| 【発明の名称】 |
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸エステル、その製造法並びに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エステルの製造法 |
| 【発明者】 |
【氏名】三井 康敬
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| 【要約】 |
【課題】Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エステルを、簡便に、収率よく製造できる方法を提供すること。
【解決手段】式（２）：【化１】 |
【特許請求の範囲】
【請求項１】 一般式（１）：【化１】
（式中、Ｒはアルキル基を表す。）で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸エステル。
【請求項２】 一般式（２）：【化２】
（式中、Ｒはアルキル基を表す。）で示される３，３′−イミノジプロピオン酸エステルを、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応せしめることを特徴とする一般式（１）：【化３】
（式中、Ｒは上記と同じ。）で表されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸エステルの製造法。
【請求項３】 一般式（１）：【化４】
（式中、Ｒはアルキル基を表す。）で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸エステルを、塩基の存在下に環化反応せしめることを特徴とする一般式（３）：【化５】
（式中、Ｒは上記と同じ。）で表される１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エステルの製造法。
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【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規な化合物である一般式（１）：【０００２】
【化６】
（式中、Ｒはアルキル基を表す。）で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸エステル［以下、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸エステル（１）という。］に関する。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸エステル（１）は、医薬中間体として有用な一般式（３）：【０００３】
【化７】
（式中、Ｒは上記と同じ。）で表されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エステル［以下、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エステル（３）という。］の製造原料として使用される。
【０００４】
【従来の技術】従来、上記Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エステル（３）の製造法としては、例えば、溶媒中、Ｎ−ベンジル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エチルの塩酸塩を、パラジウム触媒の存在下に水素添加して４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エチルの塩酸塩を製造し、次いで４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エチルの塩酸塩を、クロロホルム中で炭酸ナトリウム及び塩化ナトリウムの存在下に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させて、上記式（３）においてＲがエチル基であるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エチルを製造する方法が知られている［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５０，５１５−５２８（１９９４）］。
【０００５】そして、上記Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エチルの製造における原料のＮ−ベンジル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エチル（塩酸塩）は、アクリル酸エチルをベンジルアミンと反応させて得られるＮ−ベンジル−３，３′−イミノジプロピオン酸ジエチルを、トリエチルアミンの存在下、四塩化チタンを用いて環化反応せしめる方法により製造される。［ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮＳ，２５（２），１７７−１８２（１９９５）］。
【０００６】また、上記Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エチルの製造における中間体の４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エチル（塩酸塩）は、上記方法のほか、例えば、アクリル酸エチルをアンモニアと反応させて得られる３，３′−イミノジプロピオン酸ジエチルを、キシレン中、金属ナトリウムを用いて環化反応せしめることによっても製造できることが知られている［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５３，２６９２（１９３１）］。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】上記Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エチルの製造法は、アクリル酸エチルを出発物質として製造すると反応工程が４工程と長くなり、煩雑である。中間体の４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エチルを上記別法で製造し、次いでこれをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させれば、反応工程数が短縮できることから合理的である。しかしながら、３，３′−イミノジプロピオン酸ジエチルの環化反応による４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エチルの収率は１１％と非常に低い。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エステル（３）をより簡便に、収率よく製造するために、種々検討を行った。その結果、一般式（２）：【０００９】
【化８】
