| 【発明の名称】 |
α−アミノ酸誘導体の製造法 |
| 【発明者】 |
【氏名】水野 雅彦
【氏名】世古 信三
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| 【要約】 |
【課題】α−アミノ酸誘導体の工業的に有利な製造法を提供すること。
【解決手段】一般式（１） |
【特許請求の範囲】
【請求項１】一般式（１）
（式中Ｒ1は、置換基を有していてもよい鎖状もしくは環状アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル（炭素数１〜５の）アルキル基または置換基を有していてもよい芳香族基を示し、Ｒ2は水素原子またはカルボン酸の保護基を示し、Ｒ3は低級アルキル基、アラルキル基またはアリール基を示す。）で示されるβ−ケトカルボン酸誘導体と一般式（２）
（Ｒ4は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子またはＳＯ3Ｈ基を示す。）で示される亜硝酸化合物を反応させ一般式（３）
（式中Ｒ1、Ｒ2は前記と同じ意味を有する。）で示されるα−ヒドロキシイミノカルボン酸誘導体を得、次いで該誘導体を遷移金属触媒の存在下、水素で還元することを特徴とする一般式（４）
（式中Ｒ1、Ｒ2は前記と同じ意味を有する。）で示されるα−アミノ酸誘導体の製造法。
【請求項２】Ｒ1が２−フェネチル基である請求項１に記載のα−アミノ酸誘導体の製造法。
【請求項３】遷移金属がパラジウムである請求項１または２に記載の製造法。
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【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬中間体または食品添加物として有用な化合物である下記一般式（４）で示されるα−アミノ酸誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、α−ヒドロキシイミノカルボン酸誘導体の水素化によるα−アミノ酸誘導体の製造法としては、例えば、以下に示す５つの方法が知られている。
■α−ケトカルボン酸誘導体とヒドロキシルアミンを反応させα−ヒドロキシイミノカルボン酸誘導体とした後、水素化する方法。（Ｚ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１４８，２９４，１９２５． Ｚ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１７０，１８５，１９２７．）
■α−（ｍ−メトキシベンジル）マロン酸と亜硝酸メチルを反応させて、２−ヒドロキシイミノ−３−（ｍ−メトキシフェニル）プロパン酸とした後、水素化する方法。（Ｊ．Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．，５３，５５０，１９６４．）
■２，６−ジヒドロキシイミノシクロヘキサノンから５−シアノ−２−ヒドロキシイミノペンタン酸エチルとした後、水素化する方法。（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２５，１３０２，１９６０． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，２６０２，１９６１．）
■α−アリールアセトニトリルと亜硝酸アルキルを反応させ加水分解し、２−ヒドロキシイミノ−３−アリールプロパン酸とした後、水素化する方法。（ＤＤ１３２３３９）
■α−ヒドロキシイミノハロゲン化物とシアン化ナトリウムを反応させ、つづいて加水分解することによりα−ヒドロキシイミノカルボン酸誘導体とした後、水素化する方法。（ＵＳ４３０２４０２）
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし上記の方法では下記のような欠点があった。上記■の方法は、出発原料として高価なα−ケトカルボン酸誘導体を使用しなければならない。上記■の方法は、出発原料として高価なマロン酸誘導体を使用しなければならない。上記■の方法は、製造できるα−アミノ酸が、５−シアノ−２−アミノペンタン酸等に限定される。上記■の方法は、製造できるα−アミノ酸が２−アリール−２−アミノ酢酸誘導体等に限定される。上記■の方法は、取り扱いが困難であるシアン化ナトリウムを使用しなければならない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、高価な出発原料を使用せずに工業的に有利にアミノ酸誘導体を製造する方法を鋭意検討した結果、本発明に至った。
