| 【発明の名称】 |
濾過膜および濾過器 |
| 【発明者】 |
【氏名】星野 政陽
【氏名】細矢 範行
【氏名】佐々木 正富
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| 【要約】 |
【課題】疎水性多孔質膜の透水性能を低下せしめることなしに、エンドトキシン、β２ミクログロブリン、ミオグロビンなどの分子表面に疎水性部分を有する対象物質を除去するために処理される透析液、血液濾過排液あるいは腹膜透析排液などの処理液体から、該対象物質を除去、分離しうる濾過膜または濾過器を提供することにある。
【解決手段】グリコシド誘導体を側鎖に有する重合体が、少なくとも処理液体の接触面に付与されている濾過膜。また、前記重合体が２−メタクリロイルオキシエチル−Ｄ−グリコシド（ＧＥＭＡ）とメタクリル酸メチル（ＭＭＡ）との共重合体であって、該ＧＥＭＡとＭＭＡの重量組成比が、１．０〜２．０：１．０であり、前記ＧＥＭＡの一部の水酸基同士が脱水することにより自己架橋しており、水の前進接触角が８０〜９５°の処理液体の接触面を有する濾過膜および濾過器。 |
【特許請求の範囲】
【請求項１】グリコシド誘導体を側鎖に有する重合体が、少なくとも処理液体の接触面に付与されていることを特徴とする濾過膜。
【請求項２】前記グリコシド誘導体のグリコシド部分がグルコース、マンノース、ラクトース、マルトース、スクロースであることを特徴とする請求項１に記載の濾過膜。
【請求項３】前記重合体が２−メタクリロイルオキシエチル−Ｄ−グリコシド（ＧＥＭＡ）とメタクリル酸メチル（ＭＭＡ）との共重合体であって、該ＧＥＭＡとＭＭＡの重量組成比が、１．０〜２．０：１．０であることを特徴とした請求項１または２に記載の濾過膜。
【請求項４】前記ＧＥＭＡの一部の水酸基同士が脱水することにより自己架橋しており、水の前進接触角が８０〜９５°の処理液体の接触面を有することを特徴とする請求項３に記載の濾過膜。
【請求項５】請求項１ないし４に記載された濾過膜を有する濾過器。
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【発明の詳細な説明】【発明の属する技術分野】本発明は、エンドトキシン、β２ミクログロブリン、ミオグロビンなどの分子表面に疎水性部分を有する対象物質を除去するために処理される透析液、血液濾過排液あるいは腹膜透析排液などの処理液体から、該対象物質を除去、分離しうる濾過膜および濾過器に関する。
【従来の技術】発熱物質として知られるエンドトキシンはグラム陰性菌の表皮の構成成分であり、生菌では通常ミセル状態で存在しその分子量は数百万ダルトンにも及ぶ。しかし、グラム陰性菌、またはその死骸から産生されたエンドトキシンは分子量数千〜数万ダルトンの小片(フラグメント)であり、施設水、水道水等に存在することが知られている。その分子量から血液透析、血液透析濾過、持続的血液透析、持続的血液透析濾過等で用いられる透析液中のエンドトキシンのフラグメント（以下フラグメント）が前記療法において半透膜を通過して血液中に混入することが懸念されている。エンドトキシンはＯ抗原多糖、コア多糖、リピドＡから構成され、疎水性の脂質部分であるリピドＡが発熱等を誘発する活性部位である。リピドＡを含むフラグメントは疎水性を示す。疎水性多孔質膜による施設水、水道水、または透析液中のエンドトキシンの除去には、疎水性多孔質膜の分画分子量特性を利用した濾過機能と、前記疎水性多孔質膜の吸着機能の両方が、同時に利用されており、厳密には吸着機能への依存度が高い。この場合、吸着機能による除去性能は経時的に減少し、フラグメントが疎水性多孔質膜を通過(リーク)してしまい易くなるばかりか、エンドトキシンの吸着により透水性能も経時的に減少する。