| 【発明の名称】 |
抗微生物剤 |
| 【発明者】 |
【氏名】フランツ・クニシユ
【氏名】ペーター・バブチンスキー
【氏名】デイーター・アルルト
【氏名】ビルヘルム・ブランデス
【氏名】ハインツ−ビルヘルム・デーネ
【氏名】ステフアン・ドツトマン
【氏名】マンフレート・プレンペル
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| 【要約】 |
【課題】優れた抗微生物活性を有する抗微生物剤の提供。
【解決手段】本発明は式（Ｉ） |
【特許請求の範囲】
【請求項１】 式（Ｉ）
【化１】
但し式中Ｒ1は水素、ハロゲンまたはアルキルを表し、Ｒ2はフォルミル、ヒドロキシアルキル、または基【化２】
の一つを表し、Ｒ3およびＲ4は同一または相異なり、それぞれの場合水素、アルコキシを表すか、或いは置換基を有しまたは有さないアリールを表すか、或いは置換基を有しまたは有さない複素アリールを表すか、或いは置換基を有しまたは有さない複素脂環式の基またはアルコキシアルキロキシを表し、Ｒ5はアルキルまたはアルコキシを表し、Ｒ6はヒドロキシル、ヒドロキシアルキロキシ、ハロゲノアルキロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキロキシ、置換基を有しまたは有さないアルケニルアルキロキシ、アルキニルアルキロキシ、および置換基を有しまたは有さないアラルキロキシ、置換基を有しまたは有さないアリーロキシ、置換基を有しまたは有さないアラルキル、アルキルチオ、置換基を有しまたは有さないアリールチオを表すか、或いは基−ＯＭ、−ＮＲ8Ｒ9または−Ｏ−Ｚ−ＮＲ8Ｒ9を表し、Ｒ8は水素、アルキルまたは置換基を有しまたは有さないアリールを表し、Ｒ9は水素、アルキルまたは置換基を有しまたは有さないアリールを表し、Ｒ7は水素またはアルキルを表し、Ｍは水素を表すか、或いは１当量の対応するアルカリ金属陽イオン、アルカリ土類金属陽イオンまたはアンモニア陽イオンを表し、ＸおよびＸ1は同一または相異なり酸素または硫黄を表し、Ａは水素またはアミノ保護基を表し、Ｚは直鎖または分岐したアルキル鎖を表す、を有する置換シクロヘキサン−１−イル−アミン誘導体、或いはその酸付加塩または金属錯体を含有することを特徴とする抗微生物剤。
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【発明の詳細な説明】【０００１】本発明は置換２−シクロヘキサン−１−イル−アミン誘導体（この誘導体の幾つかは公知である）の植物の病害予防における抗微生物剤、主として殺黴剤および殺菌剤としての使用に関する。本発明はまた新規置換２−シクロヘキサン−１−イル−アミン誘導体並びに該誘導体を製造する幾つかの方法に関する。
【０００２】或る種のテトラヒドロフタルアミド、例えばシス−Ｎ−［（トリクロロメチル）チオ］−４−シクロヘキセン−１，２−ジカルボイミドが殺黴性をもっていることは公知である［例えばサイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）誌（ワシントン）１１５巻８４頁（１９５２年）；米国特許第２，５５３，７７０号参照）。
【０００３】しかしこれらの化合物の作用はすべての応用分野において、特に少量、低濃度で使用した場合に、必ずしも満足すべきものではない。
【０００４】さらに２−シクロアルケニルアミン誘導体およびその塩、例えばＮ−２−シクロヘキセン−１−イル−２，２−ジメチルプロピオンアミドは殺黴性をもっていることも公知である（ヨーロッパ特許公開明細書第０，１２８，００６号参照）。
【０００５】本発明においては、式（Ｉ）
【０００６】
【化３】
但し式中Ｒ1は水素、ハロゲンまたはアルキルを表し、Ｒ2はフォルミル、ヒドロキシアルキル、または基【０００７】
【化４】
の一つを表し、Ｒ3およびＲ4は同一または相異なり、それぞれの場合水素、アルコキシを表すか、或いは置換基を有しまたは有さないアリールを表すか、或いは置換基を有しまたは有さない複素アリールを表すか、或いは置換基を有しまたは有さない複素脂環式の基またはアルコキシアルキロキシを表し、Ｒ5はアルキルまたはアルコキシを表し、Ｒ6はヒドロキシル、ヒドロキシアルキロキシ、ハロゲノアルキロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキロキシ、置換基を有しまたは有さないアルケニルアルキロキシ、アルキニルアルキロキシ、および置換基を有しまたは有さないアラルキロキシ、置換基を有しまたは有さないアリーロキシ、置換基を有しまたは有さないアラルキル、アルキルチオ、置換基を有しまたは有さないアリールチオを表すか、或いは基−ＯＭ、−ＮＲ8Ｒ9または−Ｏ−Ｚ−ＮＲ8Ｒ9を表し、Ｒ8は水素、アルキルまたは置換基を有しまたは有さないアリールを表し、Ｒ9は水素、アルキルまたは置換基を有しまたは有さないアリールを表し、Ｒ7は水素またはアルキルを表し、Ｍは水素を表すか、或いは１当量の対応するアルカリ金属陽イオン、アルカリ土類金属陽イオンまたはアンモニア陽イオンを表し、ＸおよびＸ1は同一または相異なり酸素または硫黄を表し、Ａは水素またはアミノ保護基を表し、Ｚは直鎖または分岐したアルキル鎖を表す、を有する置換シクロヘキサン−１−イル−アミン誘導体、並びにその酸付加塩および金属塩錯体は、その幾つかは公知であるが、強力な生物活性をもっていることが見出された。
【０００８】式（Ｉ）の化合物は１〜４個のキラル中心を有し、従って種々の鏡像体および対掌体の混合物として存在することができ、これは必要に応じ通常の方法で分離することができる。本発明はまた純粋な鏡像体および対掌体並びにこれらの混合物の使用法に関する。
【０００９】簡単のために下記の説明においては常に式（Ｉ）の化合物を使用する例について説明するが、これは純粋な化合物、並びに異性体、鏡像体および対掌体の種々の割合の混合物を意味するものと了解されたい。
【００１０】驚くべきことには、式（Ｉ）の置換２−シクロヘキサン−１−イル−アミン誘導体並びにその酸付加塩および金属錯塩は、その幾つかは公知化合物であるが、適切な濃度で使用した場合著しい殺黴性をもっている。また式（Ｉ）の置換２−シクロヘキサン−１−イル−アミン誘導体（その幾つかは公知である）はまた適切な濃度で使用した場合極めて良好な抗微生物性をもっている。
【００１１】式（Ｉ）は本発明に使用する置換２−シクロヘキサン−１−イル−アミン誘導体の一般的な定義を与える。
【００１２】特に別の定義を行わない限り下記説明における一般式の意味は次のとおりである。
【００１３】アルキル： 炭素数１〜８、好ましくは１〜６、特に１〜４の直鎖または分岐したアルキル。好適なものの例は次の通り。随時置換基をもったメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−、ｉ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル。
【００１４】アルコキシ： 置換基を有しまたは有さない直鎖または分岐した炭素数１〜８、好ましくは１〜６、特に１〜４のアルコキシ。好適なものの例は次の通り。随時置換基を有するメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびｎ−、ｉ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブトキシ。
【００１５】アリール： 好ましくは置換基を有しまたは有さないフェニルまたはナフチル、特にフェニル。
【００１６】アラルキルおよびアラルコキシ： それぞれアリール部分（好ましくはフェニルまたはナフチル、特にフェニル部分）の炭素数が好ましくは６または１０、特に６で、アルキル部分の炭素数が好ましくは１〜８、特に１〜６のアラルキルまたはアラルコキシ。アルキル部分は直鎖または分岐していることができ、アリール部分および／またはアルキル部分は置換基を有しまたは有さないことができる。好適なものの例は次の通りである。それぞれ随時置換基を有するベンジルおよびフェニルエチル、またはベンジロキシおよびフェニルエチロキシ。
【００１７】上記一般式の置換基を有しまたは有さない複素環式の基は同一または相異なる複素原子を好ましくは１〜３、特に１または２個有する複素芳香族の５〜６員環である。好適なものの例は次の通りである。ピロリジニル、ピペリジニル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−および１，２，４−トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−および１，２，４−オキサジアゾリル、アゼピニル、ピロリル、イソピロリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−および１，３，４−チアジアゾリル。
【００１８】上記一般式の中のハロゲンは好ましくはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素、塩素および臭素、特にフッ素および塩素を表す。
【００１９】上記一般式の随時置換基をもった基は１個またはそれ以上の、好ましくは１〜３個、特に１または２個の同一または相異なる置換基を有していることができる。好適な置換基の例は次の通りである：炭素数が好ましくは１〜４、特に１または２のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、およびｎ−、ｉ−およびｔ−ブチル；炭素数が好ましくは１〜４、特に１または２のアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−およびｉ−プロポキシ、およびｎ−、ｉ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブトキシ；炭素数が好ましくは１〜４、特に１または２のアルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−およびｉ−プロピルチオ、およびｎ−、ｉ−およびｔ−ブチルチオ；炭素数がそれぞれ１〜４、特に１または２、ハロゲン原子の数が好ましくは１〜９、特に１〜５でハロゲンは同一または相異なることができ好ましくはフッ素、塩素または臭素、特にフッ素であるハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシおよびハロゲノアルキルチオ、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルチオ；ヒドロキシ；ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特にフッ素、塩素および臭素；シアノ；ニトロ；アミノ；アルキル基１個当たりの炭素数が好ましくは１〜４、特に１または２のジアルキルアミノ、例えばメチルエチルアミノおよびメチルｎ−ブチルアミノ；カルボキシル。