【０００５】すなわち本発明は、一般式（１）
（式中Ｒ1は、置換基を有していてもよい鎖状もしくは環状アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル（炭素数１〜５の）アルキル基または置換基を有していてもよい芳香族基を示し、Ｒ2は水素原子またはカルボン酸の保護基を示し、Ｒ3は低級アルキル基、アラルキル基またはアリール基を示す。）で示されるβ−ケトカルボン酸誘導体と一般式（２）
（Ｒ4は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子またはＳＯ3Ｈ基を示す。）で示される亜硝酸化合物を反応させ一般式（３）
（式中Ｒ1、Ｒ2は前記と同じ意味を有する。）で示されるα−ヒドロキシイミノカルボン酸誘導体を得、次いで該誘導体を遷移金属触媒の存在下、水素で還元することを特徴とする一般式（４）
（式中Ｒ1、Ｒ2は前記と同じ意味を有する。）で示されるα−アミノ酸誘導体の製造法を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明する。一般式（１）および（３）で示される化合物において、Ｒ1の置換基を有してもよい鎖状アルキルの鎖状アルキル基としては例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等が挙げられ、その置換基としては、アミノ、カルボキシル、ハロゲン（塩素、臭素、フッ素）、ヒドロキシ、アルコキシ、メチルチオ、エチレンジオキシ、オキソ、シアノ、インドール−１−イル、イミダゾ−３−イル等が挙げられる。置換基を有していてもよいフェニル（炭素数１〜５の）アルキル基の置換基としては、例えば、アミノ、カルボキシル、ハロゲン（塩素、臭素、フッ素）、ヒドロキシ、アルコキシ等が挙げられる。置換基を有していてもよい環状アルキル基の環状アルキル基としては、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられ、その置換基としては、アミノ、カルボキシル、ハロゲン（塩素、臭素、フッ素）、ヒドロキシ、アルコキシ等が挙げられる。
【０００７】Ｒ1が、置換基を有していてもよい鎖状もしくは環状アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル（炭素数１〜５の）アルキル基である基の具体例としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒ−ブチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルブチル基、ｎ−ペンチル基、２−アミノエチル基、２−アミノプロピル基、３−アミノプロピル基、２−アミノブチル基、３−アミノブチル基、４−アミノブチル基、２−アミノペンチル基、３−アミノペンチル基、４−アミノペンチル基、５−アミノペンチル基、２−カルボキシルエチル基、２−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピル基、２−カルボキシブチル基、３−カルボキシブチル基、４−カルボキシブチル基、２−カルボキシペンチル基、３−カルボキシペンチル基、４−カルボキシペンチル基、５−カルボキシペンチル基、２−クロロエチル基、２−クロロプロピル基、３−クロロプロピル基、２−クロロブチル基、３−クロロブチル基、４−クロロブチル基、２−クロロペンチル基、３−クロロペンチル基、４−クロロペンチル基、５−クロロペンチル基、２−ブロモエチル基、２−ブロモプロピル基、３−ブロモプロピル基、２−ブロモブチル基、３−ブロモブチル基、４−ブロモブチル基、２−ブロモペンチル基、３−ブロモペンチル基、４−ブロモペンチル基、５−ブロモペンチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシペンチル基、３−ヒドロキシペンチル基、４−ヒドロキシペンチル基、５−ヒドロキシペンチル基、２−メトキシエチル基、２−メトキシプロピル基、３−メトキシプロピル基、２−メトキシブチル基、３−メトキシブチル基、４−メトキシブチル基、２−メトキシペンチル基、３−メトキシペンチル基、４−メトキシペンチル基、５−メトキシペンチル基、２−メチルチオエチル基、２−メチルチオプロピル基、３−メチルチオプロピル基、２−メチルチオブチル基、３−メチルチオブチル基、４−メチルチオブチル基、２−メチルチオペンチル基、３−メチルチオペンチル基、４−メチルチオペンチル基、５−メチルチオペンチル基、２−メルカプトエチル基、２−メルカプトプロピル基、３−メルカプトプロピル基、２−メルカプトブチル基、３−メルカプトブチル基、４−メルカプトブチル基、２−メルカプトペンチル基、３−メルカプトペンチル基、４−メルカプトペンチル基、５−メルカプトペンチル基、２，２−エチレンジオキシエチル基、２，２−エチレンジオキシプロピル基、３，３−エチレンジオキシプロピル基、２，２−エチレンジオキシブチル基、３，３−エチレンジオキシブチル基、４，４−エチレンジオキシブチル基、２，２−エチレンジオキシペンチル基、３，３−エチレンジオキシペンチル基、４，４−エチレンジオキシペンチル基、５，５−エチレンジオキシペンチル基、２−オキソエチル基、２−オキソプロピル基、３−オキソプロピル基、２−オキソブチル基、３−オキソブチル基、４−オキソブチル基、２−オキソペンチル基、３−オキソペンチル基、４−オキソペンチル基、５−オキソペンチル基、２−シアノエチル基、２−シアノプロピル基、３−シアノプロピル基、２−シアノブチル基、３−シアノブチル基、４−シアノブチル基、２−シアノペンチル基、３−シアノペンチル基、４−シアノペンチル基、５−シアノペンチル基、ベンジル基、ｏ−アミノフェニルメチル基、ｍ−アミノフェニルメチル基、ｐ−アミノフェニルメチル基、ｏ−カルボキシルフェニルメチル基、ｍ−カルボキシルフェニルメチル基、ｐ−カルボキシルフェニルメチル基、ｏ−ヒドロキシフェニルメチル基、ｍ−ヒドロキシフェニルメチル基、ｐ−ヒドロキシフェニルメチル基、ｏ−メトキシフェニルメチル基、ｍ−メトキシフェニルメチル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ｏ−クロロフェニルメチル基、ｍ−クロロフェニルメチル基、ｐ−クロロフェニルメチル基、ｏ−ブロモフェニルメチル基、ｍ−ブロモフェニルメチル基、ｐ−ブロモフェニルメチル基、ｏ−フルオロフェニルメチル基、ｍ−フルオロフェニルメチル基、ｐ−フルオロフェニルメチル基、２−フェニルエチル基、２−（ｏ−アミノフェニル）エチル基、２−（ｍ−アミノフェニル）エチル基、２−（ｐ−アミノフェニル）エチル基、２−（ｏ−カルボキシルフェニル）エチル基、２−（ｍ−カルボキシルフェニル）エチル基、２−（ｐ−カルボキシルフェニル）エチル基、２−（ｏ−ヒドロキシフェニル）エチル基、２−（ｍ−ヒドロキシフェニル）エチル基、２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）エチル基、２−（ｏ−メトキシフェニル）エチル基、２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル基、２−（ｐ−メトキシフェニル）エチル基、２−（ｏ−クロロフェニル）エチル基、２−（ｍ−クロロフェニル）エチル基、２−（ｐ−クロロフェニル）エチル基、２−（ｏ−ブロモフェニル）エチル基、２−（ｍ−ブロモフェニル）エチル基、２−（ｐ−ブロモフェニル）エチル基、２−（ｏ−フルオロフェニル）エチル基、２−（ｍ−フルオロフェニル）エチル基、２−（ｐ−フルオロフェニル）エチル基、２−フェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルブチル基、３−フェニルブチル基、４−フェニルブチル基、２−フェニルペンチル基、３−フェニルペンチル基、４−フェニルペンチル基、５−フェニルペンチル基、シクロペンチル基、２−アミノシクロペンチル基、３−アミノシクロペンチル基、２−カルボキシルシクロペンチル基、３−カルボキシルシクロペンチル基、２−ヒドロキシシクロペンチル基、３−ヒドロキシシクロペンチル基、２−メトキシシクロペンチル基、３−メトキシシクロペンチル基、２−クロロシクロペンチル基、３−クロロシクロペンチル基、２−ブロモシクロペンチル基、３−ブロモシクロペンチル基、シクロヘキシル基、２−アミノシクロヘキシル基、３−アミノシクロヘキシル基、４−アミノシクロヘキシル基、２−カルボキシルシクロヘキシル基、３−カルボキシルシクロヘキシル基、４−カルボキシシクロヘキシル基、２−ヒドロキシシクロヘキシル基、３−ヒドロキシシクロヘキシル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、２−メトキシシクロヘキシル基、３−メトキシシクロヘキシル基、４−メトキシシクロヘキシル基、２−クロロシクロヘキシル基、３−クロロシクロヘキシル基、４−クロロシクロヘキシル基、２−ブロモシクロヘキシル基、３−ブロモシクロヘキシル基、４−ブロモシクロヘキシル基、インドール−１−イルメチル基、イミダゾ−３−イルメチル、３−アミノ−３−オキソプロピル基等が挙げられる。