また、疎水性多孔質膜の分画分子量を小さく設定することにより、前記フラグメントのリークの確率を低下させることができるが、同時に透水性能の低下を招くことになる。従って、処理に充分な透水性能を得るためには有効膜面積を大きくしなければならず、濾過器モジュールが大型化するため、広い作業スペースが必要であり、コストも増加し好ましくない。β2ミクログロブリン（以下βＭＧという）は、疎水性アミノ酸が分子表面に露出した分子量１１，６００ダルトンの疎水性低分子量蛋白で、透析アミロイドーシスのアミロイド構成物質の一つと考えられており、治療のために慢性透析患者から除去することが必須であると考えられている。また、クラッシュシンドローム等で急性腎不全になった患者からはミオグロビン（分子量１７，８００）等の低分子量蛋白の除去が求められている。これらの低分子量蛋白を効率よく患者血液内から除去するためには濾過を伴う治療手段が必要であり、血液から多量に濾過するのに伴い、電解質等が調整された特殊な補充液を不足した液体成分の代わりに体外から補充する必要がある。ここでいう濾過を伴う治療とは例えば血液濾過、血液透析濾過、持続的血液濾過、持続的血液透析濾過等である。これらの治療においては、分離した濾液量と補充液のバランスを調節する必要があり、また、多量の補充液を使用することにより操作が煩雑となる。前記補充液をなくすためには、患者血液の濾液（以下血液濾過排液という）から症因物質を除去し、電解質の調整を行った後、前記血液濾過排液を体内に返還する技術が検討されており、血液濾過排液の効率的な処理技術が求められている。血液濾過排液から疎水性部分を有する蛋白質例えばβＭＧ、ミオグロビン等を除去するためには９５％カットオフポイント（ｃｕｔ−ｏｆｆ ｐｏｉｎｔ）分子量５００〜１５，０００ダルトンの中空糸膜を用いるとよいが、ポルスルフォン等の疎水性多孔質膜を用いた場合、前記疎水性多孔質膜表面と前記疎水性部分を有する蛋白質との接触により、疎水性多孔質膜表面に前記蛋白質が吸着し、疎水性多孔質膜の透水性能が経時的に低下してしまう。
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、疎水性多孔質膜の透水性能を低下せしめることなしに、エンドトキシン、β２ミクログロブリン、ミオグロビンなどの分子表面に疎水性部分を有する対象物質を除去するために処理される透析液、血液濾過排液あるいは腹膜透析排液などの処理液体から、該対象物質を効率的に除去、分離しうる濾過膜または濾過器を提供することにある。
【課題を解決するための手段】本発明は、前記課題を解決するため、以下の構成を採用した。すなわち、本発明の濾過膜は、グリコシド誘導体を側鎖に有する重合体が、少なくとも処理液体の接触面に付与されている。また、本発明の濾過膜は、前記グリコシド誘導体のグリコシド部分がグルコース、マンノース、ラクトース、マルトース、スクロースである。また、本発明の濾過膜は、前記重合体が２−メタクリロイルオキシエチル−Ｄ−グリコシド（ＧＥＭＡ）とメタクリル酸メチル（ＭＭＡ）との共重合体であって、該ＧＥＭＡとＭＭＡの重量組成比が、１．０〜２．０：１．０である。また、本発明の濾過膜は、前記ＧＥＭＡの一部の水酸基同士が脱水することにより自己架橋しており、水の前進接触角が８０〜９５°の処理液体の接触面を有する。また、本発明の濾過器は、上記の濾過膜を有する。
