| 【発明の名称】 |
ピペラジンアミド誘導体の製造方法 |
| 【発明者】 |
【氏名】平井 幸男
【氏名】高田 光正
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| 【要約】 |
【課題】医薬中間体として有用な式（２）
【解決手段】式（１） |
【特許請求の範囲】
【請求項１】 下記式（１）
【化１】
（式中、Ｂｎはベンジル基を示す。）で示される化合物の水酸基をメシル化し、ベンジルアミンまたはアンモニアと反応させることを特徴とする下記式（２）
【化２】
（式中、Ｂｎはベンジル基を、Ｒは水素原子又はベンジル基を示す。）で示されるピペラジンアミド類の製造方法。
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【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術範囲】本発明は、医薬・農薬中間体として有用なピペラジンアミド類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、医農薬中間体として有用なピペラジンアミド類の製造方法に関して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンアミドを原料に、酸化白金触媒の存在下、５０℃、１００気圧の条件において水素化還元をして、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンアミドを製造するという報告がある（特開１−１１7８６９号）。しかし、この方法では、高価な酸化白金触媒が必要であり、また１００気圧の高圧設備が必要で工業的には有利でない為、安価かつ、収率良く、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンアミドを製造する方法が切望されていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は経済性に優れ、高収率で得られるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンアミドの製造方法を提供する事を目的とするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（１）
【化３】
（式中、Ｂｎはベンジル基を示す。）で表されるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ'−ベンジルエタノールアミノ）−プロピルアミドの水酸基をメシル化し、アミン類またはアンモニアと反応させて式（２）
【化４】
（式中、Ｂｎはベンジル基を、Ｒは水素原子又はベンジル基を示す。）で示されるピペラジンアミド類を合成することを特徴とするＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンアミドの製造方法である。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明の式（１）で示される化合物は、例えば下記反応式で示されるように式（３）で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−３−ハロゲノプロピルアミド類とベンジルエタノールアミンを塩基性物質存在下反応させる事によって製造できる。ここで、式（３）で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−３−ハロゲノプロピルアミド類は例えば下記反応式に示す方法により製造することができる。
【０００６】
【化５】
【０００７】式（１）で示される化合物の製造で使用される塩基は特に制限はないが、ＤＢＵ、ＴＥＡなどの有機塩基や、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が使用できる。溶媒についても特に制限はないが、例えばジクロロメタンやクロロホルムなどのハロゲン系炭化水素やトルエンなどの炭化水素系溶媒が使用される。
【０００８】式（１）で示される化合物の水酸基のメシル化は塩基性物質存在下、塩化メタンスルホニルと反応させることによって製造することができる。この反応で使用される塩基は特に制限はないが、例えばＤＢＵ、ＴＥＡなどの有機塩基が使用できる。溶媒についても特に制限はないが、例えばジクロロメタンやクロロホルムなどのハロゲン系炭化水素が使用される。
【０００９】本発明の製造方法を実施するには式（１）で示される化合物をメシル化し、このメシル化物は単離することなく、アミン類を添加し、加熱、反応することによってピペラジンアミド類を製造する。ここで、添加するアミン類は一級アミンであれば反応は進行するが後に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンアミドとすることから、還元反応によって脱離が容易なベンジルアミンが使用される。アミン類の使用量は理論的には等量で良いが、脱酸の効果から等量以上が望ましい。反応温度については、反応速度と副反応の抑制を考慮して室温〜１５０℃が望ましい。溶媒については原料が溶解するものであれば特に制限はないが、例えばジクロロメタンやクロロホルムなどのハロゲン系炭化水素が使用される。本発明の製造方法を反応式で下記に示す。
【００１０】
【化６】
【００１１】また、式（１）で示される化合物のメシル化物は単離することなく、密封反応容器中でアンモニアと反応させることによって、Ｒが水素原子のピペラジンアミドを合成することができる。アンモニアの吹き込み量は過剰量であれば特に問題はないが、できれば、０．１〜１.０Ｐａに加圧するのが望ましい。ここで使用される溶媒については原料とアンモニアが溶解するものであれば特に制限はないが、例えばクロロホルムなどのハロゲン系炭化水素やメタノールなどのアルコール系溶媒が使用される。下記に反応式を示す。
【００１２】
【化７】
