要な量の無水酢酸（約４当量）を加え、トルエン溶媒中、０．２５当量のＮ−メチルモルホリンの存在下、ジメチルアミノピリジンを用いることによって化合物〔４’〕が得られることが判明した。しかも、得られた化合物〔４’〕は単離精製することなく次工程でそのまま使用することが可能であり、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を用いて化合物〔４’〕を環化することにより、化合物〔５’〕を高収率（９５〜９７％）で得ることができた。その結果、Ａ法に比較して化合物〔５’〕の収率を約４０％上げることができた。またＡ法の第３工程で用いているオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）は腐食性の高い毒物であり、その使用にはかなりの制限を受け、工業的使用という面では大きな問題であった。本発明者らはｐ−トルエンスルホン酸一水和物を用いることにより、安全性と、使い易さを実現し、工業的に使用可能な製造方法を見出した。
【００１２】第４工程Ａ法では化合物〔５’〕をジエチルエーテル中、リチウムアルミニウムハイドライド（ＬｉＡｌＨ４）と反応させることにより化合物〔６’〕を得ている。ここで使用しているＬｉＡｌＨ４及びジエチルエーテルは共に発火性が強く、工業的に使用する場合、安全性の面で問題があった。本発明者らは、ナトリウムボロハイドライド（ＮａＢＨ４）及びテトラヒドロフラン並びに還元の促進剤（活性化剤）としてメタノールを用いることによりこの問題を解決し、これにより工業的に問題なく化合物〔６’〕を得る方法を確立した。また驚くべきことに、安全性のみならず、収率においても同方法を用いることによって８５〜９５％となり、Ａ法に比べその収率も改善されることを見出した。
【００１３】次に化合物〔６’〕から最終化合物〔１１’〕を得る方法については本方法と最も類似する方法として、国際公開番号ＷＯ９５／１８１２５号記載の製造方法（以下、「Ｂ法」という）を挙げることができる。本発明者らはＢ法について具体的に検討した。
【００１４】
【化６】
【００１５】（式中、Ｒ1は低級アルキル基である）
【００１６】第５工程Ｂ法では化合物〔６’〕をジクロロメタン中、ピリジンの存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（ＴｓＣｌ）と反応させることにより、化合物〔７’〕を得ている。ここで、溶媒として使用しているジクロロメタンは、前述Ａ法の第１工程でも述べたように、大量に使用する場合、その排水等で大きな規制を受け、工業生産においては実用的でないという問題があった。本発明者らはこれを安全なトルエン中で反応させても十分可能であることを見出し、この問題を解決した。さらに収率的には、Ｂ法で行うと目的化合物〔７’〕の他に化合物〔１５〕
【００１７】
【化７】
【００１８】が同時に副成され目的化合物〔７’〕の収率が落ちることも判明した。この問題を解決するために、国際公開番号ＷＯ９５／１８１２５号明細書中に一般的例示はあるが、具体的実施例としては開示されていない方法をとることとした。具体的には脱離基としてトシル基の代わりにメシル基を用いた。すなわち、ＴｓＣｌの代わりにメタンスルホニルクロライド（ＭｓＣｌ）を化合物〔６’〕と反応させることにより、驚くべきことに収率９９〜１００％で目的化合物〔７”〕
【００１９】
【化８】
【００２０】を得ることができた。
【００２１】第６工程及び第７工程Ｂ法においては、化合物〔７’〕に４−ヒドロキシベンズアルデヒド〔１２〕を反応させ化合物〔１３〕とし、更に化合物〔１３〕をマロン酸誘導体〔１４〕と反応させて化合物〔９’〕を得ている。この工程においては、化合物〔１３〕がやや不安定のため化合物〔７’〕からの〔９’〕の収率は、６５％と決して満足できるものではなかった。本発明者らはこの収率を上げるため、事前に化合物〔１２〕と化合物〔１４〕から化合物〔８〕
【００２２】
【化９】
【００２３】（式中、Ｒ1は前記と同じである）を合成し、これと化合物〔７”〕を反応させることにより、高収率（８０〜８５％）で化合物〔９’〕が得られることを見出した。
【００２４】第８工程及び第９工程Ｂ法においては、化合物〔９’〕を触媒を用い、水素雰囲気下で還元することにより化合物〔１０’〕とし、更に化合物〔１０’〕を無水アルコール中でヒドロキシルアミンと反応させることにより、最終目的化合物〔１１’〕を得ている。やはりこの工程においても、最終化合物の収率（約４０％）という面では、未だ満足できるものではなかった。本発明者らはこの収率を上げるため、化合物〔１０’〕を単離せず、テトラヒドロフラン、水及びアルコールの混合溶媒中で、塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又はナトリウムメトキシド）の存在下、ヒドロキシルアミンと反応させることにより、目的化合物〔１１’〕を収率よく（８０％）得ることを見出した。なお、以上は化合物〔６’〕から化合物〔１１’〕を製造する方法について述べたが、化合物〔６’〕は例えば下記のごとき化合物〔１６〕を製造する場合にも有用であることはいうまでもない。
【００２５】
【化１０】