【００２０】使用される式（Ｉ）の好適な化合物はＲ1が水素、ハロゲンまたは直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルを表し、Ｒ2がフォルミル、アルキル部分が直鎖または分岐した炭素数１〜８のヒドロキシアルキル、または基【００２１】
【化５】
の一つを表し、Ｒ3およびＲ4は同一または相異なり、それぞれの場合水素、直鎖または分岐した炭素数１〜８のアルキルまたはアルコキシを表すか、アルキル部分の炭素数が１〜８のアルコキシアルキロキシを表すか、アリール部分の炭素数が６〜１０で随時アルキル部分の炭素数が１〜４のアリールまたはアラルキルを表し、ここでアリール部分は置換基を有さないかまたは１〜５個の置換基を有し、適当なアリール置換基としてはハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオ、１〜９個の同一または相異なるハロゲン原子を含むハロゲノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ハロゲノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオ、およびジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノがあり、さらにＲ3およびＲ4は置換基を有さないかまたは同一または相異なる置換基を１〜５個有し且つヘテロ原子として１〜３個の酸素、硫黄および／または窒素原子を含み得る複素環式５〜６員環を表し、ここで複素環の適当な置換基としてはハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオ、１〜９個の同一または相異なるハロゲン原子を含むハロゲノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ハロゲノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオ、およびジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノがあり、Ｒ5は直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルまたはアルコキシ基を表し、Ｒ6はヒドロキシル、直鎖または分岐した炭素数１〜８のヒドロキシアルキロキシ、直鎖または分岐した炭素数が１〜８で１〜１７個の同一または相異なるハロゲン原子を含むハロゲノアルキロキシを表すか、或いはそれぞれ炭素数が３〜６で置換基を有さないかまたは同一または相異なるハロゲン置換基を１個または多数有するアルケニルアルキロキシ、アルキニルアルキロキシおよびシクロアルキロキシを表すか、或いはそれぞれ炭素数１〜６の直鎖または分岐したアルコキシまたはアルキルチオ、炭素数１〜６のアルキルまたはアルコキシ部分を有する直鎖または分岐したアルコキシアルキロキシを表すか、或いはアリール部分の炭素数が６〜１０で随時アルキル部分の炭素数が１〜８のアリール部分に同一または相異なる置換基を有しまたは有さないアラルキルまたはアラルキロキシを表し、ここでアリールの適当な置換基はＲ3で述べたアリールの置換基であるか、或いはＲ6は基−ＯＭ、−ＮＲ8Ｒ9または−Ｏ−Ｚ−ＮＲ8Ｒ9を表し、Ｒ8およびＲ9は同一または相異なり、水素、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル、または置換基を有さないまたは１〜５個の同一または相異なる置換基を有する炭素数６〜１０のアリールを表し、アリールの適当な置換基はＲ3で述べたアリールの置換基であり、Ｍは水素を表すか、或いは１当量の対応するアルカリ金属陽イオン、アルカリ土類金属陽イオンまたはアンモニア陽イオンを表し、ＸおよびＸ1は同一または相異なり酸素または硫黄を表し、Ａは水素またはアミノ保護基を表し、Ｚは直鎖または分岐した炭素数１〜８のアルキル鎖を表す、ものである。
【００２２】本発明に好適に使用される他の化合物はまた酸と式（Ｉ）の置換２−シクロヘキサン−１−イル−アミンとの付加生成物である。ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は本発明に使用される化合物に関連してこれらの置換基に対し好適であるとされたものと同じ意味を有する。
【００２３】添加し得る酸には好ましくはハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸および臭化水素酸、特に塩化水素酸、燐酸、硝酸、モノおよびジカルボン酸およびモノおよびジヒドロキシカルボン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ソルビン酸および乳酸、オレイン酸、ステアリン酸、随時ニトロまたはハロゲンが１個または多数置換した安息香酸、またはグルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、スルファミン酸、スルフォン酸、例えばｐ−トルエンスルフォン酸、１，５−ナフタレンジスルフォン酸およびメタンスルフォン酸、およびイミド、例えばフタルイミド、サッカリンおよびチオサッカリンが含まれる。
【００２４】さらに本発明に好適に使用される他の化合物は周期率表の主族Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの金属元素および錫の塩、および周期率表の副族Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの金属元素と式（Ｉ）の置換２−シクロヘキサン−１−イル−アミン誘導体との付加生成物である。ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は本発明に使用される式（Ｉ）の化合物に関連してこれらの置換基に対し好適であるとされたものと同じ意味を有する。
【００２５】この点に関連し銅、亜鉛、マンガン、マグネシウム、カルシウム、錫、鉄、コバルトおよびニッケルの塩が特に好適である。これらの塩の適当な陰イオンは生理学的に許容される付加生成物を生じる酸から誘導されるものである。この点に関し特に好適なこの種の酸はハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸および臭化水素酸、燐酸、硝酸および硫酸である。
【００２６】特に好適に使用される式（Ｉ）の化合物はＲ1が水素、ハロゲンまたは直鎖または分岐した炭素数１〜４のアルキルを表し、Ｒ2がフォルミル、アルキル部分が直鎖または分岐した炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、または基【００２７】
【化６】
の一つを表し、Ｒ3およびＲ4は同一または相異なり、それぞれの場合水素、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルまたはアルコキシを表すか、アルキル部分の炭素数が１〜６のアルコキシアルキロキシを表すか、随時アルキル部分の炭素数が１または２でフェニル部分に置換基を有さないかまたは同一または相異なる置換基を１〜５個有するフェニルまたはフェニルアルキルを表し、ここで適当なフェニル置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ2−アルキルチオ、１〜５個の同一または相異なるフッ素および／または塩素原子を含むハロゲノ−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル、ハロゲノ−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルコキシ、ハロゲノ−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルチオがあり、さらにＲ3およびＲ4はフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−または１，３，４−オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−または１，３，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから成る系列から選ばれ且つ随時メチレン基を介して結合した複素環式５〜６員環を表し、これらの複素環はそれぞれ置換基を有さないかまたは同一または相異なる置換基を１〜３個有しており、ここで複素環の適当な置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ2−アルキルチオ、１〜５個の同一または相異なるフッ素および／または塩素原子を含むハロゲノ−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル、ハロゲノ−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルコキシ、ハロゲノ−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルチオがあり、Ｒ5は直鎖または分岐した炭素数１〜４のアルキルまたはアルコキシ基を表し、Ｒ6はヒドロキシル、直鎖または分岐した炭素数１〜６のヒドロキシアルキロキシ、直鎖または分岐した炭素数が１〜６で１〜１３個の同一または相異なるハロゲン原子を含むハロゲノアルキロキシを表すか、或いはそれぞれ炭素数が３〜６で置換基を有さないかまたは同一または相異なるフッ素、塩素および臭素置換基を１〜３個有するアルケニルアルキロキシ、アルキニルアルキロキシおよびシクロアルキロキシを表すか、或いはそれぞれ炭素数１〜４の直鎖または分岐したアルコキシまたはアルキルチオ、炭素数１〜４のアルキルまたはアルコキシ部分をもつ直鎖または分岐したアルコキシアルキロキシを表すか、或いは随時アルキル部分の炭素数が１〜６でアリール部分に同一または相異なる置換基を１〜５個有しているかまたは有さないフェニルオキシ、フェニルチオ、フェニルアルキルまたはフェニルアルキロキシを表し、適当なフェニル置換基はＲ3で述べたアリール置換基であるか、或いはＲ6は基−ＯＭ、−ＮＲ8Ｒ9または−Ｏ−Ｚ−ＮＲ8Ｒ9を表し、Ｒ7は直鎖または分岐した炭素数１〜４のアルキルを表し、Ｒ8およびＲ9は同一または相異なり、水素、直鎖または分岐した炭素数１〜４のアルキル、または置換基を有さないかまたは１〜５個の同一または相異なる置換基を有するフェニルを表し、アリールの適当な置換基はＲ3で述べたアリールの置換基であり、Ｍは水素を表すか、或いは１当量の対応するアルカリ金属陽イオン、アルカリ土類金属陽イオンまたはアンモニア陽イオンを表し、ＸおよびＸ1は同一または相異なり酸素または硫黄を表し、Ａは水素またはアミノ保護基を表し、Ｚは直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル鎖を表す、ものである。
【００２８】「アミノ保護基」という言葉は一般に公知であり、アミノ基を化学反応から保護（遮蔽）するが、分子の別の場所での反応が完了した後には容易に除去できる基を意味する。このような基の典型的な例は特に置換基を有しまたは有さないアシル基、アリール基、例えばＤＮＰ（２，４−ジニトロフェニル）、アラルコキシメチル基、例えばＢＯＭ（Ｎ−（ベンジロキシ）メチル）またはアラルキル基（例えばベンジル、４−ニトロベンジルまたはトリフェニルメチル）である。所望の反応（または一連の反応）の後にはアミノ保護基は取り除かれるから、その種類および大きさは通常あまり問題にならない。しかし炭素数が１〜２０、特に１〜８のものが好適である。本発明に関連し「アシル基」という言葉は最も広い意味で使用されると考えなければならない。これは脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式のカルボン酸またはスルフォン酸から誘導されたアシル基、特にアルコキシカルボニル、アリーロキシカルボニル、および主としてアラルコキシカルボニル基を含んでいる。この種のアシル基の例にはアルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルまたはトルイル；アリーロキシアルカノイル、例えばＰＯＡ（フェノキシアセチル）；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）、２−ヨードエトキシカルボニル；アラルキロキシカルボニル、例えばＣＢＺ（“カルボベンゾキシ”）および４−メトキシベンジロキシカルボニルがある。好適なアミノ保護基はベンジル、アセチル、メトキシカルボニル、アリロキシカルボニル、トリクロロエチロキシカルボニル、（±）−メンチロキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジロキシカルボニルである。
【００２９】本発明はまた式（Ｉａ）
【００３０】
【化７】
但し式中Ｒ1′は水素、ハロゲンまたはアルキルを表し、Ｒ2′はフォルミル、ヒドロキシアルキル、または基【００３１】
【化８】
の一つを表し、Ｒ3′、Ｒ4′、Ｒ5′およびＲ6′は同一または相異なり、それぞれの場合水素、アルキルまたはアルコキシを表すか、或いは置換基を有しまたは有さないアリールを表すか、或いは置換基を有しまたは有さないアラルキルを表すか、或いは置換基を有しまたは有さない複素アリール基またはアルコキシアルキロキシ基を表し、ここで基Ｒ3′、Ｒ4′、Ｒ5′およびＲ6′の少なくとも二つは水素を表し、Ｒ7′はアルキルまたはアルコキシ基を表し、Ｒ8′はヒドロキシル、ヒドロキシアルキロキシ、ハロゲノアルキロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキロキシ、置換基を有しまたは有さないアルケニルアルキロキシ、アルキニルアルキロキシおよびシクロアルキロキシ、置換基を有しまたは有さないアラルキロキシ、置換基を有しまたは有さないアリーロキシ、置換基を有しまたは有さないアラルキル、アルキルチオ、置換基を有しまたは有さないアリールチオを表すか、或いは基−Ｏ−Ｚ−ＮＲ10′Ｒ11′、−ＮＲ10′Ｒ11′または−ＯＭを表し、Ｒ9′は水素またはアルキルを表し、Ｒ10′およびＲ11′は同一または相異なりそれぞれの場合水素、アルキルまたは置換基を有しまたは有さないアリールを表し、Ｚは直鎖または分岐したアルキレン鎖を表し、Ｍは水素を表すか、或いは１当量の対応するアルカリ金属陽イオン、アルカリ土類金属陽イオンまたはアンモニア陽イオンを表し、Ａは水素またはアミノ保護基を表し、ＸおよびＸ1は同一または相異なり酸素または硫黄を表すが、但し、Ａ、Ｒ3′、Ｒ4′、Ｒ5′およびＲ6′が水素を表し、Ｒ2′がカルボキシルを表し、Ｒ1′がメチルを表す場合の化合物を除くものとする、を有することを特徴とする置換シクロヘキサン−１−イル−アミン誘導体、並びにその酸付加塩および金属塩錯体に関する。
【００３２】式（Ｉａ）はこれまで知られていなかった置換２−シクロヘキサン−１−イル−アミン誘導体の一般的な定義式である。
【００３３】式（Ｉａ）の好適化合物はＲ1′が水素、ハロゲンまたは直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルを表し、Ｒ2′はフォルミル、アルキル部分の炭素数が１〜８の直鎖または分岐したヒドロキシアルキル、または基【００３４】
【化９】
の一つを表し、Ｒ3′、Ｒ4′、Ｒ5′およびＲ6′は同一または相異なり、それぞれの場合水素、直鎖または分岐した炭素数１〜８のアルキルまたはアルコキシを表すか、アルキル部分の炭素数が１〜８のアルコキシアルキロキシを表すか、アリール部分の炭素数が６〜１０で随時アルキル部分の炭素数が１〜４のアリールまたはアラルキルを表し、ここでアリール部分は置換基を有さないかまたは１〜５個の置換基を有し、適当なアリール置換基としてはハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオ、１〜９個の同一または相異なるハロゲン原子を含むハロゲノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ハロゲノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオ、およびジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノがあり、さらにフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−または１，３，４−オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−または１，３，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから成る系列から選ばれ且つ随時メチレン基を介して結合した複素環式５〜６員環を表し、これらの複素環はそれぞれ置換基を有さないかまたは同一または相異なる置換基を１〜３個有しており、ここで複素環の適当な置換基としてはハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオ、１〜９個の同一または相異なるハロゲン原子を含むハロゲノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ハロゲノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオ、およびジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノがあり、ここで基Ｒ3′、Ｒ4′、Ｒ5′およびＲ6′の少なくとも二つは水素を表し、Ｒ7′は直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルまたはアルコキシ基を表し、Ｒ8′はヒドロキシル、直鎖または分岐した炭素数１〜８のヒドロキシアルキロキシ、直鎖または分岐した炭素数が１〜８で１〜１７個の同一または相異なるハロゲン原子を含むハロゲノアルキロキシを表すか、或いはそれぞれ炭素数が３〜６で置換基を有さないかまたは同一または相異なるハロゲン置換基を１個または多数有するアルケニルアルキロキシ、アルキニルアルキロキシおよびシクロアルキロキシを表すか、或いはそれぞれ炭素数１〜６の直鎖または分岐したアルコキシまたはアルキルチオ、炭素数１〜６のアルキルまたはアルコキシ部分を有する直鎖または分岐したアルコキシアルキロキシを表すか、或いはアリール部分の炭素数が６〜１０で随時アルキル部分の炭素数が１〜８のアリール部分に同一または相異なる置換基を有しまたは有さないアラルキルまたはアラルキロキシを表し、アリールの適当な置換基はＲ3で述べたアリールの置換基であるか、或いはまたＲ8′は基−Ｏ−Ｚ−ＮＲ10′Ｒ11′、−ＮＲ10′Ｒ11′または−ＯＭを表し、Ｒ9′は水素または直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルを表し、Ｒ10′およびＲ11′は同一または相異なり、水素、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル、または置換基を有さないかまたは同一または相異なる置換基を１〜５個有する炭素数６〜１０のアリールを表し、アリールの適当な置換基は上記のアリールの置換基であり、Ｍは水素を表すか、或いは１当量の対応するアルカリ金属陽イオン、アルカリ土類金属陽イオンまたはアンモニア陽イオンを表し、Ｚは直鎖または分岐した炭素数１〜８のアルキレン鎖を表し、Ａは水素またはアミノ保護基を表し、ＸおよびＸ1は同一または相異なり酸素または硫黄を表すが、但し、Ｒ3′、Ｒ4′、Ｒ5′Ｒ6′およびＡが水素を表し、Ｒ2′がカルボキシルを表し、Ｒ1′がメチルを表す場合の化合物を除くものとする。