【０００８】Ｒ1の置換基を有してもよい芳香族基の芳香族基としては例えば、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントラニル基、インデニル基、ピロリル基、インドリル基、ベンゾフラニル基等が挙げられる。その置換基としては、アルキル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン（塩素、臭素、フッ素）等が挙げられる。
【０００９】そして、Ｒ1の置換基を有してもよい芳香族基の具体例としては、例えば、フェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−アミノフェニル基、３−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基、２−カルボキシフェニル基、３−カルボキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、２，３−ジアミノフェニル基、２，４−ジアミノフェニル基、３，４−ジアミノフェニル基、２，４，６−トリアミノフェニル基、２，３−ジカルボキシフェニル基、２，４−ジカルボキシフェニル基、３，４−ジカルボキシフェニル基、２，４，６−トリカルボキシフェニル基、２，３−ジヒドロキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、２，４，６−トリメトキシフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、２−ビフェニル基、３−ビフェニル基、４−ビフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−アントラニル基、２−アントラニル基、９−アントラニル基、１−インデニル基、２−インデニル基、３−インデニル基、４−インデニル基、５−インデニル基、６−インデニル基、７−インデニル基、ピロール−２−イル基、ピロール−３−イル基、インドール−２−イル基、インドール−３−イル基、インドール−４−イル基、インドール−５−イル基、インドール−６−イル基、インドール−７−イル基、ベンゾフラン−２−イル基、ベンゾフラン−３−イル基、ベンゾフラン−４−イル基、ベンゾフラン−４−イル基、ベンゾフラン−５−イル基、ベンゾフラン−６−イル基、ベンゾフラン−７−イル基等が挙げられる。
【００１０】一般式（１）および（３）におけるＲ2のカルボン酸の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基；アリル基；ベンジル基、ナフチルメチル基等の炭素数７〜１１のアラルキル基；フェニル基、トリル基、ナフチル基等の炭素数６〜１０の芳香族基等が挙げられる。
【００１１】一般式（１）におけるＲ3の低級アルキル基しては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。Ｒ3のアラルキル基としては例えば、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。Ｒ3のアリール基としては例えばフェニル基、トリル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００１２】一般式（１）で示されるβ−ケトカルボン酸誘導体の具体例としては、例えば以下の化合物が挙げられる。２−メチル−３−オキソブタン酸、２−メチル−３−オキソブタン酸エチル、３−フェニル−２−メチル−３−オキソプロパン酸、３−フェニル−２−メチル−３−オキソプロパン酸エチル、４−フェニル−２−メチル−３−オキソブタン酸、４−フェニル−２−メチル−３−オキソブタン酸エチル、２−メチル−３−オキソペンタン酸、２−メチル−３−オキソペンタン酸エチル、２−アセチル−４−フェニルブタン酸、２−アセチル−４−フェニルブタン酸エチル、２−（１−オキソプロピル）−４−フェニルブタン酸、２−（１−オキソプロピル）−４−フェニルブタン酸エチル、２−ベンゾイル−４−フェニルブタン酸、２−ベンゾイル−４−フェニルブタン酸エチル、２−（２−フェニル−１−オキソエチル）−４−フェニルブタン酸、２−（２−フェニル−１−オキソエチル）−４−フェニルブタン酸エチル、２−アセチル−６，６−エチレンジオキシヘキサン酸、２−アセチル−６，６−エチレンジオキシヘキサン酸エチル、２−（１−オキソプロピル）−６，６−エチレンジオキシヘキサン酸、２−（１−オキソプロピル）−６，６−エチレンジオキシヘキサン酸エチル、２−ベンゾイル−６，６−エチレンジオキシヘキサン酸、２−ベンゾイル−６，６−エチレンジオキシヘキサン酸エチル、２−（２−フェニル−１−オキソエチル）−６，６−エチレンジオキシヘキサン酸、２−（２−フェニル−１−オキソエチル）−６，６−エチレンジオキシヘキサン酸エチル、２−フェニル−３−オキソブタン酸、２−フェニル−３−オキソブタン酸エチル、２−フェニル−３−オキソペンタン酸、２−フェニル−３−オキソペンタン酸エチル、２，３−ジフェニル−３−オキソプロパン酸、２，３−ジフェニル−３−オキソプロパン酸エチル、２，４−ジフェニル−３−オキソブタン酸、２，４−ジフェニル−３−オキソブタン酸エチル、２−アセチル−３−メチルブタン酸、２−アセチル−３−メチルブタン酸エチル、２−アセチル−４−メチルペンタン酸、２−アセチル−４−メチルペンタン酸、２−アセチル−３−メチルペンタン酸、２−アセチル−３−メチルペンタン酸エチル、２−フェニルメチル−３−オキソブタン酸、２−フェニルメチル−３−オキソブタン酸エチル、２−（ｐ−ヒドロキシフェニルメチル）ブタン酸、２−（ｐ−ヒドロキシフェニルメチル）ブタン酸エチル、５−アミノ−２−アセチルペンタン酸、５−アミノ−２−アセチルペンタン酸エチル、６−アミノ−２−アセチルヘキサン酸、６−アミノ−２−アセチルヘキサン酸エチル、２−アセチル−４−メチルチオブタン酸、２−アセチル−４−メチルチオブタン酸エチル、２−アセチル−３−（インドール−３−イル）プロパン酸、２−アセチル−３−（インドール−３−イル）プロパン酸エチル、２−アセチル−３−（イミダゾ−２−イル）プロパン酸、２−アセチル−３−（イミダゾ−２−イル）プロパン酸。
【００１３】一般式（２）で示される亜硝酸化合物において、Ｒ4で示される低級アルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。またハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子が挙げられる。
【００１４】一般式（２）で示される亜硝酸化合物としては、例えば亜硝酸メチル、亜硝酸エチル、亜硝酸プロピル、亜硝酸ブチル、亜硝酸ヘキシル、亜硝酸ヘプチル、亜硝酸オクチル、亜硝酸ノニル、亜硝酸デシル、亜硝酸イソアミルなどの亜硝酸アルキルエステル化合物、塩化ニトロシル等のハロゲン化ニトロシル、ニトロシル硫酸または亜硝酸等の無機亜硝酸化合物等を挙げることができる。
【００１５】亜硝酸化合物の使用量は一般式（１）で示されるβ−ケトカルボン酸誘導体に対して通常１モル倍以上、好ましくは１〜３モル倍の範囲である。
【００１６】反応は無溶媒で行われてもよいし、溶媒中で行われてもよい。溶媒中で行われる場合の溶媒としては反応を阻害しないものであれば特に限定されるものではなく、例えばヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、硫酸等が挙げられる。使用量は特に限定されない。
【００１７】反応温度は通常−１００〜８０℃、好ましくは−３０〜５０℃の範囲である。
【００１８】反応終了後、得られた反応混合物に水を加え、抽出した後、濃縮することにより一般式（３）で示されるα−ヒドロキシイミノカルボン酸誘導体を優れた収率で得ることができる。
【００１９】このようにして製造される一般式（３）で示されるα−ヒドロキシイミノカルボン酸誘導体の具体例としては例えば、以下の化合物が挙げられる。２−ヒドロキシイミノプロパン酸、２−ヒドロキシイミノプロパン酸エチル、２−ヒドロキシイミノ−３−メチルブタン酸、２−ヒドロキシイミノ−３−メチルブタン酸エチル、２−ヒドロキシイミノ−４−メチルペンタン酸、２−ヒドロキシイミノ−４−メチルペンタン酸、２−ヒドロキシイミノ−３−メチルペンタン酸、２−ヒドロキシイミノ−３−メチルペンタン酸エチル、２−ヒドロキシイミノ−３−フェニルプロパン酸、２−ヒドロキシイミノ−３−フェニルプロパン酸エチル、２−ヒドロキシイミノ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパン酸、２−ヒドロキシイミノ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル、２−ヒドロキシイミノ−４−フェニルブタン酸、２−ヒドロキシイミノ−４−フェニルブタン酸エチル、２−ヒドロキシイミノ−６，６−エチレンジオキシヘキサン酸、２−ヒドロキシイミノ−６，６−エチレンジオキシヘキサン酸エチル、５−アミノ−２−ヒドロキシイミノペンタン酸、５−アミノ−２−ヒドロキシイミノペンタン酸エチル、６−アミノ−