【００２６】（式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子である）
【００２７】
【課題を解決するための手段】本発明者は上記の如く、目的化合物の収率の改善と工業的に製造可能な方法の確立を目的として、各工程に於ける問題点を詳細に検討した結果、各工程で使用する溶媒、塩基、触媒等を上記の通り選択することにより、目的化合物を収率よく得ることができ、しかも工業的に実用可能な製造方法を見出し、本発明を完成するに到った。即ち、本発明は下記（１）〜（７）に示す通りである。
【００２８】（１）化合物〔１〕
【００２９】
【化１１】
【００３０】又はその塩を無機塩基の存在下に水性溶媒中で、一般式〔２〕
【００３１】
【化１２】
【００３２】（式中、Ｒは置換されてもよい芳香族炭化水素基、置換されてもよい環式脂肪族炭化水素基、置換されてもよい複素環基又は置換されてもよい縮合複素環基である）で示される化合物と反応させることによって、一般式〔３〕
【００３３】
【化１３】
【００３４】（式中、Ｒは前記と同じである）で示されるアスパラギン酸エステル誘導体となし、これをジメチルアミノピリジンを触媒として、塩基の存在下に無水酢酸と反応させたのち、加熱することによって脱炭酸して、一般式〔４〕
【００３５】
【化１４】
【００３６】（式中、Ｒは前記と同じである）で示される化合物を得、引き続きこの化合物を単離することなくｐ−トルエンスルホン酸を加えることにより、一般式〔５〕
【００３７】
【化１５】
【００３８】（式中、Ｒは前記と同じである）で示されるオキサゾリルアセタート誘導体となし、これをテトラヒドロフラン中で、還元剤としてのＮａＢＨ４と活性化剤としてのメタノールの存在下に還元し、一般式〔６〕
【００３９】
【化１６】
【００４０】（式中、Ｒは前記と同じである）で示されるオキサゾリルエタノール誘導体となし、これをトルエン中で、塩基触媒としてのトリエチルアミンの存在下に、メシルクロライドと反応させることにより、一般式〔７〕
【００４１】
【化１７】
【００４２】（式中、Ｒは前記と同じである）で示されるメタンスルホナート誘導体となし、これを炭酸カリウム及び触媒としての四級アンモニウム塩若しくはトリス〔２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕アミンの存在下、一般式〔８〕
【００４３】
【化１８】
【００４４】（式中、Ｒ1は低級アルキル基である）で示される化合物と反応させることにより、一般式〔９〕
【００４５】
【化１９】
【００４６】（式中、Ｒ及びＲ1は前記と同じである）で示されるベンジリデン誘導体となし、これを水素雰囲気下で還元することにより、一般式〔１０〕
【００４７】
【化２０】
【００４８】（式中、Ｒ及びＲ1は前記と同じである）で示されるマロン酸誘導体となし、更にこれを塩基の存在下にヒドロキシルアミンと反応させることを特徴とする、一般式〔１１〕
【００４９】
【化２１】
【００５０】（式中、Ｒは前記と同じである）で示されるイソオキサゾリジンジオン化合物又はその塩を製造する方法。
【００５１】（２）化合物〔１〕
【００５２】
【化２２】
【００５３】又はその塩を無機塩基の存在下に水性溶媒中で、一般式〔２〕
【００５４】
【化２３】
【００５５】（式中、Ｒは（１）と同じである）で示される化合物と反応させることによって、一般式〔３〕
【００５６】
【化２４】
【００５７】（式中、Ｒは前記と同じである）で示されるアスパラギン酸エステル誘導体となし、これをジメチルアミノピリジンを触媒として、塩基の存在下に無水酢酸と反応させたのち、加熱することによって脱炭酸して、一般式〔４〕
【００５８】
【化２５】
【００５９】（式中、Ｒは前記と同じである）で示される化合物を得、引き続きこの化合物を単離することなくｐ−トルエンスルホン酸を加えることにより、一般式〔５〕
【００６０】
【化２６】
【００６１】（式中、Ｒは前記と同じである）で示されるオキサゾリルアセタート誘導体となし、更にこれをテトラヒドロフラン中で、還元剤としてのＮａＢＨ４と活性化剤としてのメタノールの存在下に還元させることを特徴とする、一般式〔６〕
【００６２】
【化２７】
【００６３】（式中、Ｒは前記と同じである）で示されるオキサゾリルメタノール誘導体又はその塩を製造する方法。
【００６４】（３）化合物〔１〕
【００６５】
【化２８】
【００６６】又はその塩を無機塩基の存在下に水性溶媒中で、一般式〔２〕
【００６７】
【化２９】
【００６８】（式中、Ｒは（１）と同じである）で示される化合物と反応させることによって、一般式〔３〕
【００６９】
【化３０】
【００７０】（式中、Ｒは前記と同じである）で示されるアスパラギン酸エステル誘導体又はその塩を製造する方法。
【００７１】（４）一般式〔３〕
【００７２】
【化３１】
【００７３】（式中、Ｒは（１）と同じである）で示されるアスパラギン酸エステル誘導体をジメチルアミノピリジンを触媒として、塩基の存在下に無水酢酸と反応させたのち、加熱することにより脱炭酸して、一般式〔４〕
【００７４】
【化３２】
【００７５】（式中、Ｒは前記と同じである）で示される化合物を得、引き続きこの化合物を単離することなくｐ−トルエンスルホン酸を加えることにより、一般式〔５〕
