| 【発明の名称】 |
安定なプロスタグランジンＥ１−含有注射剤組成物 |
| 【発明者】 |
【氏名】キム チョル
【氏名】イ ソン テ
【氏名】ノ スン キュン
【氏名】キム ウン ベ
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| 【要約】 |
【課題】本発明は、プロスタグランジンＥ1を含有する安定した注射剤組成物を提供する。
【解決手段】本発明はプロスタグランジンＥ1をクエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液に溶解し、無菌濾過して凍結乾燥してなる、長期間の保管にもプロスタグランジンＥ1が安定に維持される安定な注射剤組成物に関する。 |
【特許請求の範囲】
【請求項１】プロスタグランジンＥ1をクエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液に溶解し、無菌濾過して凍結乾燥したプロスタグランジンＥ1−含有注射剤組成物。
【請求項２】プロスタグランジンＥ1がシクロデキストリンに包接されたものである請求項１に記載のプロスタグランジンＥ1−含有注射剤組成物。
【請求項３】シクロデキストリンがα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体である請求項２に記載のプロスタグランジンＥ1−含有注射剤組成物。
【請求項４】プロスタグランジンＥ1１重量部に対して、シクロデキストリンを１０−５０重量部の比で包接する請求項２に記載のプロスタグランジンＥ1−含有注射剤組成物。
【請求項５】プロスタグランジンＥ1１重量部に対して、シクロデキストリンを３０−３５重量部の比で包接する請求項４に記載のプロスタグランジンＥ1−含有注射剤組成物。
【請求項６】更に無痛化剤としてベンジルアルコールまたはクロロブタノールを含有する請求項１〜５のいずれかに記載のプロスタグランジンＥ1−含有注射剤組成物。
【請求項７】男性機能障害治療のために使用される請求項１〜６のいずれかに記載のプロスタグランジンＥ1−含有注射剤組成物。
【請求項８】更にパパベリン及びフェントールアミンを含有する請求項７に記載のプロスタグランジンＥ1−含有注射剤組成物。
【請求項９】パパベリンが塩酸パパベリンで、フェントールアミンがフェントールアミンメシレートである請求項８に記載のプロスタグランジンＥ1−含有注射剤組成物。
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【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、プロスタグランジンＥ1を含有する安定な注射剤組成物に関するものである。更に具体的に、本発明はプロスタグランジンＥ1をクエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液に溶解し、無菌濾過して凍結乾燥して製造し、長期間保管してもプロスタグランジンＥ1が安定に維持される安定した注射剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】プロスタグランジンＥ1は血管拡張剤としてよく知られている薬物であって、臨床的には勃起不全症等のような男性性機能障害の治療、妊娠末期の陣痛誘発、陣痛促進及び分娩促進等のために広く使用されている。しかし、この薬物は液状において非常に不安定であるので注射液剤に製造する時には長期間の保管が難しく、更に注射剤の投与時に痛みがひどいという短所があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明者らはプロスタグランジンＥ1のかかる短所を解消した安定な注射剤を製造するために、種々の安定化剤を使用してブロスタグランジンを注射剤に剤型化して実験した結果、下記のような構成で注射剤を製造することによって、上記のような目的が達成され安定したプロスタグランジンＥ1注射剤組成物が提供できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００４】本発明はプロスタグランジンＥ1をクエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液に溶解し、無菌濾過して凍結乾燥することによって製造される安定な注射剤組成物に関するものである。更に具体的には、本発明の安定したプロスタグランジンＥ1注射剤は、プロスタグランジンＥ1をクエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液（ｐＨ ４．０）に溶解し、無菌濾過してバイアル（ｖｉａｌ）内で凍結乾燥することによって製造することができる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】また、本発明の注射剤組成物の主成分であるプロスタグランジンＥ1は更に安定した製剤を得るために、シクロデキストリン、例えばα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、またはジメチル−β−シクロデキストリン、カルポキシメチル−エチル−β−シクロデキストリン（ＣＭＥ−β−ＣＤ）等又はこれらの誘導体に包接する形態で使用することもできる。プロスタグランジンＥ1をシクロデキストリンと包接する場合、シクロデキストリンはプロスタグランジンＥ1１重量部に対し、１０〜５０重量部の比で、好ましくは３０〜３５重量部の比で使用するのが好適である。プロスタグランジンＥ1は温度に対して非常に不安定で包接化反応中に加温することができないので、シクロデキストリンをプロスタグランジンＥ1１重量部に対し、１０重量部未満の量で使用する場合には包接化反応は困難であり、５０重量部を超過する量を使用する場合には製造原価が上昇するだけでなく、溶媒（緩衝液、蒸溜水等）の使用量が増加して凍結時間が長くなるので、シクロデキストリンの量を上記範囲内で調節するのが好ましい。