２−ヒドロキシイミノヘキサン酸、６−アミノ−２−ヒドロキシイミノヘキサン酸エチル、２−ヒドロキシイミノ−４−メチルチオブタン酸、２−ヒドロキシイミノ−４−メチルチオブタン酸エチル、２−ヒドロキシイミノ−２−フェニル酢酸、２−ヒドロキシイミノ−２−フェニル酢酸エチル、３−（インドール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノプロパン酸、３−（インドール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノプロパン酸エチル、３−（イミダゾ−２−イル）−２−ヒドロキシイミノプロパン酸、３−（イミダゾ−２−イル）−２−ヒドロキシイミノプロパン酸。
【００２０】上記のようにして得られた一般式（３）で示されるα−ヒドロキシイミノカルボン酸誘導体を、遷移金属触媒の存在下、水素により還元することにより一般式（４）で示されるα−アミノ酸誘導体を製造することができる。
【００２１】一般式（４）におけるＲ1およびＲ2は、前記一般式（１）および（３）の場合と同じである。
【００２２】遷移金属触媒としては、次のようなものが挙げられる。パラジウム、白金またはロジウム等の０価の金属を担体の上に担持したもの。担体としては炭素、アルミナ等が挙げられるが、特に限定されるものではない。パラジウム、白金、ロジウム、コバルトまたはニッケルの錯体、例えば酢酸パラジウム、プロピオン酸パラジウム、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、ビスアセチルアセトナトパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、酸化パラジウム、塩化白金、ジクロロビストリフェニルホスフィン白金、テトラキストリフェニルホスフィン白金、ビスアセチルアセトナト白金、クロロトリストリフェニルホスフィンロジウム、塩化コバルト、シアン化コバルト、塩化ニッケル等が挙げられる。また、化学処理されたニッケル、例えば、ラネーニッケル等が挙げられる。
【００２３】触媒の使用量は原料である一般式（１）で示されるα−ヒドロキシイミノカルボン酸誘導体に対して、触媒中の金属換算で通常は０．０１モル％以上、好ましくは０．１モル％以上である。上限は特に限定されないが経済的理由から通常１モル％以下である。
【００２４】溶媒は特に限定されないが、通常、水素化反応に使用されるアルコール系の溶媒が好ましい。例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール等であるがこれに限定されるものではない。使用量は特に限定されない。
【００２５】反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃の範囲である。
【００２６】水素圧は、通常１〜１００ｋｇ／ｃｍ2、好ましくは５〜３０ｋｇ／ｃｍ2の範囲である。
【００２７】還元反応後の触媒については、担持触媒の場合は濾過により容易に系外に除去できる。担持触媒以外については、非極性溶媒を加える等の適当な手段により、容易に凝集させることができ、濾過により系外に除くことができる。
【００２８】触媒除去後、濃縮等の通常の後処理操作を行うことにより、一般式（４）で示されるα−アミノ酸誘導体を優れた収率で得ることができる。
【００２９】このようにして製造されるα−アミノ酸誘導体（４）の具体例としては、以下の化合物が挙げられる。２−アミノプロパン酸、２−アミノプロパン酸エチル、２−アミノ−３−メチルブタン酸、２−アミノ−３−メチルブタン酸エチル、２−アミノ−４−メチルペンタン酸、２−アミノ−４−メチルペンタン酸エチル、２−アミノ−３−メチルペンタン酸、２−アミノ−３−メチルペンタン酸エチル、２−アミノ−３−フェニルプロパン酸、２−アミノ−３−フェニルプロパン酸エチル、２−アミノ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル、２−アミノ−４−フェニルブタン酸、２−アミノ−４−フェニルブタン酸エチル、２−アミノ−６，６−エチレンジオキシヘキサン酸、２−アミノ−６，６−エチレンジオキシヘキサン酸エチル、２，５−ジアミノペンタン酸、２，５−ジアミノペンタン酸エチル、２，６−ジアミノヘキサン酸、２，６−ジアミノヘキサン酸エチル、２−アミノ−４−メチルチオブタン酸、２−アミノ−４−メチルチオブタン酸エチル、２−アミノ−２−フェニル酢酸、２−アミノ−２−フェニル酢酸エチル、２−アミノ−３−（インドール−３−イル）プロパン酸、２−アミノ−３−（インドール−３−イル）プロパン酸エチル、２−アミノ−３−（イミダゾ−２−イル）プロパン酸、２−アミノ−３−（イミダゾ−２−イル）プロパン酸。
