| 【発明の名称】 |
ジヒドロピリジン誘導体の製法 |
| 【発明者】 |
【氏名】ダーニエル ボージィング
【氏名】ヂェルヂィ ラクス コヴァーニュイ
【氏名】ヂュラ シュイミグ
【氏名】ヂェルヂ クラスナイ
【氏名】ガーボル ブラシュコー
【氏名】ペーテル テムペ
【氏名】カールマーン ナヂ
【氏名】ヂェルヂィ ドナートゥ ヴェレツケィ
【氏名】ガーボル ネーメト
【氏名】ノルベルト ネーメトゥ
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| 【要約】 |
【課題】ジヒドロピリジン誘導体の新規製法提供【解決手段】血圧降下性の抗−狭心症剤であるアムロジピン・ベシレートを簡単な方法で、高い収率で得ることができ、アムロジピン塩基の単離の必要がない方法。従来技術にはないジヒドロピリジンジカルボキシレート化合物の第４級塩とベンゼンスルフォン酸による加水分解反応により得られる。
【解決手段】血圧降下性の抗−狭心症剤であるアムロジピン・ベシレートを簡単な方法で、高い収率で得ることができ、アムロジピン塩基の単離の必要がない方法。従来技術にはないジヒドロピリジンジカルボキシレート化合物の第４級塩とベンゼンスルフォン酸による加水分解反応により得られる。 |
【特許請求の範囲】
【請求項１】 (ａ1) 式（ＸＩ）
【化１】
の化合物を、式（ＸII）
【化２】
のベンゼンスルフォン酸と反応せしめ；或いは(ａ2)式（ＩＸ）
【化３】
の化合物を、式（Ｘ）
【化４】
のヘキサメチレンテトラミンと反応せしめ；そして、得られた式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸII）のベンゼンスルフォン酸と反応せしめ；或いは(ａ3)式（ＶIII)【化５】
の化合物の中において、塩素を沃素と交換し；得られた式（ＩＸ）の化合物を、式（Ｘ）のヘキサメチレンテトラミンと反応せしめ；そして；得られた式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸII）のベンゼンスルフォン酸と反応せしめ；或いは、(ａ4)式（ＶＩ）
【化６】
の化合物を、式（ＶII）
【化７】
のメチル−３−アミノクロトン酸塩と反応せしめ；得られた式（ＶIII)の化合物の中において、塩素を沃素で交換し；式（ＩＸ）の化合物を、式（Ｘ）のヘキサメチレンテトラミンと反応せしめ；そして、得られた式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸII）のベンゼンスルフォン酸と反応せしめ；或いは(ａ5)式（ＩＶ）
【化８】
の化合物を、式（Ｖ）
【化９】
の２−クロロベンズアルデヒドと反応せしめ；得られた式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶII）のメチル−３−アミノクロトン酸塩と反応せしめ；得られた式（ＶIII)の化合物において、塩素を沃素で交換し、得られた式（ＩＸ）の化合物を、式（Ｘ）のヘキサメチレンテトラミンと反応せしめ；そして、得られた式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸII）のベンゼンスルフォン酸と反応せしめ；或いは、(ａ6)式（II）
【化１０】
のエチル−４−ブロモ−アセト酢酸を、式（III)【化１１】
のエチレンクロロヒドリンと反応せしめ；得られた式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）の２−クロロ ベンズアルデヒドと反応せしめ；得られた式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶII）のメチル−３−アミノクロトン酸塩と反応せしめ；次に、得られた式（ＶIII)の化合物において、塩素を沃素で交換し；得られた式（ＩＸ）の化合物を、式（Ｘ）のヘキサメチレンテトラミンと反応せしめ；そして、得られた式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸII）のベンゼンスルフォン酸と反応せしめる；或いは、(ａ7)式（ＩＶ）の化合物において、塩素を沃素で交換し、得られた式（ＸIII)【化１２】
の化合物を、式（Ｖ）の２−クロロ−ベンズアルデヒドと反応せしめ；得られた式（ＸＩＶ）
【化１３】
の化合物を、式（ＶＩＩ）のメチル−３−アミノ−クロトン酸塩と反応せしめ；得られた式（ＩＸ)の化合物を、式（Ｘ）のヘキサメチレンテトラミンと反応せしめ；そして、得られた式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸII）のベンゼンスルフォン酸と反応せしめることを特徴とする式（Ｉ）
【化１４】
の３−エチル−５−メチル−２−（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジン−ジカルボキシレート ベンゼンスルフォン酸塩の製法。
【請求項２】 式（ＸＩ）の化合物を、式(ＸII)のベンゼンスルフォン酸と反応せしめることを特徴とする請求項１に記載の製法。
【請求項３】 式（ＸＩ）の化合物を、ベンゼンスルフォン酸と、水と有機溶媒との混合物中で加水分解せしめることを特徴とする請求項１或いは２に記載の製法。
【請求項４】 水混和性の有機溶媒を用いることを特徴とする請求項３に記載の製法。
【請求項５】 Ｃ1〜3のアルカノールを用いることを特徴とする請求項４に記載の製法。
【請求項６】 水と、部分的混和できる、或いは混和できない有機溶媒を用いることを特徴とする請求項３に記載の製法。
【請求項７】 Ｃ4〜8のアルカノール、特に、ｎ−ブタノール或いは酢酸エチルを用いることを特徴とする請求項６に記載の製法。
【請求項８】 式（ＸＩ）の化合物１モルに対して少なくとも４モル量で、ベンゼンスルフォン酸を用いることを特徴とする請求項２〜７のいずれかに記載の製法。
【請求項９】 低級アルカノール或いはアセトニトリル中で式（ＩＸ）及び式（Ｘ）の化合物の反応を行なわせしめることを特徴とする請求項１に記載の製法。
【請求項１０】 沃化アルカリ、特に、沃化ナトリウムと反応させることにより、式（ＶIII)の化合物中で塩素を沃素と交換せしめることを特徴とする請求項１に記載の製法。
【請求項１１】 該材料は、高沸点を有するアルカノール、特にイソプロパノール中で反応を行うことを特徴とする請求項１０に記載の製法。
【請求項１２】 Ｃ1〜4のアルカノール或いは無極性有機溶媒、特に、メタノール、イソプロパノール或いはアセトニトリルの中で、式（ＶＩ）及び式（ＶII）の化合物の反応を行うことを特徴とする請求項１に記載の製法。
【請求項１３】 触媒として、ピペリジン酢酸塩の存在下で、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の化合物の反応を行うことを特徴とする請求項１に記載の製法。
【請求項１４】 式（ＩＶ）の化合物中で、沃化アルカリ金属、特に沃化ナトリウムと反応せしめることにより、塩素を沃素で交換することを特徴とする請求項１に記載の製法。
【請求項１５】 式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶIII)、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸIII)、及び（ＸＩＶ）の化合物。
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【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、３−エチル−５−メチル−２−（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジン−ジカルボキシレート ベンゼンスルフォン酸塩の製法に関する。この化合物は、ＩＮＮアムロジピン ベシレートを有する既知の製薬学的に活性成分である。
【０００２】
【従来の技術】アムロジピン ベシレート(amlodipine besylate)は、ジヒドロピリジン ジカルボキシレート タイプのカルシウム拮抗質であり、有用な強力な長期継続性の血圧降下性と抗−狭心症特性を有する。
【０００３】既知の処理反応によると、アムロジピンのジヒドロピリジン構造は、このタイプの反応の従来技術により示されるハンシェ(Hantzsch)合成法により、構築される。ヨーロッパ特許第８９，１６７号及びハンガリー特許第１８６，８６８号に示される製法の主な特性は、一級アミノ基が、保護されたアミノ基から保護基を除去することにより、或いは、相当するアジドを還元することにより、合成の最後の段階で形成される。保護されたアミノ基或いはアジド基は、ハンシェ(Hantzsch)合成法のアセトアセテート成分中に入れ込むことにより、分子中に導入される。
【０００４】ハンシェ(Hantzsch)合成法の上記の第１方法によると、４−（２−アミノエトキシ）−アセト酢酸エステルは、保護されたアミノ基、２−クロロベンズアルデヒド及びアミノクロトン酸塩エステルを含有し、反応され、或いは、前記の製法の変更法において、４−（２−アミノエトキシ）−アセトアセテートが、先ず、２−クロロ−ベンズアルデヒドと縮合され、得られた”イリデン”誘導体を、アミノクロトン酸エステルと反応させる。アムロジピンは、ハンシェ(Hantzsch)合成法で得られた、保護された一級アミノ基を含有するジヒドロピリジン誘導体から、保護された基を除去することにより、製造される。
【０００５】ハンシェ(Hantzsch)合成法と称する他の方法によると、４−（２−アジドエトキシ）−酢酸エステル、２−クロロベンズアルデヒドおよびアミノクロトン酸エステルを反応せしめることにより、合成は得られる。アムロジピンの一級アミノ基は、アジド基を還元することにより形成される。