【０００６】本発明の注射剤組成物においてクエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液は、注射剤組成物のｐＨが約４．０で作るに必要な量が使用され、一般的にはプロスタグランジン１重量部に対し１３０，０００−２００，０００容量部、好ましくは１６０，０００−１８０，０００容量部の比で使用するのが好適である。本発明の注射剤組成物には、更に注射時の痛みを緩和する目的で、必要によりベンジルアルコール、クロロブタノール等の通常の無痛化剤を添加することもできる。これ以外にも、本発明の組成物には、更に注射剤の製造に通常的に使用される薬剤学的に許容される添加剤、例えば等張化剤、保存剤、凍結乾燥用賦形剤（例：マンニトール、ラクトース等の糖類）等を添加することもできる。上記のような構成から製造される本発明のプロスタグランジンＥ1注射剤は、従来のプロスタグランジン注射剤に比べて長期間の保管にも有効成分の変質や分解がなく、長期間安定に使用することができる利点がある。
【０００７】本発明によるプロスタグランジンＥ1注射剤組成物は、プロスタグランジンＥ1の薬理作用である血管拡張作用を基礎とした臨床的分野で使用できるが、特に勃起不全症等の男性性機能障害の治療のために使用することができる。本発明のプロスタグランジンＥ1注射剤組成物を男性性機能障害の治療のための目的で使用する時、効力の増強のためにプロスタグランジンＥ1以外に更にパパべリン及びフェントールアミンを本発明の組成物に含有させることもできる。この場合に、パパべリンとフェントールアミンは注射用液剤においての溶解度等を考慮して、それぞれ塩の形態、特に塩酸パパベリンやフェントールアミンメシレートの形態で使用するのが好ましい。本発明の組成物において、パパべリンやフェントールアミンはプロスタグランジンＥ1と混合して凍結乾燥して組成するか、または別途に注射用蒸溜水に溶解して保存しておいて注射時にプロスタグランジンＥ1と配合して使用することもできる。本発明のプロスタグランジンＥ1が含有された凍結乾燥した組成物は製造後にバイアル（Ｖｉａｌ）に充填して置き、プレフィルド注射器（ｐｒｅ−ｆｉｌｌｅｄ ｓｙｒｉｎｇｅ）、アンプル等に充填された追加の薬剤成分、無痛化剤、添加剤等を含有する注射用蒸溜水のような液剤成分で注射直前に溶解させ使用するのが好ましい。
【０００８】
【実施例】以下の実施例及び実験例によって、本発明を更に具体的に説明するが、本発明がこれらの実施例によって何ら制限されるものではない。
【０００９】実施例１１．第１液の調剤：プロスタグランジンＥ1５ｍｇをクエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液（０．０１Ｍ、ｐＨ ４．０）２００ｍｌに加えて攪拌して溶解した後、この溶液２３．５ｍｌを正確に取ってマンニトール３．５３ｇを加えて攪拌して溶解した。生成された溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用いて１００ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフィルターを介して濾過し、滅菌したバイアルに１ｍｌずつ充填し凍結乾燥した。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体をバイアル内に充填した後、密封した。
２．第２液の調剤：塩酸パパベリン１．７６ｇとフェントールアミンメシレート５８．８ｍｌを注射用蒸溜水に加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液にベンジルアルコール１ｇを加えて注射用蒸溜水で溶液の液量を１００ｍｌに調整して０．２μｍメンブランフィルターを介して濾過した後、滅菌したプレフィルド注射器に１ｍｌずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第２液を、凍結乾燥して製造された第１液のバイアルに入れて凍結乾燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体（ｃｏｒｐｏｒａ ｃａｖｅｒｎｏｓｕｍ ｐｅｎｉｓ）内に投与される。
【００１０】実施例２１．第１液の調剤：プロスタグランジンＥ1５ｍｇをクエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液（０．０１Ｍ、ｐＨ ４．０）２００ｍｌに加えて攪拌して溶解した後、この溶液２３．５ｍｌを正確に取って塩酸パパベリン１．７６ｇ、フェントールアミンメシレート５８．８ｍｇ及びマンニトール３．５３ｇを加えて攪拌して溶解した。生成された溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用いて１００ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフィルタ−を介して濾過し、減菌したバイアルに１ｍｌずつ充填し凍結乾燥した。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体をバイアル内に充填した後、密封した。