【００３５】本発明に好適に使用される他の化合物はまた酸と式（Ｉａ）の置換２−シクロヘキサン−１−イル−アミンとの付加生成物である。ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5′およびＲ6′は前記の意味を有する。
【００３６】添加し得る酸には好ましくはハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸および臭化水素酸、特に塩化水素酸、燐酸、硝酸、モノおよびジカルボン酸およびモノおよびジヒドロキシカルボン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ソルビン酸および乳酸、オレイン酸、ステアリン酸、随時ニトロまたはハロゲンが１個または多数置換した安息香酸、またはグルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、スルファミン酸、スルフォン酸、例えばｐ−トルエンスルフォン酸、１，５−ナフタレンジスルフォン酸およびメタンスルフォン酸、およびイミド、例えばフタルイミド、サッカリンおよびチオサッカリンが含まれる。
【００３７】さらに本発明に好適に使用される他の化合物は周期率表の主族Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの金属元素および錫の塩、および周期率表の副族Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの金属元素と式（Ｉ）の置換２−シクロヘキサン−１−イル−アミン誘導体との付加生成物である。ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5′およびＲ6′は前記の意味を有する。
【００３８】この点に関連し銅、亜鉛、マンガン、マグネシウム、カルシウム、錫、鉄、コバルトおよびニッケルの塩が特に好適である。これらの塩の適当な陰イオンは生理学的に許容される付加生成物を生じる酸から誘導されるものである。この点に関し特に好適なこの種の酸はハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸および臭化水素酸、燐酸、硝酸および硫酸である。
【００３９】特に好適な式（Ｉａ）の化合物はＲ1′が直鎖または分岐した炭素数１〜４のアルキル、または特に水素を表し、Ｒ2′はフォルミル、アルキル部分の炭素数が１〜４の直鎖または分岐したヒドロキシアルキル、または基【００４０】
【化１０】
の一つを表し、Ｒ3′、Ｒ4′、Ｒ5′およびＲ6′は同一または相異なり、それぞれの場合水素、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルまたはアルコキシを表すか、アルキル部分の炭素数が１〜６のアルコキシアルキロキシを表すか、随時アルキル部分の炭素数が１または２のフェニルまたはフェニルアルキルを表し、ここでフェニル部分は置換基を有さないかまたは１〜３個の同一または相異なる置換基を有し、フェニルの適当な置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ2−アルキルチオ、１〜５個の同一または相異なるフッ素および／または塩素原子を含むハロゲノ−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル、ハロゲノ−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルコキシ、ハロゲノ−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルチオがあり、さらにＲ3およびＲ4はフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−または１，３，４−オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−または１，３，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから成る系列から選ばれ且つ随時メチレン基を介して結合した複素環式５〜６員環を表し、これらの複素環はそれぞれ置換基を有さないかまたは同一または相異なる置換基を１〜３個有しており、ここで複素環の適当な置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ2−アルキルチオ、１〜５個の同一または相異なるフッ素および／または塩素原子を含むハロゲノ−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル、ハロゲノ−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルコキシ、ハロゲノ−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルチオ、およびジ−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルアミノがあるが、特に水素または直鎖または分岐した炭素数１〜４のアルキルを表し、ここでＲ3′、Ｒ4′、Ｒ5′およびＲ6′の少なくとも二つは水素を表し、Ｒ7′は直鎖または分岐した炭素数１〜４のアルキルまたはアルコキシ基を表し、Ｒ8′はヒドロキシル、直鎖または分岐した炭素数１〜６のヒドロキシアルキロキシ、直鎖または分岐した炭素数が１〜６で１〜１３個の同一または相異なるハロゲン原子を含むハロゲノアルキロキシを表すか、或いはそれぞれ炭素数が３〜６で置換基を有さないかまたは同一または相異なるフッ素、塩素および臭素置換基を１〜３個有するアルケニルアルキロキシ、アルキニルアルキロキシおよびシクロアルキロキシを表すか、或いはそれぞれ炭素数１〜４の直鎖または分岐したアルコキシまたはアルキルチオ、炭素数１〜４のアルキルまたはアルコキシ部分をもつ直鎖または分岐したアルコキシアルキロキシを表すか、或いは随時アルキル部分の炭素数が１〜６でアリール部分に同一または相異なる置換基を１〜５個有しているかまたは有さないフェニルオキシ、フェニルチオ、フェニルアルキルまたはフェニルアルキロキシを表し、フェニルの適当な置換基はＲ3で述べたフェニルの置換基であるか、或いはまたＲ8′は基−Ｏ−Ｚ−ＮＲ10′Ｒ11′、−ＮＲ10′Ｒ11′または−ＯＭを表すが、特にヒドロキシル、またはアルコキシまたはアルキル部分の炭素数が１〜４の直鎖または分岐したアルコキシ、アルコキシアルキロキシまたはフェニルアルコキシを表し、Ｒ9′は水素または直鎖または分岐した炭素数１〜４のアルキルを表し、Ｒ10′およびＲ11′は同一または相異なり、水素、直鎖または分岐した炭素数１〜４のアルキル、または置換基を有さないかまたは同一または相異なる置換基を１〜３個有するフェニルを表し、フェニルの適当な置換基は上記のフェニルのの置換基であり、Ｍは水素を表すか、或いは１当量の対応するアルカリ金属陽イオン、アルカリ土類金属陽イオンまたはアンモニア陽イオンを表し、Ｚは直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキレン鎖を表し、Ａは水素またはアミノ保護基を表し、ＸおよびＸ1は同一または相異なり酸素または硫黄を表すが、但し、Ａ、Ｒ3′、Ｒ4′、Ｒ5′およびＲ6′が水素を表し、Ｒ2′がカルボキシルを表し、Ｒ1′はメチルを表す場合の化合物を除くものとする。
【００４１】この点に関連した酸付加物および金属塩錯体は本発明に用いられる式（Ｉａ）の好適な２−シクロヘキサン−１−イル−アミンのところで既に述べたものと同じである。
【００４２】式（Ｉａ）の置換２−シクロヘキサン−１−イル−アミンは（Ａ）式（ＩＩ）
【００４３】
【化１１】
の２−シクロヘキサン−１−イル−アミン誘導体、または（Ｂ）式（ＩＩＩ）
【００４４】
【化１２】
但し式中Ｒ1′、Ｒ2′、Ｒ3′、Ｒ4′、Ｒ5′、Ｒ6′およびＡは特許請求の範囲２記載の意味を有する、のフェニルアミン誘導体を、一般的な通常の方法で、温度１０〜３００℃、圧力１０〜３００バールにおいて、随時希釈剤、例えばエタノール、ジメトキシエタノールまたはテトラヒドロフランを存在させ、また触媒、例えばルテニウム／炭素または酸化アルミニウムに担持されたロジウムを存在させて水素化を行うことにより得られる。
【００４５】またＡが水素を表す式（Ｉａ）の置換２−シクロヘキサン−１−イル−アミンは（Ｃ）式（Ｉｂ）
【００４６】
【化１３】
但し式中Ｒ1′、Ｒ2′、Ｒ3′、Ｒ4′、Ｒ5′およびＲ6′は上記の意味を有し、Ａはアミノ保護基である、のシクロヘキサン誘導体から、それ自身は公知の通常の方法で、例えば加溶媒分解、例えば加水分解、加酸分解、還元、例えば水素化触媒を存在させて行う水素化、或いは金属およびプロトン除去剤から成る還元系（この場合保護基の種類により種々のまたは他の型の除去方法を用いることができる）により、適当な溶媒または希釈剤或いは両者の混合物を存在させ、室温で冷却しながら、或いは加圧しつつ必要に応じ密閉した容器中で−１０℃〜反応媒質の沸点に、好ましくは約−１０〜１５０℃の温度に加熱しながら、不活性ガスの大気圧下においておよび／または無水の条件下でアミノ保護基を除去し、必要に応じ得られた生成物を酸付加塩または金属塩錯体に変えることにより得ることができる［米国ウィリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）社１９８１年発行、ティー・ダヴリュー・グリーン（Ｔｈ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）著、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）参照］。