【００７６】
【化３３】
【００７７】（式中、Ｒは前記と同じである）で示されるオキサゾリルアセタート誘導体又はその塩を製造する方法。
【００７８】（５）一般式〔５〕
【００７９】
【化３４】
【００８０】（式中、Ｒは（１）と同じである）で示されるオキサゾリルアセタート誘導体を、テトラヒドロフラン中で、還元剤としてのＮａＢＨ４と活性化剤としてのメタノールの存在下に還元することにより、一般式〔６〕
【００８１】
【化３５】
【００８２】（式中、Ｒは前記と同じである）で示されるオキサゾリルエタノール誘導体又はその塩を製造する方法。
【００８３】（６）一般式〔６〕
【００８４】
【化３６】
【００８５】（式中、Ｒは（１）と同じである）で示されるオキサゾリルエタノール誘導体をトルエン中で、塩基触媒としてのトリエチルアミンの存在下にメシルクロライドと反応させることにより、一般式〔７〕
【００８６】
【化３７】
【００８７】（式中、Ｒは前記と同じである）で示されるメタンスルホナート誘導体又はその塩を製造する方法。
【００８８】（７）一般式〔７〕
【００８９】
【化３８】
【００９０】（式中、Ｒは（１）と同じである）で示されるメタンスルホナート誘導体を、炭酸カリウム及び触媒としての四級アンモニウム塩若しくはトリス〔２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕アミンの存在下に、一般式〔８〕
【００９１】
【化３９】
【００９２】（式中、Ｒ1は（１）と同じである）で示される化合物と反応させることにより、一般式〔９〕
【００９３】
【化４０】
【００９４】（式中、Ｒ及びＲ1は前記と同じである）で示されるベンジリデン誘導体又はその塩を製造する方法。次に本明細書で使用する語句について説明する。
【００９５】「芳香族炭化水素基」とは、フェニル基、ビフェニリル基、ナフチル基等を意味するが、ベンジル基等のアラルキル基であってもよい。好ましくはフェニル基である。
【００９６】「環式脂肪族炭化水素基」とは、炭素原子数３〜７個の環式脂肪族炭化水素基を意味し、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロブタジエニル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプテニル基、シクロヘプタジエニル基等であり、好ましくは炭素原子数５〜７個の環式脂肪族炭化水素基であり、具体的にはシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプテニル基、シクロヘプタジエニル基であり、特に好ましくはシクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
【００９７】「複素環基」とは、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜３個、好ましくは１又は２個のヘテロ原子を含む５乃至６員の複素環、好ましくは芳香族複素環を意味し、具体的にはチエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、ジチアゾリル基、ジオキソラニル基、ジチオリル基、ピロリジニル基、ジチアジアジニル基、チアジアジニル基、モルホリニル基、オキサジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピラニル基、チオピラニル基であり、好ましくはチエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基であり、特に好ましくはピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基である。
【００９８】「縮合複素環基」とは、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜３個、好ましくは１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環、好ましくは芳香族複素環同士が縮合した環、又はこれら複素環、好ましくは芳香族複素環と、４〜６員の芳香族炭化水素環、好ましくはベンゼン環とが縮合した環であり、具体的にはフロイソオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノイソチアゾリル基、チエノチアゾリル基、イミダゾピラゾリル基、シクロペンタピラゾリル基、ピロロピロリル基、シクロペンタチエニル基、チエノチエニル基、オキサジアゾロピラジニル基、ベンゾフラザニル基、チアジアゾロピリジニル基、トリアゾロチアジニル基、トリアゾロピリミジニル基、トリアゾロピリジニル基、ベンゾトリアゾリル基、オキサゾロピリミジニル基、オキサゾロピリジニル基、ベンゾオキサゾリル基、チアゾロピリダジニル基、チアゾロピリミジニル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ピラゾロトリアジニル基、ピラゾロチアジニル基、イミダゾピラジニル基、プリニル基、ピラゾロピリダジニル基、ピラゾロピリミニジル基、イミダゾピリジニル基、ピラノピラゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾオキサチオリル基、ベンゾジオキサリル基、ジチオロピリミジニル基、ベンゾジチオリル基、インドリジニル基、インドリル基、イソインドリル基、フロピリミジニル基、フロピリジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チエノピラジニル基、チエノピリミジニル基、チエノジオキシニル基、チエノピリジニル基、ベンゾチエニル基、イソベンゾチエニル基、シクロペンタオキサジニル基、シクロペンタフラニル基、ベンゾチアジアジニル基、ベンゾトリアジニル基、ピリドオキサジニル基、ベンゾオキサジニル基、ピリミドチアジニル基、ベンゾチアジニル基、ピリミドピリダジニル基、ピリミドピリミジニル基、ピリドピリダジニル基、ピリドピリミジニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ベンゾオキサチイニル基、ベンゾジオキシニル基、ベンゾジチイニル基、ナフチリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、ベンゾピラニル基、べンゾチオピラニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、インドリニル基等であり、好ましくはベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾオキサチオリル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾジチオリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、イソベンゾチエニル基、ベンゾチアジアジニル基、ベンゾトリアジニル基、ベンゾオキサジニル基、ベンゾチアジニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ベンゾオキサチイニル基、ベンゾジオキシニル基、ベンゾジチイニル基、イソキノリル基、キノリル基、ベンゾピラニル基、ベンゾチオピラニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、インドリニル基であり、特に好ましくはインドリル基、イソインドリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、イソベンゾチエニル基、イソキノリル基、キノリル基である。
【００９９】「低級アルキル基」とは、分岐してもよい炭素原子数１乃至６個のアルキル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソプチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基等であり、好ましくは炭素原子数１〜４個のアルキル基で、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、特に好ましくはメチル基である。
【０１００】「置換されてもよい」とは、１〜３個の置換基により置換されてもよいことを意味し、該置換基は同一又は異なってもよい。具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の低級アルコキシ基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；水酸基；アシル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等の低級アルカノイル基、又はベンゾイル基、ナフトイル基等のアロイル基等）；ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等のアシルオキシ基（アシル部は前記と同じ）；ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基等のアラルキルオキシ基；メルカプト基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基等のアルキルチオ基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基等の低級アルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等のジ低級アルキルアミノ基；カルボキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；アシルアミノ基（アシル部は前記と同じ）；トリフルオロメチル基；ホスホリル基；スルホニル基；スルホニルオキシ基；カルバモイル基；スルファモイル基；メチルホスホンアミド基、エチルホスホンアミド基、プロピルホスホンアミド基、イソプロピルホスホンアミド基等の低級アルキルホスホンアミド基；メチレンジオキシ基；メトキシホスホリル基、エトキシホスホリル基、プロポキシホスホリル基、イソプロポキシホスホリル基等の低級アルコキシホスホリル基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基；メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基等の低級アルキルスルホニルアミノ基等であり、好ましくは水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基、アシル基、シアノ基、カルバモイル基、アシルオキシ基、スルホニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基であり、特に好ましくは水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基である。