【０００６】上記のヨーロッパ特許において、アムロジピンの製薬上容認される酸付加塩が開示される。前記の塩は、アムロジピンから塩形成により製造される。塩の中において、マレエートは、最も有利なものとして説明される。
【０００７】上記の処理方法の短所は、個々の反応工程が比較的に低い収率であることである（ハンシェ(Hantzsch)合成法の収率も開示されていない）。更に、アジドが爆発性があることが知られる（関連のアジド化合物に関する引例．Ｃ．Ａ．１０５，１１３２１ｔ参照）。
【０００８】ドイツ特許第３，７１０，４５７号には、アムロジピンのベンゼンスルフォン酸塩とその製法が開示される。この特許によると、前記の塩は、他の既知のアムロジピン塩よりも多くの利点を有し、特に、塩を製薬学的な組成物に変換する場合に利点がある。アムロジピン ベシレートは、アムロジピン塩基を、ベンゼンスルフォン酸溶液と、或いは、不活性溶媒と形成した、そのアンモニウム塩と反応させ、得られたアムロジピン ベシレートを反応混合物から単離することにより製造されてきた。
【０００９】ヨーロッパ特許第５９９，２２０号では、アムロジピン ベシレートの新規な製法が開示されている。一級アミノ基上にトリチル保護基を含有するアムロジピン誘導体が、通常のハンシェ(Hantzsch)合成法を用いて製造される。保護性のトリチル基が、ベンゼンスルフォン酸存在下で行われる加水分解により除去される。このようにして、アムロジピン ベシレートは、アムロジピン塩基の単離なしで得られる。この製法の大きな短所は、低い収率にある。更に、重要な短所は、純粋な最終生成物が、非常に複雑な解決法でのみ得られることである。全収率は、２−クロロ−ベンズアルデヒドに関して７％のみである。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的は、既知の方法の短所を克服するためであり、そして、アムロジピン ベンシレートが高い収率で製造でき、簡単な方法で行え、アムロジピン塩基の単離が不必要な方法を提供するものである。上記の目的は、本発明の製法の助けにより得られる。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明によると、(ａ1) 式（ＸＩ）
【化１５】
の化合物を、式（ＸII）
【化１６】
のベンゼンスルフォン酸と反応せしめ；或いは(ａ2)式（ＩＸ）
【化１７】
の化合物を、式（Ｘ）
【化１８】
のヘキサメチレンテトラミンと反応せしめ；そして、得られた式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸII）のベンゼンスルフォン酸と反応せしめ；或いは(ａ3)式（ＶIII)【化１９】
の化合物の中において、塩素を沃素と交換し；得られた式（ＩＸ）の化合物を、式（Ｘ）のヘキサメチレンテトラミンと反応せしめ；そして；得られた式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸII）のベンゼンスルフォン酸と反応せしめ；或いは、(ａ4)式（ＶＩ）
【化２０】
の化合物を、式（ＶII）
【化２１】
のメチル−３−アミノクロトン酸塩と反応せしめ；得られた式（ＶIII)の化合物の中において、塩素を沃素で交換し；式（ＩＸ）の化合物を、式（Ｘ）のヘキサメチレンテトラミンと反応せしめ；そして、得られた式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸII）のベンゼンスルフォン酸と反応せしめ；或いは(ａ5)式（ＩＶ）
【化２２】
の化合物を、式（Ｖ）
【化２３】
の２−クロロベンズアルデヒドと反応せしめ；得られた式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶII）のメチル−３−アミノクロトン酸塩と反応せしめ；得られた式（ＶIII)の化合物において、塩素を沃素で交換し、得られた式（ＩＸ）の化合物を、式（Ｘ）のヘキサメチレンテトラミンと反応せしめ；そして、得られた式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸII）のベンゼンスルフォン酸と反応せしめ；或いは、(ａ6)式（II）
【化２４】
のエチル−４−ブロモ−アセト酢酸を、式（III)【化２５】
のエチレンクロロヒドリンと反応せしめ；得られた式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）の２−クロロ ベンズアルデヒドと反応せしめ；得られた式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶII）のメチル−３−アミノクロトン酸塩と反応せしめ；次に、得られた式（ＶIII)の化合物において、塩素を沃素で交換し；得られた式（ＩＸ）の化合物を、式（Ｘ）のヘキサメチレンテトラミンと反応せしめ；そして、得られた式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸII）のベンゼンスルフォン酸と反応せしめる；或いは、(ａ7)式（ＩＶ）の化合物において、塩素を沃素で交換し、得られた式（ＸIII)【化２６】
の化合物を、式（Ｖ）の２−クロロ−ベンズアルデヒドと反応せしめ；得られた式（ＸIV)【化２７】
の化合物を、式（ＶII）のメチル−３−アミノ−クロトン酸塩と反応せしめ；得られた式（ＩＸ)の化合物を、式（Ｘ）のヘキサメチレンテトラミンと反応せしめ；そして、得られた式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸII）のベンゼンスルフォン酸と反応せしめることを特徴とする式（Ｉ）
【化２８】
の３−エチル−５−メチル−２−（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジン−ジカルボキシレート ベンゼンスルフォン酸塩の製法が提供される。
【００１２】本発明の本質的な特徴は、ハンシェ(Hantzsch)合成法において、式（ＩＶ）のエチル４−（２−クロロエトキシ）−アセトアセテート及び式（Ｖ）の２−クロロ−ベンズアルデヒドから製造された式（ＶＩ）のベンジリデン誘導体は、式（ＶII）のアミノクロトン酸エステルと反応され、それにより、新規な、式（ＶIII)の２−クロロエトキシ−ジヒドロピリジン誘導体が製造され、塩素→沃素の交換の後に、新規な、式（ＩＸ）の２−ヨードエトキシ−ジヒドロピリジン誘導体が、良好な収率で得られることである。
【００１３】式（ＶIII)及び（ＩＸ）の化合物は、新規であり、従来技術ではない。このようにして、アムロジピン ベシレートは、所謂、デレピン反応によるハロゲノ誘導体のアンモニウム分解による新規で非常に有利な方法により製造される。ハロゲンが、アンモニア源としてヘキサメチレンテトラミンを用いることによりアミノ基により置換される。形成されたウロトロピン塩が、ベンゼンスルフォン酸を用いることにより分解され、それにより、アムロジピン ベシレートが、反応混合物から直接に分離される。後者の製法は、新規で、従来技術では開示されていない。
【００１４】
【発明の実施の形態】本発明の製法によると、−従来技術の方法に反して−一級アミノ基は、保護された形式で、アセト酢酸エステル成分の部分として、アミノ基の保護基を分子中に導入し、その後、除去することにより構築されるのではなく、むしろ、相当するハロゲノ化合物を用いて行われるハンシェ(Hantzsch)反応の後に行われる、ハロゲン→アミン交換反応により、構築される。本発明の製法の特徴的で本質的な要素によれば、後者の反応は、従来技術に開示していない方法で行われ、アムロジピン塩基反応でなく，所望のベシレート塩が直接に形成される。この製法は、図１の反応フローシートに示される。
【００１５】本発明の製法の第１工程によると、式(III）のエチレンクロロヒドリン（２−クロロ−エタノール）は、式（II）のエチル−４−ブロモ−アセトアセテートで、Ｏ−アルキレート化される。このようにして得られた式（ＩＶ）の化合物は、新規である。この製法は、既知の方法で行われる。反応は適当な不活性溶媒、好適には、脂肪族或いは脂環族エーテル、特に、テトラヒドロフラン中で、約−１０℃或いはそれ以下の温度で成される。形成された臭化水素は、塩基性物質と、好適には、水素化ナトリウムと結合され、それは、油状懸濁物として使用でき、或いは、前もってパラフィンなしで製造できるものである。反応混合物は、酸により、既知の方法で分解することと中和、抽出処理により最終処理できる。純粋な生成物は、真空中で分留することにより得られる。
【００１６】合成法の次の工程によると、式（ＩＶ）のクロロエトキシ−アセト酢酸エステルを、式（Ｖ）の２−クロロベンズアルデヒドとのアルドール縮合にかける。反応生成物として、式（ＶＩ）の”イリデン”誘導体が得られる。アルデヒドとアセト酢酸誘導体との反応は、好ましくはピペリジン酢酸塩の触媒量の存在下で行われ、それにより、式（ＶＩ）の２−クロロ−ベンジリデン−４−クロロエトキシ−アセトアセテートが、非常に高い収率で得られる。ピペリジンアセテート触媒は、好適には、式（ＩＶ）の化合物１モルに対して、０．０１〜０．１モル量で用いられる。反応媒体として、極性プロトン性溶媒は、好適には、アルカノール、特に、イソプロパノールを用いる。反応温度は、１０℃〜６０℃であり、室温で行うのも好適である。反応時間は、５時間〜１５時間の間であり、好適には、１０時間である。反応混合物は、溶媒を蒸発せしめ、水で洗浄することにより精製される。このようにして得られた粗生成物は、更に、化学的変換にかけるのが適する。
【００１７】更に、また、式（ＶＩ）の化合物を更に、化学的反応に直接にかけることにより、溶媒中での単離処理なしで、行うことができる。