【００４７】アミノ保護基として上に述べたフォルミル、アセチルまたは２，２，２−トリクロロアセチル基は例えば加水分解により除去することができる。
【００４８】加水分解は水を用いそれ自身は公知の方法で行われるが、加水分解を助ける酸または塩基を存在させ、必要に応じ不活性溶媒または希釈剤の存在下において、および／または冷却または加熱を行いながら加水分解することが有利である。
【００４９】使用可能な酸の例としては、無機酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、燐酸またはハロゲン化水素酸、有機カルボン酸、例えば低級アルカンカルボン酸、例えば氷酢酸、随時不飽和基をもつジカルボン酸、例えば蓚酸、マロン酸、マレイン酸またはフマル酸、またはヒドロキシカルボン酸、例えば酒石酸またはクエン酸、或いはスルフォン酸、例えばＣ1〜Ｃ7−アルカンスルフォン酸または随時置換基を有するベンゼンスルフォン酸、例えばメタンスルフォン酸またはｐ−トルエンスルフォン酸がある。
【００５０】適当な塩基の例としては水酸化物、水素化物、アミド、アルカノレート、カーボネート、トリフェニルメチリド、アルカリ金属のジ−Ｃ1〜Ｃ7−アルキルアミド、アミノ−Ｃ1〜Ｃ7−アルキルアミドまたはＣ1〜Ｃ7−アルキルシリルアミド、或いはナフタレンアミン、Ｃ1〜Ｃ7−アルキルアミン、塩基性複素環化合物、水酸化アンモニウム、さらに炭素環式アミンが含まれる。特定の例としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムエチレート、カリウムｔ−ブチレート、炭酸カリウム、リチウムトリフェニルメチリド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウム３−（アミノプロピル）アミド、カリウムビス−（トリメチルシリル）アミド、ジメチルアミノナフタレン、ジ−またはトリエチルアミン、ピリジン、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）を挙げることができる。
【００５１】加酸分解は例えば強酸、特にトリフルオロ酢酸または過塩素酸を用いてうまく行うことができるが、他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸、またはスルフォン酸、例えばベンゼン−またはｐ−トルエンスルフォン酸を使用することもできる。さらに不活性溶媒を存在させることもできる。この目的に適した好適な溶媒は有機溶媒、例えば酢酸のようなカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル、ジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）のようなアミド、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、さらにアルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール、並びに水である。
【００５２】上記溶媒の混合物も使用することができる。トリフルオロ酢酸は他の溶媒を加えずに過剰に用いて好適に使用される。過塩素酸は酢酸と７０％過塩素酸との９：１の混合物の形で用いることが好ましい。 これらの加溶媒分解の反応温度は約０〜約５０℃が有利であり、１５〜３０℃（室温）で行うことが好ましい。 例えばＢＯＣ基は塩化メチレン中に４０％のトリフルオロ酢酸を含む溶媒を使用するか、ジオキサン中に約３〜５Ｎの塩酸を含む溶媒を使用して１５〜３０℃で好適に除去することができ、ＦＭＯＣ基（９−フルオレニルメチロキシカルボニル）はジメチルフォルムアミド中に約５〜２０％のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンを含む溶液を用い１５〜３０℃において除去される。ＤＮＰ基（２，４−ジニトロフェニル）は例えばジメチルフォルムアミド／水中に約３〜１０％の２−メルカプトエタノールを含む溶液を用い１５〜３０℃でうまく除去することができる。水素化分解で除去できる保護基（例えばＢＯＭ、ＣＢＺまたはベンジル）は例えば触媒（例えば適宜活性炭のような担体に担持された貴金属、例えばパラジウム）の存在下において水素で処理することにより除去することができる。この目的に対する適当な溶媒は上記の溶媒、特にアルコール、例えばメタノールまたはエタノール、またはアミド、例えばジメチルフォルムアミドである。一般に水素化分解は温度約０〜１００℃、圧力１〜２００バール、好ましくは２０〜３０℃、１〜１０バールで行われる。例えばＣＢＺ基に対する水素化分解は５〜１０％パラジウム／活性炭を用いメタノール中で２０〜３０℃においてうまく行うことができる。
【００５３】金属およびプロトン除去剤から成る還元系により除去されるアミノ保護基の例は（４−ニトロ）−ベンジロキシカルボニル、２−ヨード−または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルまたはフェナシロキシカルボニルである。
【００５４】金属還元系の金属成分は例えば塩基性金属、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム、または遷移金属、例えば亜鉛、錫、鉄またはチタンであり、適当なプロトン除去剤は例えば上記のプロトン酸、例えば塩化水素酸または酢酸、Ｃ1〜Ｃ7−アルコール、例えばエタノールおよび／またはアミンまたはアンモニアである。このような系の例としてはナトリウム／アンモニア、亜鉛／塩化水素酸または酢酸、または亜鉛／エタノールがある。
【００５５】さらに４−ニトロベンジロキシカルボニルは例えば亜二チオン酸塩、例えば亜二チオン酸ナトリウムを、フェナシロキシカルボニルおよび２−ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ7−アルカノイルは例えばナトリウムチオフェノレート、またはチオ尿素および塩基を用いて加水分解することにより、またアリルまたはブト−２−エニルはハロゲ化ロジウム（ＩＩＩ）、例えば塩化ロジウム（ＩＩＩ）を用いて除去することができる。
【００５６】公知の式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の新規化合物と類似の方法で製造することができる。
【００５７】例えば原料として（６−カーボメトキシ−４−メチル−２−シクロヘキセン−１−イル）炭酸ｔ−ブチルを用いる場合、製造工程（Ａ）の反応過程は下記式によって例示することができる。
【００５８】
【化１４】
また製造工程（Ｃ）において原料として第１段階では例えば（４−メチル−２−カーボメトキシシクロヘキサン−１−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルおよび１Ｎの水酸化ナトリウムを使用し、第２段階で１Ｎの塩化水素酸を用いた場合には、製造工程（Ｃ）の反応過程は下記式で例示することができる。
【００５９】
【化１５】
式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）はそれぞれ製造工程（Ａ）を行う原料として必要な２−シクロヘキセン−１−イル−アミン誘導体およびフェニルアミン誘導体の一般的な定義式を与える。この式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）においてＲ2′、Ｒ3′、Ｒ4′、Ｒ5′およびＲ6′、並びに式（ＩＩ）のＲ1′は、好ましくはまたは特に、式（Ｉａ）の新規２−シクロヘキサン−１−イル−アミン誘導体の説明の際に上記において好適もしくは特に好適であるとして挙げた置換基を表す。
【００６０】式（ＩＩ）の２−シクロヘキセン−１−イル−アミン誘導体および式（ＩＩＩ）のフェニルアミン誘導体は公知であり、公知方法と類似した簡単な方法で製造することができる。
【００６１】式（Ｉａ）の新規シクロヘキサン誘導体を製造するための本発明の方法（Ａ）および（Ｂ）は希釈剤を用いて行うことが好ましい。
【００６２】この目的に適した希釈剤は実質的にすべての不活性有機溶媒である。これらの溶媒の中で好適なものは脂肪族および芳香族の、随時ハロゲン化された炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンジン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロフォルム、四塩化炭素、クロロベンゼンおよびｏ−ジクロロベンゼン、エーテル、例えばジエチルエーテルおよびジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテルおよびジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン、並びにジメチルスルフォキシド、テトラメチレンスルフォンおよびヘキサメチルフォスフォルトリアミドである。
【００６３】またこの目的に適した不活性ガスは窒素、および実質的にすべての貴ガス、特にアルゴンである。
【００６４】式（Ｉａ）の２−シクロヘキサン誘導体を製造する方法（Ａ）および（Ｂ）を実施する場合、反応温度は広い範囲で変えることができる。一般にこの方法は温度１０〜３００℃、好ましくは２０〜１５０℃で行われる。
【００６５】式（Ｉａ）の２−シクロヘキサン誘導体を製造する方法（Ａ）および（Ｂ）を実施する場合、水素を過剰に使用し、また好ましくは０．１〜５．０モルの触媒を使用する。
【００６６】式（Ｉａ）の２−シクロヘキサン誘導体を製造する本発明方法は一般に高圧下において行われる。一般にこの方法は１〜３００バール、好ましくは５〜２００バールの圧力下において行われる。
【００６７】式（Ｉａ）の２−シクロヘキサン−１−イル−カルボン酸誘導体を製造する方法（Ａ）および（Ｂ）に適した触媒はこの種の反応に通常用いられる触媒、即ち貴金属触媒、例えば炭素に担持されたルテニウムまたは酸化アルミニウムに担持されたロジウムである。
【００６８】しかし或る種の条件下においては式（Ｉａ）の２−シクロヘキサン誘導体を製造する方法は希釈剤を加えずに１〜２００バールの圧力下において行うこともできる。