ここで低級とは、好ましくは炭素数１〜６個、より好ましくは１〜４個である。
【０１０１】一般式〔３〕、〔５〕〜〔７〕、〔９〕又は〔１１〕で示される化合物の塩とは、上記一般式〔３〕、〔５〕〜〔７〕、〔９〕又は〔１１〕で示される化合物と無毒性の塩を形成するものであればいかなるものであってもよく、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩；リジン塩、アルギニン塩等のアミノ酸塩を挙げることができる。
【０１０２】化合物〔１〕の塩とはいかなるものであってもよく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸付加塩；シュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンジルスルホン酸等の有機酸付加塩；ナトリウム焔、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩等が挙げられる。
【０１０３】次に、化合物〔１１〕及び中間体化合物の製造方法について詳しく述べる。
【０１０４】
【化４１】
【０１０５】（式中、Ｒ及びＲ1は前記と同じである）
【０１０６】
【一般製法】第１工程化合物〔１〕又はその塩を水性溶媒中、無機塩基の存在下、化合物〔２〕と反応させることにより、化合物〔３〕を得ることができる。反応に用いる水性溶媒としては具体的には水であるが、これにメタノール、エタノール、酢酸等の極性溶媒が反応を妨げない量で混合されてもよい。無機塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等であり、好ましくは炭酸カリウムである。反応温度は−２０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜３０℃である。反応時間は２〜２４時間であり、好ましくは２〜５時間である。
【０１０７】第２工程化合物〔３〕を有機溶媒中、塩基の存在下、触媒を用いて無水酢酸と反応させ更に加熱することにより化合物〔４〕を得ることができる。得られた化合物を単離することなく、引き続きこれにｐ−トルエンスルホン酸等の酸を加え環化することにより、化合物〔５〕を得ることができる。反応に用いる有機溶媒として好ましくは、トルエンを用いることができる。ここで化合物〔４〕を単離せず、次の反応を行うため、予め次反応に必要な量の、好ましくは約４等量の無水酢酸を使用する。塩基としては、三級アミンを挙げることができるが、好ましくはＮ−メチルモルホリン又はピリジンであり、より好ましくはＮ−メチルモルホリンである。塩基は、好適には０．２５〜１．０当量の量で用いることができる。触媒としては、ジメチルアミノピリジンが好ましい。また、化合物〔４〕から〔５〕を得る時に必要な酸としてはｐ−トルエンスルホン酸一水和物が好ましい。脱炭酸時の加熱温度は、４０℃〜７０℃、好ましくは５５℃〜６０℃である。脱炭酸の反応時間は４〜４８時間であり、好ましくは４〜２４時間である。還元反応の反応温度は７０℃〜１００℃、好ましくは８５℃〜９０℃である。還元反応の反応時間は２〜２４時間であり、好ましくは４〜６時間である。
【０１０８】第３工程化合物〔５〕を溶媒中、還元剤を用いて還元することにより化合物〔６〕を得ることができる。この時、還元剤の活性化剤を用いることにより反応をスムーズに進めることができる。反応に用いる溶媒としてはテトラヒドロフランが好ましい。還元剤としてはナトリウムボロハイドライド（ＮａＢＨ４）が好ましい。また、還元剤の活性化剤としてはメチルアルコールが好ましい。反応温度は３０℃〜１００℃、好ましくは４０℃〜８０℃である。反応時間は１〜１０時間であり、好ましくは１〜２時間である。
【０１０９】第４工程化合物〔６〕を溶媒中、塩基の存在下、メタンスルホニルクロライド（メシルクロライド）と反応させることにより化合物〔７〕を得ることができる。反応に用いる溶媒としてはトルエン又はジクロロメタン等の有機溶媒を挙げることができるが、好ましくはトルエンである。塩基としては三級アミンを挙げることができ、好ましくはトリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンであり、特に好ましくはトリエチルアミンである。反応温度は０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃である。反応時間は０．５〜２４時間であり、好ましくは１〜１０時間である。