【００１８】合成法の次の工程によると、式（ＶＩＩＩ）の化合物が、ハンシェ(Hantzsch)合成法により製造される。一般的には、更に、式（ＶＩ）のベンジリデン誘導体と式（ＶII）のアミノクロトン酸塩を適当な有機溶媒中で、沸点に加熱することにより処理される。反応媒体として、好適には、Ｃ1〜4のアルカノール（特に、イソプロパノール、メタノール或いはエタノール）或いは極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）或いはそれらの混合物が用いられる。
【００１９】式（Ｖ）の２−クロロ−ベンズアルデヒド、式（ＩＶ）のケト エステルおよび式（ＶII）のアミノクロトン酸塩を、式（ＶＩ）のベンジリデン誘導体を単離しないで、反応が完結するまで、反応させることにより、処理する。反応時間は、１５〜２０時間或いはそれ以下である。反応混合物は、既知の方法（例えば、冷却とロ過）により、精製される。
【００２０】次の工程において、式（ＶIII)の化合物は、式（ＩＸ）の化合物に変換される。塩素は、従来技術で既知の”フランケルスタイン反応”により、沃素に交換される。好適には、反応は、沃化アルカリで、特に沃化ナトリウムで、行われる。従来技術によると、この反応は、好適には、溶解度状態により、アセトン中で行われる。本発明の製法は、アセトン中で行われるが、高い沸点のアルカノール類（特にイソプロパノール）の使用が、特に有利であることが示される。反応は加熱下で、好適には、反応混合物の沸点下で行われる。反応時間は、一般的には、２０〜２５時間或いはそれ以下である。反応混合物は、既知の方法で精製される（例えば、強く冷却した後にロ過）。式（ＩＸ）のジヒドロピリジン誘導体は、高い収率で得られる。
【００２１】本発明の製法の他の具体例によると、塩素→沃素の交換反応は、式（ＩＶ）のクロロエトキシ アセトアセテートの段階で行われる。この反応により、式（ＸIII)のヨード アセトアセテートが得られる。反応は、好適には、媒体としてアセトン中で、反応混合物の沸点で行われる。生成物は、分留により精製される。このようにして得られた式（ＸIII)の化合物は、式（Ｖ）の２−クロロベンズアルデヒドとの反応により、式（ＸＩＶ）のベンジリデン誘導体に変換される。この反応は、式（ＩＶ）と（Ｖ）の化合物の反応に結合して、上記に説明されるように行われる。このようにして得られた式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＶII）の化合物と反応され、式（ＩＸ）のヨードエトキシ−ジヒドロピリジン誘導体が得られる。前記の反応は、前記のハンシェ(Hantzsch)反応に類似した方法で成される。
【００２２】本発明の製法の次の工程によると、式（Ｘ）のヘキサメチレンテトラミン（ウロトロピン）との反応により、四級塩が、式（ＩＸ）のヨード誘導体−式（ＶIII)のクロロエトキシ−ジヒドロピリジンよりも反応性の高い−から形成される。従来技術によると、このタイプの塩は、一般的に、非極性−非プロトン性の溶媒中で製造される。然し乍ら、式（ＩＸ）、（Ｘ）の化合物の反応は、媒体として、低級アルカノール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）或いはアセトニトリルを用いることにより、より有利に行われることが分かった。好適には、媒体として、アセトニトリル中で行われる。反応物は、等モル量で用いられるが、式（Ｘ）のウロトロピンもまた、好適には１０〜１５％以上で用いられる。反応は、室温と溶媒の沸点の間の温度で、好適には、４０〜５５℃で行われる。反応成分を同時に溶媒に添加すること、或いは、式（ＩＸ）のヨード化合物を、好適には、少量、ヘキサメチレンテトラミンの溶液に添加することにより、行われる。反応時間は、２０〜５０時間、好適には、３０〜４０時間である。ジヒドロピリジン−式（ＸＩ）のウロトロピン四級塩が、固体として沈殿され、室温で、簡単にロ過できる。粗生成物は、最終生成物の製造に適する純度を有し、更なる精製法は必要ない。
【００２３】次の工程により、式（Ｉ）のアムロジピン ベシレートは、式（ＸＩ）の四級塩を、式（ＸII）のベンゼンスルフォン酸による加水分解にかけることにより製造される。
【００２４】ベンゼンスルフォン酸による加水分解は、水と有機溶媒の混合物中で行われる。この目的のために水混和性であるか、部分的に水と混和性であるか、或いは、水と混和性のない有機溶媒を用いることができる。水混和性の溶媒としては、好適には、１〜３個の炭素原子を有する直鎖或いは分枝鎖のアルカノール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）が用いられる。有機溶媒としては、水と、部分的に混和性のある、或いは好適には混和性のない、４〜８個の炭素原子を有するアルカノール（例えば、ｎ−ブタノール）或いは酢酸エチルが用いられる。反応は、室温と溶媒の沸点までの温度で、行われ；好適には、反応混合物の沸点で行われる。ベンゼンスルフォン酸は、好適には、式（ＸＩ）の化合物に対し、少なくとも４モル量で用いられる。実際的な理由から、１０モル等量以下のベンゼンスルフォン酸を用いることが好適である。本発明の製法の好適な具体例では、反応は、約５モル等量のベンゼンスルフォン酸を用いて行う。反応混合物は、既知の方法で精製される。