【００１３】上記の方法によって得られたＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ジベンジルピペラジンアミドまたはＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ベンジルピペラジンアミドは公知の方法によって脱ベンジル化を行い、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジンアミド式（４）を得ることができる。
【化８】
【００１４】
【実施例】以下に実施例によって本発明を詳細に説明するが、本発明はそれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルアミド５ｇをトルエン２０ｍｌに溶解し、ベンジルエタノールアミン５．０４ｇとＤＢＵ４．２３ｇを入れて２時間還流した。反応溶液を水洗、飽和食塩水洗をして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過後、濃縮を行った。濃縮後のｏｉｌをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分取し、目的物の式（１）で示される化合物を５．００ｇ（収率６１．１％）得た。このものの分析値は以下の通りである。
【００１５】
ｏｉｌ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ）
（ｐｐｍ）；１．３２ （９Ｈ、ｓ）、 ２．７０ （２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、 ２．８３ （１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．８ａｎｄ１３．２Ｈｚ）
２．９６ （１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．４ａｎｄ１３．２Ｈｚ）
３．６４ （２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）
３．７３ （２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）
３．９５ （１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．４ａｎｄ６．８Ｈｚ）
６．８７ （１Ｈ、ｓ）、７．２２〜7．３８（５Ｈ、ｍ）
【００１６】［実施例２］Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルアミド０．５ｇをトルエン５ｍｌに溶解し、ベンジルエタノールアミン０．５１ｇと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを入れて室温で４時間攪拌した。反応溶液を分液し、水層をクロロホルム１０ｍｌで抽出をした。有機層は、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過後、濃縮を行った。濃縮後のｏｉｌをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分取し、目的物の式（１）で示される化合物を０．２６ｇ（収率３１．８％）得た。
【００１７】［実施例３］式（１）で示される化合物０．２６ｇをクロロホルム５ｍｌに溶解しトリエチエルアミン０．２０ｇ、塩化メタンスルホニル０．２２ｇを入れて、室温で２時間撹梓した。この反応液にベンジルアミンを０．９５ｇ添加し、５時間還流した。室温まで冷却した後、析出した結晶を濾別し、濾液を濃縮した。濃縮後のｏｉｌをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分取し、目的物のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ジベンジルピペラジンアミドを０．２３ｇ（収率７７．２％）得た。
【００１８】［実施例４］式（１）で示される化合物０．４９ｇをクロロホルム５ｍｌに溶解しトリエチエルアミン０．３６ｇ、塩化メタンスルホニル０．４０ｇを入れて、室温で２時間攪拌した。この反応液をメタノールで置換濃縮し、５０ｍｌの簡易型オートクレーブに入れた。密封後、容器内を減圧した後、気体アンモニアを吹き込んで０．３Ｍｐａまで加圧した。この反応容器を５０℃のオイルバスに浸して、４時間反応した。反応後、容器を開けて反応溶液を取り出し、析出した結晶を濾別し、濾液を濃縮した。濃縮後のｏｉｌをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分取し、目的物のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ベンジルピペラジンアミドを０．３０ｇ（収率６５．８％）得た。
【００１９】
【発明の効果】本発明によれば、医薬、農薬の原料として有用な中間体のビペラジンアミド類を容易に合成する事ができる。
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| 【出願人】 |
【識別番号】０００００４３０７
【氏名又は名称】日本曹達株式会社
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| 【出願日】 |
平成１０年１１月１７日（１９９８．１１．１７） |
| 【代理人】 |
【識別番号】１０００９６４８２
【弁理士】
【氏名又は名称】東海 裕作
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| 【公開番号】 |
特開２０００−１４３６３８（Ｐ２０００−１４３６３８Ａ） |
| 【公開日】 |
平成１２年５月２６日（２０００．５．２６） |
| 【出願番号】 |
特願平１０−３２６８２９ |
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