【０１１０】第５工程化合物〔７〕を溶媒中、塩基の存在下、触媒を用いて化合物〔８〕を反応させることにより化合物〔９〕を得ることができる。反応に用いる溶媒としてはトルエンが好ましい。塩基として好ましいものは炭酸カリウムである。触媒としてはテトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラメチルアンモニウムブロマイド、テトラエチルアンモニウムブロマイド、テトラエチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド等の四級アンモニウム塩、又はトリス〔２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕アミンである。好ましくはテトラメチルアンモニウムブロマイド又はトリス〔２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕アミンである。反応温度は０℃〜１５０℃、好ましくは1０℃〜１２０℃である。反応時間は５〜２４時間であり、好ましくは６〜１０時間である。
【０１１１】第６工程化合物〔９〕を溶媒中、還元触媒を用い、水素雰囲気下で還元することにより化合物〔１０〕を得ることができる。引き続きこれを単離することなく、溶媒中、塩基の存在下、冷却下から加温下でヒドロキシルアミンと反応させることにより化合物〔１１〕を得ることができる。反応に用いる溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、酢酸等の有機溶媒またはこれらの混合溶媒である。好ましくはテトラヒドロフランある。還元触媒としては、パラジウム炭素、パラジウム黒等であり、好ましくはパラジウム炭素である。還元反応の反応時間は４〜２４時間であり、好ましくは６〜１０時間である。化合物〔１０〕から化合物〔１１〕の反応における溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、酢酸又は水等またはこれらの混合溶媒である。好ましくはメタノール、テトラヒドロフラン及び水との混合溶である。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドである。好ましくは炭酸カリウムである。反応温度は０℃〜５０℃、好ましくは２０℃〜３０℃である。反応時間は４〜２４時間であり、好ましくは６〜１０時間である。
【０１１２】
【実施例】実施例１Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−アスパラギン酸−β−メチルエステル（化合物〔３〕（Ｒ=フェニル基）の製造）
Ｌ−アスパラギン酸−β−メチルエステル 塩酸塩（化合物〔１〕；１８３．６ｇ ）を水（８００ｍＬ）に溶解した。この溶液を撹拌しつつ、５℃に冷却し、炭酸ナトリウム（２６５ｇ）を水（１Ｌ）に溶解したものを加えた。この反応液に塩化ベンゾイル（１２１．９ｍＬ）を５℃にて、１時間２０分かけて加えた。１０乃至１８℃で２時間撹拌後、水（１．２Ｌ）を反応液に加え反応液を均一な溶液にした。ここにジクロロメタン（０．５Ｌ）を加え分液し，有機層を除去した。水層に濃塩酸を加えｐＨ＝２とし、酢酸エチル（１．５Ｌ）を加え，抽出した。水層をさらに酢酸エチル（０．５Ｌ）で抽出し、有機層を合わせた。この有機層を水（１Ｌ）、飽和食塩水（１Ｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、ろ液を減圧下約半量まで濃縮し、析出した結晶をろ取した。ろ液をさらに減圧下、約半量まで濃縮し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を乾燥し、表題化合物（化合物〔３〕；２２９．９ｇ，収率９１．５％）を得た。
mp. 124〜125℃1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, TMS)δ 2.80 (1H, dd, J=16.2, 8.1Hz), 2.94 (1H, dd, J=16.2, 6.3Hz), 3.61 (3H, s), 4.79 (1H, m), 7.45〜7.58 (3H, m), 7.83 〜7.86 (2H, m), 8.77 (1H,d, J=7.8Hz), 12.82 (1H, br-s)FAB-MS : 252.1 (M+H)+【０１１３】実施例２メチル ２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）アセタート（化合物〔５〕（Ｒ=フェニル基）の製造）