【００２５】式（III)、(Ｖ)、(Ｘ)及び(ＸII) の出発物質は市販で入手できる。式（II）のブロモ アセトアセテートは、既知の化合物で、米国特許第３，７８６，０８２号及びヨーロッパ特許第１０２，８９３号により製造できる。式（ＶＩ）のアミノクロトン酸塩も、既知である（ハンガリー特許第２０２，４７４号参照）。
【００２６】式（ＩＶ）、(ＶＩ)、(ＶIII)、(ＩＸ)、(ＸＩ)、(ＸIII)及び(ＸIV)の中間体は、新規化合物で、従来技術に既知ではない。
【００２７】本発明の他の面では、式（ＩＶ）、(ＶＩ)、(ＶIII)、(ＩＸ)、(ＸＩ)、(ＸIII)及び(ＸIV)の新規な化合物を提供し、そして、それらの製法を提供する。
【００２８】ジヒドロピリジンジカルボキシレート構造の化合物は、混合エステルであり、不斉中心を含有する。このような化合物は、形式上、対の鏡像異性体（エナンチオマー）を生じ、これは、従来技術で知られる方法により分離できるものである。本発明は、個々の異性体（右旋性及び左旋性の回転異性体）およびその混合物（ラセミ体を含む）を包含する。
【００２９】本発明の製法によると、式（Ｉ）の所望の化合物は、従来技術にはない新規な中間体を経由して得られる。ベンゼンスルフォン酸による、式（ＸＩ）の第四級塩の加水分解が、新規な方法である。
【００３０】本発明の製法の利点は、個々の工程の収率が高いことである。本発明の製法で用いられるハンシェ(Hantzsch)環化工程の収率は、既知の、アムロジピンを製造する環化反応の収率よりも高い。本発明の他の利点は、更に、沈殿された塩は、１工程で直接に形成されるために、塩基の単離が必要でないことである。製法は、工業的規模でも、適用容易であり、特別の設備を必要としない。
【００３１】本発明の更なる詳細は、以下の実施例に示されるが、特許請求の範囲を限定するものではない。
【００３２】
【実施例１】エチル−４−（２−クロロエトキシ）−アセトアセテート（ＩＶ）１０．３８ｇ（０．２５モル）の５７．８％ナトリウムハイドライドを、１１０mlのテトラヒドロフランに添加する。混合物を、−１０℃〜−２０℃の温度に冷却し、その上で、この温度で、１０．０８ｇ（０．１２５モル）のエチレンクロロヒドリン（III)を窒素雰囲気下で滴下する。混合物を２０分間撹拌し、その上に同じ温度で、２６．１８ｇ（０．１２５モル）のエチル−４−ブロモアセトアセテート（II）と３５mlのテトラヒドロフランの溶液を添加する。反応混合物を２０分間撹拌し、室温まで放置し、この温度に６時間保持し、２７０mlの１Ｎ塩酸中に冷却しながら注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機層を乾燥し、蒸発せしめる。残渣油は、パラフィンがなくて、アセトニトリルとベンゼンの１：１の混合物で処理することにより製造される。生成物を真空中に蒸留する。このようにして、１７．４７ｇの所望の化合物が得られ、その収率は６７％で、沸点：１１０℃／２Hgmmである。
【００３３】
元素分析の結果：式Ｃ8Ｈ13ＣｌＯ4（２０８．４１）
計算値：Ｃ４６．０５％、Ｈ６．２８％、Ｃｌ１６．９９％測定値：Ｃ４６．４５％、Ｈ６．１１％、Ｃｌ１６．５２％【００３４】
【実施例２】エチル−４−（２−ヨードエトキシ）−アセトアセテート（ＸIII）１９ｇ（９１ミリモル）のエチル−４−（２−クロロエトキシ）−アセトアセテート（ＩＶ）と３８０mlのアセトンの溶液に、１３４．４ｇ（９１０ミリモル）のナトリウムヨーダイドを添加する。反応混合物を沸点に１３時間加熱する。無機物質をロ過し、ロ液を真空中で蒸発せしめる。残渣油を、ジクロロメタン中に溶解し、その溶液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発せしめる。粗生成物を真空中で部分化蒸留にかける。沸点：１７０℃／０．１Ｈｇｍｍ．このようにして、１８．３ｇの所望生成物が得られる。収率：６７％【００３５】
元素分析の結果：式Ｃ8Ｈ13ＩＯ4（３００．０９１）
計算値：Ｃ３２．０２％、Ｈ４．３７％測定値：Ｃ３１．８６％、Ｈ４．３６％【００３６】
【実施例３】エチル−４−（２−クロロエトキシ）−２−（２−クロロベンジリデン）−アセトアセテート（ＶＩ）１６．６４ｇ（０．１１８モル）の２−クロロ−ベンズアルデヒド（Ｖ）と２４．７ｇ（０．１１８モル）のエチル−４−（２−クロロエトキシ）−アセトアセテート（ＩＶ）を、３６５mlのイソプロパノール中で、ピペリジン酢酸触媒［１０ｇ（１１．８ミリモル）のピペリジン＋０．７ｇ（１１．８ミリモル）の酢酸］の存在下で、室温で１０時間、反応せしめる。反応混合物を、蒸発せしめ、残渣油を、ジクロロメタン中で溶解させ、水で洗浄し、乾燥する。有機相を、真空中で蒸発せしめる。このようにして、３７．９ｇの所望の生成物が黄色油として得られる。収率：９７％【００３７】