【発明の実施の態様】本発明の濾過膜について以下に説明する。本発明の濾過膜は、疎水性多孔質膜に、グリコシド誘導体を側鎖に有する重合体を、少なくとも処理液体の接触する前記疎水性多孔質膜の接触面に付与することによって、前記疎水性多孔質膜の透水性能を低下せしめることなしに、前記処理液体からエンドトキシン、β２ミクログロブリン、ミオグロビンなど分子表面に疎水性部分を有する対象物質を効率的に除去できるものである。前記処理液体とは、血液透析に用いる透析液、血液透析装置で膜を介して血液と接触し血液中の成分を含む血液透析後の透析液、血液濾過排液あるいは腹膜透析排液などが挙げられる。前記疎水性多孔質膜の処理液体に接触する接触面に付与するとは、疎水性多孔質膜とグリコシド誘導体を側鎖に有する重合体とが、疎水結合、イオン結合、共有結合、分子鎖同志の交絡等による相互作用を言う。前記疎水性多孔質膜は、前記処理液体を濾過するときに、前記対象物質が吸着することにより透水性能の低下が見られるものであり、膜基材としてはポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリプロピレン、ポリエチレン、エチレンビニルアルコール等があげられる。本発明の効果が得られるものであれば、これらに限定されるものではない。また、膜形態は、平膜でも中空糸膜でも良いが、限られた体積のモジュールで多くの濾過面積を得られることから中空糸膜形状が好ましい。前記疎水性多孔質膜の９５％ｃｕｔ−ｏｆｆ ｐｏｉｎｔ分子量は、２，０００〜６０，０００、好ましくは、３，０００〜４０，０００、より好ましくは、５，０００〜２０，０００ダルトンである。透水速度は、５０〜１，０００ｍｌ／ｈｒ／ｍ２／ｍｍＨｇ、好ましくは２００〜８００ｍｌ／ｈｒ／ｍ２／ｍｍＨｇ、より好ましくは２００〜５００ｍｌ／ｈｒ／ｍ２／ｍｍＨｇである。本発明の濾過器は、膜面積０．１〜５０ｍ２ 好ましくは０．５〜２０ｍ２、より好ましくは０．５〜８ｍ２を有する。これより小さい膜面積では濾過に不十分であり、これより大きな膜面積では、モジュールが大型化する。濾過器の形態は、従来から用いられている血液透析器、血液濾過器、さらには浄水器等の一般濾過器の形態をとることができる。グリコシド誘導体を側鎖に有する重合体を付与した後の前記疎水性多孔質膜の９５％ｃｕｔ−ｏｆｆ ｐｏｉｎｔ分子量は、１，０００〜４０，０００、好ましくは、２，０００〜２０，０００、より好ましくは、３，０００〜１０，０００ダルトンである。この時の透水速度は、前記重合体付与前と実質的に同一であることが好ましい。本発明の濾過膜は、グリコシド誘導体を側鎖に有する重合体が、少なくとも処理液体の接触面に付与されているものである。前記グリコシド誘導体が前記疎水性多孔質膜の処理液体接触面に付与されることによって、適度に親水性になり、処理液体に含まれる疎水性部分を有する物質が膜へ吸着しなくなるので、吸着による透水性能の低下を改善することができる。グリコシド誘導体を側鎖に有する重合体とは、グリコシド誘導体およびこれに共重合可能な化合物を共重合させることにより得られる共重合体を用いることができる。例えば、特開平５−２３７１８１号に従って得られる、グルコースをグリコシド部分とした２−メタクリロイルオキシエチル−Ｄ−グリコシド（ＧＥＭＡ）とメタクリル酸メチル（ＭＭＡ）との共重合体等である。前記グリコシド誘導体のグリコシド部分は、グルコース、マンノース、ラクトース等の人体に存在する単糖類、あるいはマルトース、スクロース等の二糖類が好適である。セルロース、アミロースなどの多糖類は処理が困難であり適さない。本発明の膜は、少なくとも処理する液体が接触すべき面に、前記のグリコシド誘導体を側鎖に有する重合体が付与されてなる。膜基材に前記重合体を付与する方法としては、前記重合体を溶剤に溶解させ、得られた溶液に膜基材を浸漬し、その後乾燥して溶剤を除去することにより行うことができる。