実施例１で得られたＮ−ベンゾイル−Ｌ−アスパラギン酸−β−メチルエステル（化合物〔３〕；２２９．９ｇ）にトルエン（１．２Ｌ）、無水酢酸（３４６ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（４.７ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１.０４ｇ）を順次添加し、内温５５〜６０℃で４時間撹拌し、メチル ３−ベンゾイルアミノ−４−オキソペンタノアート（化合物〔４〕）のトルエン溶液を得た。引き続き、化合物〔４〕を単離することなく、このメチル ３−ベンゾイルアミノ−４−オキソペンタノアートのトルエン溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３１.８ｇ）を添加し、８５〜９０℃で５時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応液に撹拌下、炭酸ナトリウム（７５.６ｇ）を水（３０３ｍＬ）に溶解した水溶液を添加し、ｐＨ７〜７.５に調整した。静置後に水層を除去し、有機層を濃縮し、表題化合物（化合物〔５〕；２０６．７ｇ，収率９７．７％）を得た。
【０１１４】実施例３２−（５−メチル−２ーフェニル−４−オキサゾリル）エタノール（化合物〔６〕（Ｒ=フェニル基）の製造）
実施例２で得られたメチル ２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）アセタート（化合物〔５〕；１７０ｇ）をテトラヒドロフラン（９３５ｍＬ）に溶解し、ここに室温で水素化ホウ素ナトリウム（２７．８１ｇ）を添加した。この懸濁液を６０℃に加熱撹拌し、ここにメチルアルコール（５７．９ｍＬ）を１時間かけて滴下した。滴下後室温まで冷却し、水（３５ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を濾過し、固体成分を除去した。この固体成分をテトラヒドロフランで洗浄し、洗液を先のろ液と合わせ、減圧下濃縮した。残査に酢酸エチル（１Ｌ）を添加し、溶解後、水（１Ｌ）を添加し分液した。水層を、再度酢酸エチル（０．５Ｌ）で抽出し、有機層を合わせ、飽和重曹水（１Ｌ）、飽和食塩水（１Ｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、ろ液を減圧下濃縮し、粗結晶（化合物〔６〕；１４９ｇ）を得た。これをｎーヘキサン（１Ｌ）と酢酸エチル（０.２Ｌ）の混合溶媒から再結晶し、表題化合物（化合物〔６〕；１３４ｇ、収率８９．７％）を得た。
mp. 73.0〜73.8℃1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS)δ 2.34 (3H, s), 2.72 (2H, t, J=5.4Hz), 3.27 (1H, br-s), 3.92 (2H, t,J=5.4Hz), 7.38〜7.47 (3H, m), 7.95〜7.99 (2H, m)IR (KBr) : 3294, 1647, 1556, 1447, 1338, 1056, 778, 715, 691 cm-1FAB-MS : 204.1 (M+H)+【０１１５】実施例４２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル メタンスルホナート（化合物〔７〕（Ｒ=フェニル基）の製造）
実施例３で得られた２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エタノール（化合物〔６〕；１０８．６ｇ）をトルエン（６００ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロライド（４５．４ｍＬ）を添加し，氷冷下撹拌した。この溶液に氷冷下、トリエチルアミン（８１．７ｍＬ）を滴下した。１時間撹拌後、トルエン（１Ｌ）を添加し、１Ｎ塩酸（１Ｌ）を加え、分液した。水層は、再度トルエン（０．５Ｌ）で抽出した。合せた有機層を、水（１Ｌ）、飽和重曹水（１Ｌ）、飽和食塩水（１Ｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物（化合物〔７〕；１５０ｇ、収率１００％）を結晶として得た。
mp. 88.2〜89.0℃1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS)δ 2.36 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=6.6Hz), 4.53 (2H, t, J=6.6Hz), 7.39〜7.47 (3H, m), 7.94〜7.99 (2H, m)IR (KBr) : 1637, 1340, 1160, 981, 961, 869, 692 cm-1FAB-MS : 282.1 (M+H)+【０１１６】製造例１２−（４−ヒドロキシベンジリデン）マロン酸 ジメチルエステル（化合物〔８〕の製造）
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２８０.９ｇ）、マロン酸ジメチル（２８９.２ｍＬ）及びトルエン（１.１２ｍＬ）の混合物に酢酸（１３.２ｍＬ）及びピペリジン（１１.４ｍＬ）を順次添加した。次いで内温７０℃〜７５℃で約４時間脱水還流を行なった後、内温１０℃以下に冷却し、更に１時間撹拌を続けた。析出した結晶を濾取し、トルエン（３５０ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（化合物〔８〕；５２３.７ｇ，収率９６.４％）を得た。