元素分析の結果：式Ｃ15Ｈ16Ｃｌ2Ｏ4（３３１．２０３）
計算値：Ｃ５４．３９％、Ｈ４．８７％、Ｃｌ２１．４１％測定値：Ｃ５３．６９％、Ｈ５．０３％、Ｃｌ２０．９８％【００３８】
【実施例４】エチル−４−（２−ヨード−エトキシ）−２−（２−クロロ−ベンジリデン）−アセトアセテート（ＸＩＶ）１０ｇ（３３ミリモル）のエチル−４−（２−ヨードエトキシ）−アセトアセテート（ＸIII)と４．６４ｇ（３３ミリモル）の２−クロロ−ベンズアルデヒド（Ｖ）を、１００mlのイソプロパノール中で、ピペリジン酢酸塩触媒［０．２８ｇ（３．３ミリモル）のピペリジン＋０．１９８ｇ（３．３ミリモル）の酢酸］の存在下で、室温で、１０時間反応せしめる。反応混合物を蒸発せしめ、残渣油を、ジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄し、乾燥する。有機相を、真空中で蒸発せしめる。このようにして、１１．５５ｇの所望の生成物が、赤褐色油として得られる。収率：８３％【００３９】
元素分析の結果：式Ｃ15Ｈ16ＣｌＩＯ4（４２２．６４３）
計算値：Ｃ４２．６３％、Ｈ３．８２％、Ｃｌ８．３９％測定値：Ｃ４３．００％、Ｈ４．１２％、Ｃｌ８．１３％【００４０】
【実施例５】３−エチル−５−メチル−２−（２−クロロ−エトキシ−メチル）−４−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジン−ジカルボキシレート（ＶIII)３６ｇ（０．１０８７モル）のエチル−４−（２−クロロ−エトキシ）−２−（２−クロロ−ベンジリデン）−アセトアセテート（ＶＩ）と１２．５ｇ（０．１０８７モル）のメチル−３−アミノクロトン酸塩（ＶII）の３３５mlのイソプロパノール中の混合物を、反応混合物の沸点下で２０時間反応せしめる。反応混合物を、０℃〜−５℃の温度に冷却し、冷蔵庫中に一夜保持させる。次の朝に、沈殿物をロ過し、続いて、冷イソプロパノールとジイソプロピルエーテルで洗浄する。粗生成物を、ジイソプロピルエーテルから或いは必要により水性酢酸から再結晶化する。このようにして、２１．８８ｇの所望の生成物が得られる。収率：４７％、融点：１５２〜１５４℃【００４１】
元素分析の結果：式Ｃ20Ｈ23Ｃｌ2ＮＯ5（４２８．３２）
計算値：Ｃ５６．０８％、Ｈ５．４１％、Ｎ３．２７％、Ｃｌ１６．５６％測定値：Ｃ５６．１０％、Ｈ５．４２％、Ｎ３．３７％、Ｃｌ１６．１８％【００４２】
【実施例６】３−エチル−５−メチル−２−（２−ヨードエトキシ）−メチル−４−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジン−ジカルボキシレート（ＩＸ）方法ａ）１６ｇ（３７ミリモル）の３−エチル−５−メチル−２−（２−クロロ−エトキシ−メチル）−４−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジン−ジカルボキシレート（ＶIII)５５．４６ｇ（３７０ミリモル）の沃化ナトリウムと１８３mlのイソプロパノールを沸点下で２０時間撹拌する。反応混合物を、０℃〜−５℃の温度に冷却し、冷蔵庫内で一夜保持する。次の朝に、沈殿物をロ過し、冷イソプロパノールで洗浄する。粗生成物をイソプロパノールから再結晶化する。このようにして、１６．３５ｇの所望の化合物が得られる。収率：８５％、融点：１５２〜１５４℃【００４３】
元素分析の結果：式Ｃ20Ｈ23ＣｌＩＮＯ5（５１９．７６）
計算値：Ｃ４６．２２％、Ｈ４．４６％、Ｎ２．６９％、Ｃｌ６．８２％測定値：Ｃ４５．９２％、Ｈ４．４５％、Ｎ２．７３％、Ｃｌ６．７７％【００４４】方法ｂ）１１ｇ（２６ミリモル）のエチル−４−（２−ヨード−エトキシ）−２−（２−クロロベンジリデン）−アセトアセテート（ＸＩＶ）、２．９９ｇ（２６ミリモル）のメチル−３−アミノ−クロトン酸塩（ＶII）及び１１０mlのイソプロパノールの混合物を、沸点に８時間加熱する。反応混合物を、蒸発せしめ、残渣を冷イソプロパノールから結晶化させ、ロ過し、冷イソプロパノールで洗浄する。粗生成物をイソプロパノールから再結晶化させる。２．９７ｇの所望の化合物が得られる。その収率：２２％、融点：１５２〜１５５℃【００４５】