また、前記溶液を前記疎水性多孔質膜の前記処理液体の接触する面上に流通させて、その後乾燥させてもよい。溶剤としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の極性有機溶媒と水系溶媒の混合溶剤、あるいはジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）等の非イオン性極性有機溶媒と水系溶媒との混合溶媒を使用することができる。乾燥は通常５０〜１５０℃程度の温度下で行われ、必要に応じて真空乾燥を行ってもよい。本発明の濾過器は、血液透析器あるいは血液濾過透析器へ供給される透析液の供給配管中に設けられることにより、透析液からエンドトキシンを除去することができる。また、血液濾過器を用いる際の置換液として、本発明の濾過器によりエンドトキシンを除去した透析液を用いることも可能である。さらに、血液濾過器により得られる濾液、あるいは血液透析器や血液濾過透析器で処理された透析液を、本発明の濾過器により濾過し、βＭＧやミオグロビンなどの不要物質を除去、あるいは分離し、また、電解質調製等を行うことにより、置換液、透析液等として再利用することも可能である。また、他の浄化手段（吸着、透析、分解等）と組み合わせることもできる。次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明する。
【実施例１】特開平５−２３７１８１号に従ってＧＥＭＡ／ＭＭＡ共重合体（ＧＥＭＡ：ＭＭＡ＝６：４）を作製した。中空糸両端部にそれぞれ流体入口および出口を有する中空糸膜モジュールを作製する定法により内径２００μm、膜厚４０0μm、ポリスルホン中空糸３４１本を有する試験用小型濾過器を作製した。このポリスルホン中空糸膜の９５％ｃｕｔ−ｏｆｆ ｐｏｉｎｔ分子量は４０，０００、透水速度は、３０４ｍｌ／ｈｒ／ｍ２／ｍｍＨｇであった。この試験用小型濾過器の中空糸膜内腔に、８０％エタノールを溶媒として調整した０．５％ＧＥＭＡ／ＭＭＡ重合体溶液を充填した。その直後、エアーブローを行うことにより過剰な当該０．５％ＧＥＭＡ／ＭＭＡ重合体溶液を排出し、１００℃で1時間乾燥し、表面処理済小型濾過器を作製した【比較例１】前記実施例において、０．５％ＧＥＭＡ／ＭＭＡ重合体を表面処理工程を行わないものを非表面処理小型濾過器とした。
【実験例１】前記実施例１および比較例１の試験用小型濾過器を用い、その透水性能および疎水性物質の膜透過性能の比較実験を下記の要領で行った。透過実験は、図１に示す循環回路により行った。循環回路の入口側回路４は一端をリザーバー７に連続し他端は濾過器２の中空糸膜内腔の流路の入口と連続している。出口側回路５の一端はリザーバー７と連続し、他端は濾過器２の中空糸膜内腔の流路の出口と連続している。濾液側は１個の濾液口６を有し、開放させ、濾液はリザーバー７へ滴下させた。入口側回路４には送液ポンプ３が配置され、送液ポンプ３により試験液が入口側回路４を通って濾過器２に送られ、濾過器２内の中空糸膜により濾過された濾過液は、濾液口６を通ってリザーバーへ返還される。また、中空糸膜により濾過されなかった試験液は、出口側回路５を通ってリザーバー７へ返還される。入口側回路４の送液ポンプ３と濾過器２の間、および出口側回路にはチャンバー８１、８２が設けられ、各チャンバーには圧力計９１、９２がそれぞれ設けられている。圧力は、出口側５のチャンバー８２よりも下流側の部分に設けられたクレンメ９４により調節した。濾過器２の中空糸膜の外側の部分は大気に開放されているので圧力を０とした。