（式中、Ｒはアルキル基を表す。）で示される３，３′−イミノジプロピオン酸エステル［以下、３，３′−イミノジプロピオン酸エステル（２）という。］を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応せしめることにより容易に製造できる新規化合物のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸エステル（１）を、塩基の存在下に環化反応せしめる方法が、簡便にしかも好収率でＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エステル（３）を製造でき、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸エステル（１）が有用な化合物であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】即ち本発明は、■Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸エステル（１）、■３，３′−イミノジプロピオン酸エステル（２）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応せしめることを特徴とするＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸エステル（１）の製造法、及び■Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸エステル（１）を、塩基の存在下に環化反応せしめることを特徴とする１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エステル（３）の製造法に関するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明する。本発明に用いるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸エステル（１）において、式中のＲはアルキル基であり、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、２−エチルヘキシル基等の炭素数１〜８のアルキル基である。
【００１２】Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸エステル（１）の具体例としては、例えば、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸ジメチル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸ジエチル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸ジｎ−ブチル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸ジｉｓｏ−ブチル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸ジｔｅｒｔ−ブチル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸ジｎ−ヘキシル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸ジ２−エチルヘキシル等が挙げられる。
【００１３】本発明のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸エステル（１）は、３，３′−イミノジプロピオン酸エステル（２）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと混合して反応させることにより容易に製造できる。より詳しくは、例えば、反応器に３，３′−イミノジプロピオン酸エステル（２）及び所望により溶媒を仕込み、撹拌下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（又はこれを溶媒に溶解した溶液）を滴下して反応させればよい。
【００１４】３，３′−イミノジプロピオン酸エステル（２）１モルとジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１モルの反応によりＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸エステル（１）が生成するので、３，３′−イミノジプロピオン酸エステル（２）１モルに対してジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１モル以上を使用すればよい。経済的な観点から３，３′−イミノジプロピオン酸エステル（２）１モルに対してジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１〜１．０５モルで十分である。
【００１５】溶媒を使用するとき、溶媒としては、原料化合物及び生成物と反応せず、それらを溶解し得るものであればいずれも使用することができ、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル、酢酸エチル等のエステル、へキサン等の脂肪族炭化水素、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素等が挙げられる。溶媒は、これらの１種又は２種以上を混合して使用することができる。溶媒の使用量は特に制限されず、３，３′−イミノジプロピオン酸エステル（２）１重量部に対して１〜２重量部が適当である。
【００１６】反応温度は、通常１００℃以下であって、かつ反応終了まで反応混合物の撹拌を容易に行うことができる温度であればよく、好ましくは１０〜４０℃である。反応温度が、１００℃を超えるとジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの分解を生じる恐れがある。
【００１７】反応によってＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸エステル（１）が定量的に生成するので、反応終了後、得られた反応混合物をそのままＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エステル（３）の製造に使用することができる。反応に溶媒を用いたときは、反応終了後の反応混合物から溶媒を留去するだけで、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸エステル（１）を単離することができ、必要に応じてカラムによる分離を行う。
【００１８】本発明のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エステル（３）の製造は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸エステル（１）を、塩基の存在下に環化反応せしめる、いわゆるディークマン縮合反応により行われる。例えば、反応器にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸エステル（１）、塩基及び溶媒を仕込み、攪拌下に加熱して反応させればよい。好ましくは反応により生成するアルコールを反応系外に除去しながら反応を行う。特に好ましい方法は、溶媒及び塩基の混合物を攪拌下に加熱し、ここにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸エステル（１）又はこれを溶媒に溶解した溶液を滴下しながら、かつ反応により生成するアルコールを反応系外に留去しながら反応を行ない、滴下終了後、引き続き攪拌下に加熱しながら生成するアルコールを留去して反応を完結させる方法である。
【００１９】塩基としては、ディークマン縮合反応に適用される公知の塩基がいずれも使用でき、好ましくはアルカリ金属アルコキシド、水素化アルカリ及び金属ナトリウムであり、アルカリ金属アルコキシドの具体例としては、リチウム、ナトリウム及びカリウム等のアルカリ金属のメトキシド、エトキシド、プロポキシド、２−プロポキシド、ブトキシド、２−メチル−１−プロポキシド、２−メチル−２−プロポキシド等が挙げられ、水素化アルカリとしては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。特に好ましい塩基はアルカリ金属アルコキシドである。塩基の使用量は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸エステル（１）１モルに対して１モル以上であればよく、好ましくは１〜３モルである。