mp.157.4〜158.0℃1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS)δ 3.84 (3H, s ), 3.87 (3H, s ), 5.71 (1H, m ) , 6.81〜6.84 (2H, m ), 7.26〜7.34 (2H, m), 7.70 (1H , s )IR (KBr) : 3340, 1740, 1670, 1320, 1070,840 cm-1【０１１７】実施例５ジメチル 〔４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジリデン〕マロネート（化合物〔９〕（Ｒ=フェニル基、Ｒ１＝メチル基）の製造）
実施例４で得られた２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾイル）エチル メタンスルホナート（化合物〔７〕；２４.４ｇ）と製造例１で得られた２−（４−ヒドロキシベンジリデン）マロン酸 ジメチルエステル（化合物〔８〕；２０.５ｇ）をテトラブチルアンモニウムブロマイド（１.４ｇ）及びトルエン（２１０ｍＬ）に混合し、９０℃に昇温して加温溶解した。次いで炭酸カリウム（１３.２ｇ）を添加し、１１０℃で６時間撹拌した。この反応溶液を氷冷し、水（２１０ｍＬ）を加えて撹拌した。静置後に水層を除去し、有機層に撹拌下１０％塩化ナトリウム水溶液（２１０ｍＬ）を加えた後、静置して水層を除去した。有機層を濃縮し、濃縮残渣をメタノール（１５０ｍＬ）に加温溶解し、次いで１０℃以下に冷却して１時間撹拌した。得られた結晶を濾取し、メタノール（６５ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（化合物〔９〕；３１.１ｇ，収率８５.０％）を得た。
mp.104.0〜105.0℃1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS)δ 2.37 (3H, s), 2.99 (2H, t , J=6.7Hz), 3.82 (3H, s), 3.85 (3H, s),4.28 (2H, t , J=6.7Hz), 6.89 (2H, d , J=6.8Hz), 7.35〜7.43 (5H, m), 7.70(1H , s) , 7.97 (2H, m)IR (KBr) : 1729, 1706, 1606, 1252, 1066 cm-1FAB-MS : (M+H)+【０１１８】実施例６４−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ベンジル〕−３，５−イソオキサゾリジンジオン（化合物〔１１〕（Ｒ=フェニル基）の製造）
実施例５で得られたジメチル 〔４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジリデン〕マロネート（化合物〔９〕；２．５ｇ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かし、５％Ｐｄ−Ｃ、１５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、常温、常圧で激しく撹拌した。８時間後、触媒を濾去し、濾液にヒドロキシルアミン（３６０ｍｇ）、メタノール（４ｍｌ）及び炭酸カリウム（５７４ｍｇ）を加え、更に水（４ｍｌ）を滴下し、室温で６時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣に１ＮＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）を加え酸性とした。エーテルで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した後、得られた固体をメタノールから２回再結晶を繰返し、表題化合物（化合物〔１１〕；６５０ｍｇ、８０％）を得た。
【０１１９】
【発明の効果】上記から明らかなとおり、本発明の方法によれば、従来の方法に比べて極めて効率よく、高収率で目的とする糖尿病治療薬として有用な一般式〔１１〕の化合物及びその中間体化合物を製造することが可能である。また、本発明の製造方法は実用性の高い、工業的にも非常に有用な製造方法である。
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| 【出願人】 |
【識別番号】０００００４５６９
【氏名又は名称】日本たばこ産業株式会社
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| 【出願日】 |
平成１１年３月２６日（１９９９．３．２６） |
| 【代理人】 |
【識別番号】１００１００２１７
【弁理士】
【氏名又は名称】大東 輝雄
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| 【公開番号】 |
特開２０００−１４３６４５（Ｐ２０００−１４３６４５Ａ） |
| 【公開日】 |
平成１２年５月２６日（２０００．５．２６） |
| 【出願番号】 |
特願平１１−３６０１９２ |
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