＜β2ミクログロブリン透過実験＞βＭＧは疎水性アミノ酸が分子の中央表面に集中した分子量１１，６００ダルトンの疎水性低分子蛋白質で、透析アミロイドーシスのアミロイド構成物質であり、慢性維持透析患者の血液の濾液（以下血液濾過排液という）に多く含まれている。血液濾過排液（βＭＧ濃度：２０ｍｇ／ｌ）１Ｌを用い、実施例１の表面処理済小型濾過器に、１０ｍｌ／ｍｉｎで循環し、膜間圧力差(TMP)を１００ｍｍＨｇにして濾過循環した。循環開始から１時間および２４時間後に循環回路の入口側チャンバー、出口側チャンバー、濾液口の３カ所からそれぞれサンプリングした。βＭＧ濃度は、酵素免疫法により測定した。βＭＧのふるい係数（Ｓ．Ｃ．）および血液濾過排液の限外濾過率（ＵＦＲ）は式１および式２で算出した。
Ｓ．Ｃ．=ＣＦ×２／（Ｃｉ+Ｃｏ) ・・式１ ＵＦＲ（ｍｌ／ｈｒ／ｍ２／ｍｍＨｇ）=ＱＦ／ＴＭＰ ・・式２Ｃｉ：入り口濃度、Ｃｏ：出口濃度、ＣＦ：濾液濃度ＱＦ：単位面積あたりの濾過流量（ｍｌ／ｈｒ／ｍ２）
上記と同様に比較例１の非表面処理小型濾過器について透過実験を行った。実験の結果、比較例１の非表面処理小型濾過器のβＭＧのふるい係数は、１時間後に０．７、２４時間後には０．８であった。限外濾過率は、１時間後２８０ｍｌ／ｈｒ／ｍ２／ｍｍＨｇであったが２４時間後には１９７ｍｌ／ｈｒ／ｍ２／ｍｍＨｇに低下した。一方、実施例１の表面処理済小型濾過器のβＭＧのふるい係数は、１時間後、２４時間後共に０．３で低い透過率を長時間維持していた。また、限外濾過率は、１時間後３１０ｍｌ／ｈｒ／ｍ２／ｍｍＨｇ、２４時間後３１４ｍｌ／ｈｒ／ｍ２／ｍｍＨｇであり、有意な経時的減少は認められなかった。
＜エンドトキシン透過実験＞リザーバーに水道水（エンドトキシン濃度１，２００ＥＵ／ｌ） １Ｌを用いる他は、βＭＧ透過実験と同様にしてエンドトキシン透過実験を行った。エンドトキシン濃度はエンドスペーシー法により測定した。実験の結果、比較例１の非表面処理小型濾過器は濾液中のエンドトキシン濃度が１時間後で検出限界以下、２４時間後で１５ＥＵ／ｌであった。限外濾過率は１時間後で３０４ｍｌ／ｈｒ／ｍ２／ｍｍＨｇであったが２４時間後には２３４ｍｌ／ｈｒ／ｍ２／ｍｍＨｇに低下した。一方、実施例１の表面処理済小型濾過器は、１時間後、および２４時間後ともに濾液中にエンドトキシンの検出を認めず、１時間後３１２ｍｌ／ｈｒ／ｍ２／ｍｍＨｇ、２４時間後３０９ｍｌ／ｈｒ／ｍ２／ｍｍＨｇであり、有意な経時的減少は認められなかった。
【実施例２】特開平５−２３７１８１号に従ってＧＥＭＡ／ＭＭＡ共重合体（ＧＥＭＡ：ＭＭＡ＝６：４）を作製した。中空糸両端部にそれぞれ流体入口および出口を有する中空糸膜モジュールを作製する定法により内径２００μm、膜厚４０μm、ポリスルホン中空糸３４１本、膜面積３００ｃｍ２を有する試験用小型濾過器を作製した。このポリスルホン中空糸膜の９５％ｃｕｔ−ｏｆｆ ｐｏｉｎｔ分子量は１５，０００、透水速度は、１００ｍｌ／ｈｒ／ｍ２／ｍｍＨｇであった。この試験用小型濾過器の中空糸膜内腔に、８０％エタノールを溶媒として調整した０．５％ＧＥＭＡ／ＭＭＡ重合体溶液を充填した。その直後、エアーブローを行うことにより過剰な当該０．５％ＧＥＭＡ／ＭＭＡ重合体溶液を排出し、１００℃で1時間乾燥し、表面処理済小型濾過器を作製した【比較例２】前記実施例２において、０．５％ＧＥＭＡ／ＭＭＡ重合体の表面処理工程を行わないものを非表面処理小型濾過器とした。
【実験例２】前記実施例２および比較例２を用い、実験例１と同様に、その透水性能および疎水性物質の膜透過性能の比較実験を行った。