【００２０】溶媒は、原料化合物と反応せず、塩基に対して安定なものが使用されるが、好ましくは、反応により生成するアルコールのみを反応系外に留去しながら反応できるように、例えばトルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素等から生成するアルコールよりも沸点の高い溶媒を選択して使用するのがよい。溶媒の使用量は、反応混合物の攪拌を容易に行うことができるような量であればよく、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸エステル（１）１重量部に対して、通常２〜１０重量部、好ましくは３〜５重量部である。
【００２１】本発明におけるディークマン縮合の反応温度は、反応により生成するアルコールを反応系外へ留去しながら反応が進行する温度であればよい。また反応圧は、減圧、常圧（大気圧）又は加圧のいずれでもよく、反応操作の簡便さなどの観点から、常圧が好ましい。例えば、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸エチル（１）の環化反応を、キシレン溶媒中で行う場合には、生成するエタノールを反応系外に留去して完全に除去するために、常圧下に、１１０〜１３０℃で行うのが好ましい。
【００２２】反応終了後、反応混合物からのＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エステル（３）の単離は、例えば次のようにして行うことができる。反応終了後の反応混合物を室温以下に保ちながら水を加えて混合した後、分液し、次いで得られた水層に酸を加えて混合し、水層に含まれるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エステル（３）のエノール型化合物のアルカリ金属塩を酸で処理してＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エステル（３）を遊離させる。酸としては、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、蟻酸、酢酸等の有機酸を使用することができるが、無機酸が好ましい。次いで酸処理後の混合物に、水に不溶の有機溶媒を加えて抽出すれば、有機層としてＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エステル（３）の溶液が得られる。得られた有機層を濃縮及び／又は冷却すればＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エステル（３）が結晶として析出する。
【００２３】
【実施例】以下に実施例を示して本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２４】実施例１Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸ジエチルの製造攪拌装置、温度計及び滴下ロートを取り付けた反応器に、３，３′−イミノジプロピオン酸ジエチル２１８．９ｇ（純度９３．４％）及びキシレン２１８．３ｇを仕込み、攪拌下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２１６．４ｇ及びキシレン２１６．４ｇからなる溶液を、室温で２時間かけて滴下した後、引き続き１時間攪拌して反応を行った。反応終了後、得られた反応混合物からキシレンを留去して濃縮し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸ジエチルのキシレン溶液３６８．４ｇ（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸ジエチル８２．６重量％、キシレン１０．５重量％）を得た。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸ジエチルの収率は１００%（３，３′−イミノジプロピオン酸ジエチル基準）であった。
【００２５】上記で得たＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸ジエチルのキシレン溶液の一部を分取し、当該溶液からキシレンを留去して、無色透明粘稠液体のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸ジエチルを得た。得られたＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸ジエチルの1Ｈ−ＮＭＲ及びＩＲを測定した。
【００２６】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２６（ｔ、ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．５６（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｑ、ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１６９５、１７３７、２９８０【００２７】実施例２Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エチルの製造攪拌装置、ディーンスターク分留管、温度計及び滴下ロートを取り付けた反応器に、２１重量％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液４４．１ｇ及びキシレン１００．７ｇを仕込み、撹拌下に加熱してエタノールを留去しながら段階的に１１５℃まで昇温した。留分３８．９ｇ(エタノール純分８５重量％)。次いで、反応器内容物の温度を１１５℃に保ち、実施例１で得たＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸ジエチルのキシレン溶液４４．１４ｇとキシレン５４．５ｇの混合液を２時間かけて滴下した。滴下の際、反応によって生成するエタノールを留去した。滴下終了後、反応器内容物の温度を２時間かけて１２５℃まで昇温しながら、さらにエタノールを留出させて反応を完結させた。留出物の量は合計１２．５ｇ(エタノール８０．５重量％）であった。反応終了後、得られた反応混合物を２０℃まで冷却し、水７０．２ｇを加えて混合した後、水層と有機層とに分液した。得られた水層（ｐＨ１３）に濃塩酸１１．５ｇを加えてｐＨ５．５とした後、ヘプタン３５．０ｇを加えた。この混合物を４０℃に1時間保持した後、同温度で水層と有機層とに分液し、有機層を撹拌下、５℃に冷却した後、同温度に１時間保持して結晶を析出させた。析出した結晶を濾別してＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エチルの白色結晶１３．４ｇ（収率４４．８％：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸ジエチル基準）を得た。得られた結晶の融点は、５３〜５６℃であった。また、濾液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エチル５．９ｇ（収率１９．７％：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３′−イミノジプロピオン酸ジエチル基準）を含有していた。
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| 【出願人】 |
【識別番号】０００１６７６４６
【氏名又は名称】広栄化学工業株式会社
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| 【出願日】 |
平成１０年１１月１１日（１９９８．１１．１１） |
| 【代理人】 |
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| 【公開番号】 |
特開２０００−１４３６１０（Ｐ２０００−１４３６１０Ａ） |
| 【公開日】 |
平成１２年５月２６日（２０００．５．２６） |
| 【出願番号】 |
特願平１０−３２０８０２ |
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