【実施例７】３−エチル−５−メチル−２−（２−イル−エトキシ−メチル）−４−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジン−ジカルボキシレート−ヘキサミニウム沃化物（ＸＩ）１．７７ｇ（１２．７ミリモル）のヘキサメチレンテトラミン（Ｘ）を、１５mlのアセトニトリル中に添加する。混合物を、室温で１０分間撹拌し、４５〜５０℃に温め、次に、６．０ｇ（１１５ミリモル）の３−エチル−５−メチル−２−（２−ヨードエトキシ）−メチル−４−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジン−ジカルボキシレート（ＩＸ）を、少量約２時間で添加する。反応混合物をこの温度で４０時間撹拌し、室温に放置冷却し、ロ過し、続いて、アセトニトリルとジクロロメタンで順次洗浄する。このようにして、６．８３ｇの所望の生成物が、白色粉末として得られる。収率：９０％、融点：１７７〜１７９℃【００４６】
元素分析の結果：式Ｃ26Ｈ35ＣｌＩＮ5Ｏ5（６５９．９５７）
計算値：Ｃ４７．３２％、Ｈ３．３５％、Ｎ１０．６１％測定値：Ｃ４６．８４％、Ｈ５．４２％、Ｎ１０．４０％【００４７】
【実施例８】３−エチル−５−メチル−２−（２−アミノエトキシ−メチル）−４−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジン−ジカルボキシレート ベンゼンスルフォン酸塩（アムロジピン ベシレート）（Ｉ）方法ａ）３．３ｇ（５ミリモル）の３−エチル−５−メチル−２−（２−イル−エトキシ−メチル）−４−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジン−ジカルボキシレート ヘキサミニウム沃化物（ＸＩ）、３．９５ｇ（２５ミリモル）のベンゼンスルフォン酸（ＸII)、３５０mlのｎ−ブタノール及び３５０mlの水の混合物を沸点まで、強い撹拌下で４５分間加熱する。反応混合物を室温まで放置冷却し、得られた層を分離する。有機層を水洗し、乾燥し、蒸発せしめる。
【００４８】残渣油は、冷蔵庫中で、冷酢酸エチル中に一夜保持することにより、結晶化される。次の朝、結晶物をロ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥する。乾燥物を、水で完全に洗い、乾燥し、アセトニトリルから再結晶化する。このようにして１．５ｇのアムロジピン ベシレートが得られる。収率：５２．９％、融点：２０２〜２０３℃【００４９】方法ｂ）８．８ｇ（０．０１３モル）の３−エチル−５−メチル−２−（２−イル−エトキシ−メチル）−４−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジン−ジカルボキシレート ヘキサミニウム沃化物（ＸＩ）、１０．５４ｇ（０．０６６モル）のベンゼンスルフォン酸（ＸII)、５３５mlのメタノール及び５３５mlの水の混合物を１時間環流せしめる。反応混合物を室温まで放置冷却し、水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、水洗し、乾燥し、蒸発せしめる。残渣物は、冷蔵庫中で、アセトニトリル中に一夜保持することにより、結晶化される。このようにして、４．１８ｇのアムロジピン ベシレートが得られる。収率：５５．４％、融点：２０５〜２０６℃（アセトニトリル）
【００５０】
元素分析の結果：式Ｃ26Ｈ31ＣｌＮ2Ｏ8Ｓ（５６７．０５５）
計算値：Ｃ５５．０７％、Ｈ５．５１％、Ｎ４．９４％、Ｃｌ６．２５％、 Ｓ５．６５％測定値：Ｃ５４．７１％、Ｈ５．５３％、Ｎ４．９５％、Ｃｌ６．０５％、 Ｓ５．５７％【００５１】上のデータに示されるように、本発明の製法では、簡単な処理法で、高い収率で、アムロジピン ベシレートが製造できたものである。
【００５２】
【発明の効果】本発明のジヒドロピリジン誘導体の製法の技術的効果は、次の通りである。即ち、有用な、血圧降下性の抗−狭心症剤である、式（Ｉ）のアムロジピンベシレートが、簡単な方法で、高い収率で得られ、アムロジピン塩基の単離処理が必要ないものである。
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| 【出願人】 |
【識別番号】５９１０１００７７
【氏名又は名称】エギシュ ヂョヂセルヂャール エルテー
【氏名又は名称原語表記】ＥＧＩＳ ＧＹＯＧＹＳＺＥＲＧＹＡＲ
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| 【出願日】 |
平成１０年１１月６日（１９９８．１１．６） |
| 【代理人】 |
【識別番号】１０００６０７５９
【弁理士】
【氏名又は名称】竹沢 荘一 （外１名）
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| 【公開番号】 |
特開２０００−１４３６２８（Ｐ２０００−１４３６２８Ａ） |
| 【公開日】 |
平成１２年５月２６日（２０００．５．２６） |
| 【出願番号】 |
特願平１０−３１５７８０ |
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