＜β2ミクログロブリン透過実験＞血液濾過排液（βＭＧ濃度：２０ｍｇ／ｌ）１Ｌを用い、実施例２の表面処理済小型濾過器内に、１０ｍｌ／ｍｉｎで循環し、膜間圧力差(TMP)を１００ｍｍＨｇにして濾過循環した。循環開始から１時間および２４時間後に循環回路の入口側チャンバー、出口側チャンバー、濾液口の３カ所からそれぞれサンプリングした。実験の結果、比較例２の非表面処理小型濾過器のβＭＧのふるい係数は、１時間後に０．１、２４時間後には０．２であった。限外濾過率は、１時間後９０ｍｌ／ｈｒ／ｍ２／ｍｍＨｇであったが２４時間後には６４ｍｌ／ｈｒ／ｍ２／ｍｍＨｇに低下した。一方、実施例２の表面処理済小型濾過器のβＭＧのふるい係数は、１時間後、２４時間後共に０．０３で低い透過率を長時間維持していた。また、限外濾過率は、１時間後１０８ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ、２４時間後１１０ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇであり、有意な経時的減少は認められなかった。
＜エンドトキシン透過実験＞実験の結果、比較例２の非表面処理小型濾過器は濾液中のエンドトキシン濃度が１時間後で検出限界以下、２４時間後で１０ＥＵ／ｌであった。限外濾過率は１時間後で９６ｍｌ／ｈｒ／ｍ２／ｍｍＨｇであったが２４時間後には８８ｍｌ／ｈｒ／ｍ２／ｍｍＨｇに低下した。一方、実施例２の表面処理済小型濾過器は、１時間後、および２４時間後ともに濾液中にエンドトキシンの検出を認めず、１時間後１０５ｍｌ／ｈｒ／ｍ２／ｍｍＨｇ、２４時間後１０４ｍｌ／ｈｒ／ｍ２／ｍｍＨｇであり、有意な経時的減少は認められなかった。
【本発明の効果】以上説明してきたように、本発明の濾過膜は、グリコシド誘導体を側鎖に有する重合体が、少なくとも処理液体の接触面に付与されているので、エンドトキシンやβＭＧ、ミオグロビン等の疎水性部分を有する物質が吸着することなく、透水性能の低下が少なく、処理液体に含まれる疎水性部分を有する物質を効率的に除去、分離することができるのである。また、本発明の濾過膜は、前記グリコシド誘導体のグリコシド部分がグルコース、マンノース、ラクトース、マルトース、スクロースであるので、生体適合性に優れかつ、上記の効果を得ることができるのである。また、本発明の濾過膜は、前記重合体が２−メタクリロイルオキシエチル−Ｄ−グリコシド（ＧＥＭＡ）とメタクリル酸メチル（ＭＭＡ）との共重合体であって、該ＧＥＭＡとＭＭＡの重量組成比が、１．０〜２．０：１．０であるので、上記のさらに高い効果を得ることができる。また、本発明の濾過膜は、前記ＧＥＭＡの一部の水酸基同士が脱水することにより自己架橋しており、水の前進接触角が８０〜９５°の処理液体の接触面を有する。また、本発明の濾過器は、上記の濾過膜を有するので、上記の効果を得ることができる。また、血液濾過を伴う治療手段においても、外部から特殊な補充液の補充をなくし効率的な治療を可能とするものである。
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| 【出願人】 |
【識別番号】０００１０９５４３
【氏名又は名称】テルモ株式会社
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| 【出願日】 |
平成９年（１９９７）７月１０日 |
| 【代理人】 |
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| 【公開番号】 |
特開平１１−２８３４５ |
| 【公開日】 |
平成１１年（１９９９）２月２日 |
| 【出願番号】 |
特願平９−１８５５７７ |
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