【００６９】一般に反応は適当な希釈剤中で行われ、特定の必要温度において数時間反応混合物を撹拌する。回収はいずれの場合も通常の方法で行われる。一般に反応混合物を減圧にするかまたは水に注ぐことにより濃縮し、抽出または濾過により生成物を分離し、クロマトグラフ法により精製する。
【００７０】式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は鏡像体または対掌体の混合物として得ることができる。
【００７１】本発明には純粋の異性体並びにその混合物が含まれる。対掌体の混合物は通常の方法、例えば適当な溶媒からの選択的な分別結晶法、またはシリカ・ゲルまたは酸化アルミニウム・カラムを用いたクロマトグラフ法により成分に分離することができる。ラセミ体は通常の方法、例えばカンファースルフォン酸またはジベンゾイル酒石酸のような光学活性をもった酸と塩をつくらせるか、または適当な光学活性試薬で誘導体をつくり、対掌体の誘導体を分離し、光学活性をもったカラム材料の上で再分裂または分離を行うことにより分割して個々の鏡像体にすることができる。
【００７２】式（Ｉａ）の化合物の酸付加塩の製造に適した酸は好ましくは本発明の酸付加塩の説明に関連して好適な酸として挙げたものである。
【００７３】式（Ｉａ）の化合物の酸付加塩は通常の塩生成法により、例えば一般式（Ｉａ）の化合物を適当な不活性溶媒に溶解し、酸、例えば塩酸を加えることにより簡単に得ることができ、また通常の方法、例えば濾過により分離し、必要に応じ不活性有機溶媒で洗滌して生成させることができる。
【００７４】一般式（Ｉａ）の化合物の金属塩錯体の製造に適した金属塩は好ましくは既に上記に記載したものである。
【００７５】一般式（Ｉａ）の化合物の金属塩錯体は通常の方法、例えば金属塩をエタノールのようなアルコールに溶解し、この溶液に一般式（Ｉａ）の化合物を加えることにより簡単に得ることができる。金属塩錯体は通常の方法、例えば濾過し必要に応じ再結晶により精製することにより分離することができる。
【００７６】本発明に使用できる式（Ｉ）および（Ｉａ）の活性化合物並びにその酸付加塩は強力な生物活性を有し、望ましくない有害生物の駆除に実用的に使用することができる。例えばこれらの活性化合物は植物保護剤、特に殺黴剤として使用することができる。
【００７７】上記の総称名の下に包含される黴および細菌による病気の病原体となる微生物としては下記のものがあるが、これらの微生物は単に例示のためのものであり、本発明を限定するものではない。
【００７８】キサントモナス（Ｘａｎｔｏｍｏｎａｓ）種、例えばキサントモナス・カンペストリス（ｃａｍｐｅｓｔｒｉｓ）ｐｖ．オリザエ（ｏｒｙｚａｅ）；プシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）種、例えばプシュードモナス・シリンガエ（ｓｙｒｉｎｇｅ）ｐｖ．ラクリマンス（ｌａｃｈｒｙｍａｎｓ）；エルウィニア（Ｅｒｗｉｎｉａ）種、例えばエルウィニア・アミロヴォーラ（ａｍｙｌｏｖｏｒａ）；ピティウム（Ｐｙｔｈｉｕｍ）種、例えばピティウム・ウルティムム（ｕｌｔｉｍｕｍ）；フィトフトーラ（Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ）種、例えばフィトフトーラ・インフェスタン（ｉｎｆｅｓｔａｎｓ）；プシュードペロノスポーラ（Ｐｓｅｕｄｏｐｅｒｏｎｏｓｐｏｒａ）種、例えばプシュードペロノスポーラ・フムリ（ｈｕｍｕｌｉ）またはプシュードペロノスポーラ・クベンシス（ｃｕｂｅｎｓｉｓ）；プラスモパラ（Ｐｌａｓｍｏｐａｒａ）種、例えばプラスモパラ・ピシ（ｐｉｓｉ）またはプラスモパラ・ヴィティコラ（ｖｉｔｉｃｏｌａ）；ペロノスポーラ（Ｐｅｒｏｎｏｓｐｏｒａ）種、例えばペロノスポーラ・ピシ（ｐｉｓｉ）またはペロノスポーラ・ブラシカエ（ｂｒａｓｓｉｃａｅ）；エリシフェ（Ｅｒｙｓｉｐｈｅ）種、例えばエリシフェ・グラミニス（ｇｒａｍｉｎｉｓ）；スファエロテカ（Ｓｐａｅｒｏｔｈｅｃａ）種、例えばスファエロテカ・フリギネア（ｆｕｌｉｇｉｎｅａ）；ポドスファエラ（Ｐｏｄｏｓｐａｅｒａ）種、例えばポドスファエラ・リューコトリカ（ｌｅｕｃｏｔｒｉｃｈａ）；ヴェントゥリア（Ｖｅｎｔｕｒｉａ）種、例えばヴェントゥリア・イナエクァリス（ｉｎａｅｑｕａｌｉｓ）；ピレノフォーラ（Ｐｙｒｅｎｏｐｈｏｒａ）種、例えばピレノフォーラ・テレス（ｔｅｒｅｓ）またはピレノフォーラ・グラミネア（ｇｒａｍｉｎｅａ）［分生子形：ドレクスレラ（Ｄｒｅｃｈｓｌｅｒａ）、同義語：ヘルミントスポリウム（Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍｕ）］コクリオボルス（Ｃｏｃｈｌｉｏｂｏｌｕｓ）種、例えばコクリオボルス・サティヴス（ｓａｔｉｖｕｓ）［分生子形：ドレクスレラ、同義語：ヘルミントスポリウム］；ウロミセス（Ｕｌｏｍｙｃｅｓ）種、例えばウロミセス・アペンディクラトゥス（ａｐｐｅｎｄｉｃｕｌａｔｕｓ）；プッキニア（Ｐｕｃｃｉｎｉａ）種、例えばプッキニア・レコンディタ（ｒｅｃｏｎｄｉｔａ）；ティレティア（Ｔｉｌｌｅｔｉａ）種、例えばティレティア・カリエス（ｃａｒｉｅｓ）；ウスティラーゴ（Ｕｓｔｉｌａｇｏ）種、例えばウスティラーゴ・ヌダ（ｎｕｄａ）またはウスティラーゴ・アヴェナエ（ａｖｅｎａｅ）；ペリクラリア（Ｐｅｌｌｉｃｕｌａｒｉａ）種、例えばペリクラリア・ササキイ（ｓａｓａｋｉｉ）；ピリクラリア（Ｐｙｒｉｃｕｌａｒｉａ）種、例えばピリクラリア・オリザエ；フサリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）種、例えばフサリウム・クルモルム（ｃｕｌｍｏｒｕｍ）；ボトリティス（Ｂｏｔｒｙｔｉｓ）種、例えばボトリティス・キネレア（ｃｉｎｅｒｅａ）；セプトリア（ｓｅｏｔｏｒｉａ）種、例えばセプトリア・ノドルム（ｎｏｄｏｒｕｍ）；レプトスファエリア（Ｌｅｐｔｏｓｐｈａｅｒｉａ）種、例えばレプトスファエリア・ノドルム；ケルコスポラ（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ）種、例えばケルコスポラ・カネッセンス（ｃａｎｅｓｃｅｎｓ）；アルテルナリア（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ）種、例えばアルテルナリア・ブラシカエ；プシュードケルコスポレラ（Ｐｓｅｕｄｏｃｅｒｃｏｓｐｏｒｅｌｌａ）種、例えばプシュードケルコスポレラ・ヘルポトリコイデス（ｈｅｒｐｏｔｒｉｃｈｏｉｄｅｓ）。
【００７９】植物の病気を駆除するのに要する濃度でこれらの活性化合物は植物により良好に受け入れられ、植物の地上に出た部分、成長が進行する幹および種子、および土壌に対して処置を行うことができる。
【００８０】植物の病害予防剤としては、本発明に使用できる活性化合物はトマトのフィトフトラ種による病気、および林檎のヴェントゥリア（Ｖｅｎｔｕｒｉａ）種による病気の予防に特に良好な効果を及ぼす。
【００８１】さらに本発明に使用できる活性化合物はピティウム種、アルテルナリア種およびケルコスポラ種に対しても良好な作用を及ぼす。
【００８２】本発明に使用できる活性化合物は、その物理的および／または化学的性質に依存して、通常の組成物、例えば溶液、乳化物、懸濁物、粉末、泡剤、ペースト、粒状物、エーロゾル、重合体物質中および種子被覆組成物中の超微小カプセル、並びにＵＬＶ冷霧状組成物および温霧状組成物の形に変えることができる。
【００８３】これらの組成物は通常の方法、例えば活性化合物を伸展剤、即ち液体溶媒、加圧液化ガスおよび／または固体担体と、随時表面活性剤、即ち乳化剤および／または分散剤および／または発泡剤を用いて混合することによりつくられる。伸展剤として水を用いる場合には、補助溶媒として有機溶媒を用いることもできる。液体溶媒として適した主なものは次の通りである：芳香族溶媒、例えばキシレン、トルエン、またはアルキルナフタレン、塩素化された芳香族溶媒または塩素化された脂肪族炭化水素、例えばクロロベンゼン、クロロエチレンまたは塩化メチレン、脂肪族炭化水素、例えばシクロヘキサンまたはパラフィン、例えば鉱油溜分、アルコール、例えばブタノールまたはグリコール、並びにそれらのエーテルおよびエステル、ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンまたはシクロヘキサノン、強い極性をもった溶媒、例えばジメチルフォルムアミドおよびジメチルスルフォキシド、並びに水。液化ガス伸展剤または担体という言葉は室温、大気圧下ではガス状である液体、例えばエーロゾル噴射剤、例えばハロゲン化炭化水素、並びにブタン、プロパン、窒素および二酸化炭素を意味する。固体担体として適当なものは例えば粉砕した天然鉱物、例えばカオリン、粘度、タルク、白亜、石英、アタパルジット、モンモリロン石または珪藻土、および粉砕した合成鉱物、例えば高分散性シリカ、アルミナおよび珪酸塩である。粒状物に対する固体担体として適したものは例えば破砕して分級した天然鉱物、例えばカルサイト、大理石、軽石、海泡石および苦灰石、並びに無機および有機性粉末の合成粒状物、および有機材料の粒状物、例えば、鋸粉末、ココナツの殻、トウモロコシの穂軸およびタバコの茎の粒状物がある。乳化剤および／または発泡剤として適当なものは、例えば非イオン性および陰イオン性の乳化剤、例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル、例えばアルキルアリールポリグリコールエーテル、アルキルスルフォネート、硫酸アルキル、アリールスルフォネート、並びにアルブミンの加水分解生成物である。分散剤として適したものは例えばリグニン亜硫酸エステル廃液およびメチルセルロースである。
【００８４】この組成物には接着剤、例えばカルボキシメチルセルロース、および粉末、粒状物またはラテックスの形の天然または合成重合体、例えばアラビアゴム、ポリビニルアルコールまたはポリビニルアセテート、並びに天然フォスフォリピド、例えばセファリンおよびレシチン、および合成フォスフォリピドを使用することができる。他の添加剤は鉱物性および植物性の油であることができる。