【００３０】前記の一般式（１）で示されるβ−ケトカルボン酸誘導体は、文献既知の製法（例えば、Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ, Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ２ｎｄ Ｅｄ．、Ｐ４９２）に従い製造することができる。すなわち一般式（５）
（式中Ｒ2、Ｒ3は前記と同じ意味を有する。）で示される化合物と一般式（６）
（式中Ｒ1は前記と同じ意味を有し、Ｘは脱離基を示す。）で示される化合物を塩基の存在下反応させることにより製造することができる。
【００３１】一般式（５）におけるＲ2およびＲ3については前記一般式（１）の場合と同じである。一般式（５）に示される化合物の具体例としては例えば、３−オキソブタン酸エチル、３−オキソ−３−フェニルプロパン酸エチル、３−オキソ−４−フェニルブタン酸エチル、３−オキソペンタン酸エチルが挙げられる。
【００３２】一般式（６）におけるＲ1は一般式（１）の場合と同じである。Ｘは脱離基であり、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシルオキシ基、ｐ−トシルオキシ基等が挙げられる。
【００３３】一般式（６）で示される化合物の具体例を下記に記す。塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、メタンスルホン酸メチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、塩化２−フェニルエチル、臭化２−フェニルエチル、ヨウ化２−フェニルエチル、メタンスルホン酸２−フェニルエチル、ｐ−トルエンスルホン酸２−フェニルエチル、塩化４，４−エチレンジオキシブチル、臭化４，４−エチレンジオキシブチル、ヨウ化４，４−エチレンジオキシブチル、メタンスルホン酸４，４−エチレンジオキシブチル、ｐ−トルエンスルホン酸４，４−エチレンジオキシブチル、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ヨードベンゼン、メタンスルホン酸フェニル、ｐ−トルエンスルホン酸フェニル。使用量は一般式（５）で示される化合物に対して通常０．０１〜１０モル倍、好ましくは０．１〜５モル倍の範囲である【００３４】塩基としては例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムターシャリーブトキシド、カリウムターシャリーブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。使用量は一般式（５）で示される化合物または一般式（６）で示される化合物のうち、その使用量の少ない方に対して通常０．１〜５０モル倍、好ましくは０．５〜１０モル倍の範囲である。
【００３５】反応は無溶媒で行われてもよいし、溶媒中で行われてもよい。溶媒中で行われる場合の溶媒としては反応を阻害しないものであれば特に限定されるものではなく、例えばヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。使用量は特に限定されない。
【００３６】反応温度は通常−５０〜３００℃、好ましくは０〜１５０℃の範囲である。
【００３７】反応終了後、疎水性溶媒を使用した場合は水を加え、分液した後、濃縮し目的とする一般式（１）で示されるβ−ケトカルボン酸誘導体を得ることができる。親水性溶媒を使用した場合は、固形物を濾過により濾別して濾液を得、濾別した固形物をノルマルヘキサン、トルエン、酢酸エチル等の疎水性溶媒で洗浄して得た洗液を先の濾液と合わせた後、濃縮する方法等によって一般式（１）で示されるβ−ケトカルボン酸誘導体を得ることができる。
【００３８】
【発明の効果】本発明の製造法によれば、高価な出発原料を使用することなく、工業的に有利に医薬中間体あるいは食品添加物として有用な一般式（４）で示されるアミノ酸誘導体を収率よく製造することができる。
【００３９】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。
【００４０】（参考例１）３−オキソブタン酸エチル４２．９ｇと２−ブロモエチルベンゼン５５．５ｇと炭酸カリウム１２４．４ｇを７０℃で１５Ｈｒ攪拌した。トルエンと水を加え抽出した後、トルエン層を水で２回洗浄し、濃縮することにより、粗２−アセチル−４−フェニルブタン酸エチル７０．４ｇ（含量８４％、収率８６％）を黄色液体として得た。