２．第２液の調剤：注射用蒸溜水にベンジルアルコール１ｇを加えて溶解した後、注射用蒸溜水で溶液の液量を１００ｍｌに調整し、０．２μｍメンブランフィルターを介して濾過した後、滅菌したプレフィルド注射器に１ｍｌずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第２液を、凍結乾燥して製造された第１液のバイアルに入れて凍結乾燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内に投与される。
【００１１】実施例３１．第１液の調剤：クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液（０．０１Ｍ、ｐＨ ４．０）１００ｍｌにα−シクロデキストリン１６２ｍｇを加えて攪拌して溶解した後、プロスタグランジンＥ1５ｍｇを加えて、室温で約２０時間攪拌して、プロスタグランジンＥ1をα−シクロデキストリンで包接化した。包接化の済んだ溶液１１．８ｍｌを正確に取ってマンニトール３．５３ｇを加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用いて１００ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフィルターを介して濾過し、滅菌したバイアルに１ｍｌずつ充填し凍結乾燥した。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体をバイアル内に充填した後、密封した。
２．第２液の調剤：塩酸パパべリン１．７６ｇとフェントールアミンメシレート５８．８ｍｇを注射用蒸溜水に加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液にベンジルアルコール１ｇを加えて注射用蒸溜水で溶液の液量を１００ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフィルターを介して濾過し、滅菌したプレフィルド注射器に１ｍｌずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第２液を、凍結乾燥して製造された第１液のバイアルに入れて凍結乾燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内に投与される。
【００１２】実施例４１．第１液の調剤：クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液（０．０１Ｍ、ｐＨ４．０）１００ｍｌにα−シクロデキストリン１６２ｍｇを加えて攪拌して溶解した後、プロスタグランジンＥ1５ｍｇを加え、室温で約２０時間攪拌して、プロスタグランジンＥ1をα−シクロデキストリンで包接化した。包接化の済んだ溶液１１．８ｍｌを正確に取って塩酸パパベリン１．７６ｇ、フェントールアミンメシレート５８．８ｍｇ及びマンニトール３．５３ｇを加えて攪拌して溶解した。生成された溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用いて１００ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフィルターを介して濾過し、滅菌したバイアルに１ｍｌずつ充填し凍結乾燥した。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体をバイアル内に充填した後、密封した。
２．第２液の調剤：注射用蒸溜水にベンジルアルコール１ｇを加えて攪拌して溶解した後、注射用蒸溜水で溶液の液量を１００ｍｌに調整して０．２μｍメンブランフィルターを介して濾過した後、滅菌したプレフィルド注射器に１ｍｌずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第２液を、凍結乾燥して製造された第１液のバイアルに入れて凍結乾燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内に投与される。
【００１３】実施例５１．第１液の調剤：プロスタグランジンＥ1５ｍｇをクエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液（０．０１Ｍ、ｐＨ ４．０）２００ｍｌに加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液２３．５ｍｌを正確に取って塩酸パパべリン１．７６ｇ、フェントールアミンメシレート５８．８ｍｇ及びマンニトール３．５３ｇを加えて攪拌して溶解した。生成された溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用いて１００ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフィルターを介して濾過し、滅菌したバイアルに１ｍｌずつ充填し凍結乾燥した。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体をバイアル内に充填した後、密封した。