【００８５】着色剤、例えば無機顔料、例えば酸化鉄、酸化チタンおよびプルシャン・ブルー、および有機染料、例えばアリザリン染料、アゾ染料および金属フタロシアニン染料、および痕跡の栄養剤、例えば鉄、マンガン、ホウ素、銅、コバルト、モリブデンおよび亜鉛の塩を使用することができる。
【００８６】組成物は一般に０．１〜９５重量％、好ましくは０．５〜９０重量％の活性化合物を含んでいる。
【００８７】本発明において使用できる活性化合物はそのまままたは組成物の形で公知の除草剤と組み合わせて雑草の駆除に使用することができ、この場合仕上げられた組成物を使うことも槽中で混合することも可能である。
【００８８】他の公知の活性化合物、例えば殺黴剤、殺虫剤、殺ダニ剤、腺虫駆除剤、鳥よけ剤、植物栄養剤、および土壌構造改良剤と混合することも可能である。
【００８９】活性化合物はそのまま、組成物の形またはそれからつくられるさらに希釈した使用形態、例えば直ぐ使用できる溶液、懸濁液、乳化物、粉末、ペーストおよび粒状物のような形で使用することができる。活性化合物は通常の方法、例えば潅水、噴霧、アトマイジングまたは散布により施用することができる。
【００９０】本発明の活性化合物は耕す前に土壌に混入することができる。
【００９１】活性化合物の使用量は広い範囲で変えることができる。この量は実質的に所望の効果の種類に依存する。一般に施用割合は土壌面積１ヘクタール当たり０．０１〜１０ｋｇ、好ましくは０．０５〜５ｋｇである。
【００９２】さらに本発明に使用できる式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物およびその酸付加塩は抗微生物作用、特に強力な抗菌作用および抗黴作用をもっている。これらの化合物は非常に広い抗黴作用スペクトルを有し、この作用は特に皮膚寄生菌およびイースト菌、並びにバイファージ菌類、例えばカンディダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）のようなカンディダ種、エピデルモフィトン・フロックソム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）のようなエピデルモフィトン種、アスペルギリウス・ニゲル（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｎｉｇｅｒ）およびアスペルギリウス・フミガントゥス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｎｔｕｓ）のようなアスペルギリウス種、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）のようなトリコフィトン種、ミクロスポロン・フェリネウム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｏｎ ｆｅｌｉｎｅｕｍ）のようなミクロスポロン種、並びにトルロプシス・グラブラタ（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ ｇｌａｂｒａｔａ）のようなトルロプシス種に対して効果がある。上記の微生物は本発明において駆除できる微生物を限定するものではなく、単に例示したに過ぎない。
【００９３】人体に対する医薬品として効果が示された症例としてはトリコフィトン・メンタグロフィト（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅ）および他のトリコフィトン種、ミクロスポロン（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｏｎ）種並びにエピデルモフィトン・フロックスム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、イースト菌およびバイファージ菌並びに黴により惹き起こされる皮膚寄生病および全身的な皮膚病がある。
【００９４】獣医薬として効果が期待される分野にはすべての皮膚寄生病および全身的な皮膚病、特に上記病原菌による病気が含まれる。
【００９５】本発明には１種またはそれ以上の本発明の活性化合物を含む薬物学的調合物、または１種またはそれ以上の本発明の活性化合物から成る薬物学的調合物の他に無毒な不活性の薬物学的に適した賦形剤が含まれる。
【００９６】本発明にはまた投与単位としてつくられた薬物学的調合物が含まれる。このことは調合物が個々の部分の形、例えば活性化合物含量が個々の投与量の何分の一またはその数倍の量である錠剤、被覆錠剤、カプセル、丸薬、座薬およびアンプルの形をしていることを意味する。この投与量単位は例えば単位投与量の１、２、３または４倍、または１／２、１／３または１／４の量を含むことができる。個々の投与量は好ましくは一回で投与する活性化合物の量を含み、１日の投与量の全部、半分、１／３または１／４に対応している。
【００９７】無毒な不活性の薬物学的に適した賦形剤は固体、半固体または液体の希釈剤、充填剤、または任意の型の組成助剤を意味するものとする。
【００９８】好適な薬物学的調合物は錠剤、被覆錠剤、カプセル、丸薬、粒剤、座薬、溶液、懸濁物および乳化物、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉末または噴霧剤である。
【００９９】錠剤、被覆錠剤、カプセル、丸薬および粒剤は活性物質の他に、通常の賦形剤、例えば（ａ）充填剤および伸展剤、例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マニトール、および珪酸塩、（ｂ）接合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼランチン、ポリビニルピロリドン、（ｃ）加湿剤、例えばグリセリン、（ｄ）分解剤、例えば寒天、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第４アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールまたはグリセリンモノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト、（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウム、および固体のポリエチレングリコール、または上記（ａ）〜（ｉ）の物質の混合物を含むことができる。
【０１００】錠剤、被覆錠剤、カプセル、丸薬および粒剤は通常の随時用いられる不透明化剤含有被膜および外皮が付けられていることができ、また必要に応じ活性化合物の放出を遅延させ、好ましくは腸管の特定の部分への放出を遅延させるように構成されていることができる。この場合埋め込み材料としては重合体物質およびワックスを使用することができる。
【０１０１】必要に応じ活性化合物は１種またはそれ以上の上記不透明化を用いてマイクロカプセル化された形で存在することができる。
【０１０２】座薬は通常の水に可溶なまたは不溶な不透明化、例えばポリエチレングリコール、脂肪、例えばココナツの脂肪、および高級エステル（例えばＣ14−アルコールとＣ16−脂肪酸とのエステル）またはこれらの物質の混合物を活性化合物の他に含むことができる。
【０１０３】軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは活性化合物の他に通常の賦形剤、例えば動物性および植物性の脂肪、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント・ゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、シリカ、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの物質の混合物を含むことができる。
【０１０４】粉末および噴霧剤は活性化合物の他に通常の賦形剤、例えばラクトース、タルク、シリカ、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの混合物を含んでいることができ、噴霧剤はさらに通常の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素を含むことができる溶液および乳化物は活性化合物の他に通常の賦形剤、例えば溶媒、溶解遅延剤、および乳化剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルフォルムアミド、油類、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマシ油、および胡麻油、グリセリン、グリセリンフォルマール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの混合物を含むことができる。
【０１０５】非経口投与に対しては溶液および乳化液は滅菌した血液等張液の形で存在することができる。
【０１０６】懸濁液は活性化合物の他に、通常の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば水、エチルアルコール、プロピルアルコール、懸濁剤、例えばエトキシル化したイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステルおよびポリオキシエチレンソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント・ゴム、またはこれらの混合物を含むことができる。
【０１０７】このような組成物の形はまた着色剤、防腐剤および匂い改善剤および香料添加剤、例えばハッカ油およびユーカリ油、および甘味剤、例えばサッカリンを含むことができる。
【０１０８】治療活性をもった化合物は好ましくは上記の薬物組成物中において全混合物の約０．１〜９９．５重量％、さらに好ましくは０．５〜９５重量％の濃度で存在していなければならない。
【０１０９】上記の薬物組成物は本発明の活性化合物の他に、別の薬物活性をもった化合物を含んでいることができる。