【００４１】（実施例１）参考例１で得られた粗２−アセチル−４−フェニルブタン酸エチル５０．０ｇ（含量８４％）とトルエン７５ｇの混合溶液に、ニトロシル硫酸の硫酸溶液６９．８ｇ（ニトロシル硫酸濃度４４％）を５℃で２時間かけて滴下し、その後５℃で３時間保温した。ガスクロマトグラフィーで２−アセチル−４−フェニルブタン酸エチルの消失を確認した後、反応混合物を５℃でトルエン７５ｇと水５０ｇの中へ滴下した。分液しトルエン層を５％食塩水で２回洗浄した後、濃縮することにより粗２−ヒドロキシイミノ−４−フェニルブタン酸エチルのトルエン溶液６８．７ｇ（含量５２％、収率９０％ 対２−アセチル−４−フェニルブタン酸エチル）を得た。得られた粗２−ヒドロキシイミノ−４−フェニルブタン酸エチルのトルエン溶液６８．７ｇをヘプタン−トルエンにて再結晶することにより精２−ヒドロキシイミノ−４−フェニルブタン酸エチル３０．３ｇ（含量９９％、回収率８４％ 対粗２−ヒドロキシイミノ−４−フェニルブタン酸エチル）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ：δ １．３２（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），２．８１−２．９７（ｍ，４Ｈ，ＰｈＣＨ2ＣＨ2），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），７．１６−７．３２（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），１０．３０（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）
13Ｃ ＮＭＲ：δ １４．０５，２６．７２，３１．７５，６１．８０，１２６．２２，１２８．３９，１２８．４３，１４０．８８，１５２．００，１６３．３４【００４２】（実施例２）実施例１で得られた精２−ヒドロキシイミノ−４−フェニルブタン酸エチル１３．１ｇ（含量９９％）を２−プロパノール１３０ｇに溶解し、５％パラジウム−炭素２．２ｇ（含水率５４．３２％）を用いて水素圧２０ｋｇ／ｃｍ2、７０℃で６時間接触還元した。ガスクロマトグラフィーにより２−ヒドロキシイミノ−４−フェニルブタン酸エチルの消失を確認した後、濾過により触媒を除去し、濃縮することにより２−アミノ−４−フェニルブタン酸エチル７．７ｇ（含量９４．６％、収率９８％）を黄色油状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ：δ １．２７（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），１．６３（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ2），１．７７−１．９２（ｍ，１Ｈ，ＰｈＣＨ2ＣＨ2），２．００−２．１４（ｍ，１Ｈ，ＰｈＣＨ2ＣＨ2），２．６４−２．７９（ｍ，２Ｈ，ＰｈＣＨ2），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．２８，７．５９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＮＨ2），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），７．１８−７．３１（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）
13Ｃ ＮＭＲ：δ １４．２７，３１．９５，３６．５１，５４．００，６０．８４，１２６．００，１２８．４３，１２８．４６，１４１．３５，１７５．９７ |
| 【出願人】 |
【識別番号】０００００２０９３
【氏名又は名称】住友化学工業株式会社
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| 【出願日】 |
平成９年（１９９７）９月１１日 |
| 【代理人】 |
【弁理士】
【氏名又は名称】久保山 隆 （外１名）
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| 【公開番号】 |
特開平１１−８０１０１ |
| 【公開日】 |
平成１１年（１９９９）３月２６日 |
| 【出願番号】 |
特願平９−２４６５３９ |
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