【０１１０】上記の薬物組成物は公知方法により通常の方法、例えば活性化合物を賦形剤と混合する方法でつくられる。
【０１１１】本発明にはまた本発明の活性化合物または１種またはそれ以上の本発明の活性化合物を含む薬物組成物を、上記の病気の予防、改善および／または治療をするために医薬および獣医薬として使用する方法が含まれる。
【０１１２】本発明の活性化合物または薬物組成物は局所的、経口的、非経口的、腸管経由、および／または直腸経由で、好ましくは非経口的に、特に静脈注射により投与することができる。
【０１１３】一般に医薬または獣医薬の両方において、本発明の活性化合物は２４時間毎に体重１ｋｇ当たり全部で約２．５〜約２００ｍｇ、好ましくは５〜１５０ｍｇの割合で必要に応じ数回に分割して投与し所望の結果を得ることが有利である。
【０１１４】経口投与の場合には、本発明の活性化合物は２４時間毎に体重１ｋｇ当たり全部で約２．５〜約２００ｍｇ、好ましくは５〜１５０ｍｇの割合で投与され、非経口投与の場合には、本発明の活性化合物は２４時間毎に体重１ｋｇ当たり全部で約２．５〜約５０ｍｇ、好ましくは１〜２５ｍｇの割合で投与される。
【０１１５】しかしこの投与量は治療する対象の種類および体重、病気の種類およびひどさ、組成物の型、および医薬品の投与形態、並びに投与を行う間隔によって変える必要がある。例えば或る場合には上記の活性成分の投与量よりも少なくて十分であり、他の場合には上記の投与量よりも多くしなければならないであろう。それぞれの場合に或る活性化合物の投与形態に対して必要な最適の投与量は当業界の専門家はその専門知識から容易に決定することができるであろう。
【０１１６】下記実施例により本発明の活性化合物の製造法および使用法をを例示する。
【０１１７】
【実施例】製造実施例実施例 １（方法Ａ）
【０１１８】
【化１６】
（２−カーボメトキシ−４−メチルシクロヘキサン−１−イル）−カルバミン酸シス−ｔ−ブチル（４−メチル−６−カーボメトキシ−２−シクロヘキセン−１−イル）−カルバミン酸シス−ｔ−ブチル３０ｇを１００ｍｌのエタノール中に含む溶液を、室温においてＨ2の３０バールの圧力下で、水素の吸収が完了するまで水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発乾凅させ、融点７４〜７９℃の（２−カーボメトキシ−４−メチルシクロヘキサン−１−イル）−カルバミン酸シス−ｔ−ブチルを得た。
実施例 ２【０１１９】
【化１７】
（２−カルボキシ−４−メチルシクロヘキサン−１−イル）−カルバミン酸シス−ｔ−ブチル（２−カーボメトキシ−４−メチル−２−シクロヘキセン−１−イル）−カルバミン酸シス−ｔ−ブチルを乳鉢中で微粉砕し、その１５ｇ（０．０５５モル）を６０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に懸濁させ、この懸濁液を２０時間５０℃で撹拌する。冷却後この混合物をジエチルエーテルで１回抽出し、濃塩酸を用いて０℃で水性相のｐＨを１にし、固体分を吸引濾過する。水洗して乾燥した後融点１８４〜１８８℃の（２−カルボキシ−４−メチルシクロヘキサン−１−イル）−カルバミン酸シス−ｔ−ブチル１３．３ｇ（理論値の９４％）を得た。
実施例 ３（方法Ｃ）
【０１２０】
【化１８】
シス−２−カルボキシ−４−メチルシクロヘキサン−１−イル−アミン塩酸塩５ｇ（０．０２モル）の（２−カルボキシ−４−メチルシクロヘキサン−１−イル）−カルバミン酸シス−ｔ−ブチルを２０ｍｌの１Ｎ塩酸に懸濁させ、この懸濁液を５５〜６０℃において１２時間撹拌する。高真空下で蒸発し乾燥させた後、融点２１８〜２３０℃のシス−２−カルボキシ−４−メチルシクロヘキサン−１−イル−アミン塩酸塩３．７ｇ（理論値の９６％）を得た。
実施例 ４（方法Ｂ）
【０１２１】
【化１９】
２−カルボキシ−４−メチルシクロヘキサン−１−イル−アミン５０ｇ（０．３３モル）の２−アミノ−５−メチル安息香酸を１００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、ルテニウム／活性炭５ｇの存在下において温度２００℃、水素圧２００バールにおいて１４時間水素化する。冷却して蒸発させた後、３０ｇの２−カルボキシ−４−メチルシクロヘキサン−１−イル−アミンを淡い色の油として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝０．８５〜０．９８（ｍ，３Ｈ）；１．０５〜２．００（ｍ，９Ｈ）；２．３５〜２．６８（ｍ，１Ｈ）。
実施例 ５【０１２２】
【化２０】
２−カルボキシメチル−４−メチルシクロヘキサン−１−イル−アミン窒素下において−５℃で７．３ｍｌ（０．１モル）の塩化チオニルを３０ｍｌのメタノールに加え、この溶液に１５ｇ（０．０９６モル）の２−カルボキシ−４−メチルシクロヘキサン−１−イル−アミンを１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液を０℃で滴下する。この混合物を１２時間還流させて撹拌した後冷却し、さらに１０ｍｌのメタノールと３ｍｌ（０．０４モル）の塩化チオニルを加え、撹拌還流を４時間続ける。冷却し蒸発乾凅させた後、残留物５ｇを約５０ｍｌのジエチルエーテルに採り、この混合物を約１００ｍｌの冷１Ｎ苛性ソーダおよび水で洗滌する。有機相を乾燥し濃縮する。３．５ｇ（理論値の８５％）の２−カルボキシメチル−４−メチルシクロヘキサン−１−イル−アミンを淡黄色の油として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝３．７０（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ3）。
【０１２３】本発明方法についての説明に基づき実施例１〜５と同様な方法で表１記載の式（Ｉａ）
【０１２４】
【化２１】
の最終生成物を得た。
【０１２５】
【表１】
【０１２６】
【表２】
【０１２７】
【表３】
【０１２８】
【表４】
原料化合物の製造法【０１２９】
【化２２】
１０ｇ（０．０５モル）の２−カルボキシ−５−メチルシクロヘキス−３−エンカルボン酸メチルおよび８ｇ（０．０６２モル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを３０ｍｌのアセトン中に含む溶液を、−５℃において３０分に亙り５．４ｇ（０．０５モル）のクロロ蟻酸エチルを１５ｍｌのアセトン中に含む溶液で処理する。０℃においてさらに３０分保持した後、水１５ｍｌ中に６．５ｇ（０．１モル）のナトリウムアジドを含む氷冷した溶液を滴下する。この混合物を１５分間０℃で撹拌し、水／トルエンを用いて処理する。
【０１３０】トルエン相を約５０ｍｌに濃縮した後、これを３ｇ（０．０４モル）のｔ−ブタノールおよび２５ｍｇ（０．１５ミリモル）のｔ−ブチルカテコールを２０ｍｌのトルエン中に含む還流溶液に滴下する。反応過程は赤外分光法により監視する。
【０１３１】この混合物を室温に冷却し濃縮する。シリカ・ゲル上において移動相として石油エーテル／酢酸エチル（６：１）を用いてカラム・クロマトグラフ法で分離した後、融点８９〜９１℃の（４−メチル−６−カーボメトキシ−２−シクロヘキセン−１−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル４ｇ（理論値の３０％）を得た。
実施例 Ａフィトフトーラ試験（トマト）／予防試験溶 媒：４．７重量部のアセトン乳化剤：０．３重量部のアルキルアリールポリグリコールエーテル活性化合物の適当な組成物をつくるために、１重量部の活性化合物を上記量の溶媒および乳化剤と混合し、この濃縮物を水で希釈して所望の濃度にする。
【０１３２】予防活性を試験するために、滴り落ちるまで活性化合物の組成物を若い苗に噴霧した。噴霧被膜が乾燥した後、苗にフィトフトーラ・インフェスタンスを接種した。
【０１３３】苗を温度約２０℃、相対湿度１００％の培養室に入れる。
【０１３４】接種して３日後に評価を行う。
【０１３５】活性化合物濃度１０ｐｐｍにおいて、化合物３、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７および１８の効果は９０％より高かった。
【０１３６】
【表５】
【０１３７】
【表６】
【０１３８】
【表７】
実施例 Ｂピティウム種試験（豌豆）／種子処理活性化合物は乾燥した種子にまぶす形で施用する。これは問題の活性化合物を粉砕した鉱物質で伸展し、種子の表面に均一に分布させ得るような微粉末混合物にすることによりつくられる。
【０１３９】種子にまぶすために種子とまぶすための組成物とを一緒にして密閉したガラス・フラスコの中で３分間振盪する。
【０１４０】天然のピティウム種の菌が感染した堆肥土壌に２ｃｍの深さで２×５０粒の割合で種子を蒔き、種子箱に入れて温度約２０℃の温室中で生育させ、この間毎日１５時間光に露出させた。
【０１４１】１４日後に試験の評価を行った。
【０１４２】種子１ｋｇ当たり活性化合物２５０ｍｇの投与率において化合物３は優れた作用を示した。
【０１４３】
【表８】
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| 【出願人】 |
【識別番号】３９００２３６０７
【氏名又は名称】バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＹＥＲ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
|
| 【出願日】 |
平成３年１０月１５日（１９９１．１０．１５） |
| 【代理人】 |
【識別番号】１０００６０７８２
【弁理士】
【氏名又は名称】小田島 平吉
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| 【公開番号】 |
特開２０００−８０００３（Ｐ２０００−８０００３Ａ） |
| 【公開日】 |
平成１２年３月２１日（２０００．３．２１） |
| 【出願番号】 |
特願平１１−２３４１４６ |
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