２．第２液の調剤：注射用蒸溜水にクロロブタノール２ｇを加えて溶解し、注射用蒸溜水で溶液の液量を１００ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフィルターを介して濾過し、滅菌したプレフィルド注射器に１ｍｌずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第２液を、凍結乾燥して製造された第１液のバイアルに入れて凍結乾燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内に投与される。
【００１４】比較例１１．第１液の調剤：プロスタグランジンＥ1５ｍｇを注射用蒸溜水２００ｍｌに加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液２３．５ｍｌを正確に取って塩酸ババべリン１．７６ｇ、フェントールアミンメシレート５８．８ｍｇ及びマンニトール３．５３ｇを加えて攪拌して溶解した。生成された溶液の液量を注射用蒸溜水を用いて１００ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフィルターを介して濾過し、滅菌したバイアルに１ｍｌずつ充填し凍結乾燥した。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体をバイアル内に充填した後、密封した。
２．第２液の調剤：注射用蒸溜水にベンジルアルコール１ｇを加え、注射用蒸溜水を加えて溶液の液量を１００ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフィルターを介して濾過し、滅菌したプレフィルド注射器に１ｍｌずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第２液を、凍結乾燥して製造された第１液のバイアルに入れて凍結乾燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内に投与される。
【００１５】比較例２プロスタグランジンＥ1５ｍｇをクエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液（０．０１Ｍ、ｐＨ４．０）２００ｍｌに加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液２３．５ｍｌを正確に取って塩酸パパべリン１．７６ｇ及びフェントールアミンメシレート５８．８ｍｇを加えて攪拌して溶解した。生成された溶液にベンジルアルコール１ｇを加え、溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用いて１００ｍｌに調製した後、０．２μｍメンブランフィルターを介して濾過し、滅菌したプレフィルド注射器にｌｍｌずつ充填して注射剤を製造した。
【００１６】比較例３クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液（０．０１Ｍ、ｐＨ４．０）１００ｍｌにα−シクロデキストリン１６２ｍｇを加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液にプロスタグランジンＥ1５ｍｇを加えて室温で約２０時間攪拌して、プロスタグランジンＥ1をα−シクロデキストリンで包接化した。包接化の済んだ溶液１１．８ｍｌを正確に取って塩酸パパべリン１．７６ｇ及びフェントールアミンメシレート５８．８ｍｇを加えて攪拌して溶解した後、ベンジルアルコール１ｇを加えて生成された溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用いて１００ｍｌに調整し、０．２μｍメンブランフィルターを介して濾過し、滅菌したプレフィルド注射器に１ｍｌずつ充填して注射剤を製造した。
【００１７】実験例１：安定性試験本発明の実施例１乃至５において製造された注射剤と比較例１乃至３の注射剤をそれぞれ常温、４０℃及び６０℃で保管し、一定期間後に試料を採取して組成物中の各成分、即ちプロスタグランジンＥ1、塩酸パパべリン及びフェントールアミンメシレートそれぞれの含量を液体クロマトグラフィーにより測定した。測定結果は次の表１に示した。
【００１８】
【表１】
【００１９】上記表１の記載の結果から、プロスタグランジンＥ1の溶液をクエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液を使用してｐＨ４に調整した後に凍結させ製造した実施例１乃至５の注射剤組成物が、比較例１乃至３の注射剤らに比べて安定性が非常に向上することが確認できる。更に、プロスタグランジンＥ1をα−シクロデキストリンと包接して使用したもの（実施例３及び４）は、安定性が更に向上することも確認できる。
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| 【出願人】 |
【識別番号】５９７１６１７５７
【氏名又は名称】シンブンゼヤックジュシックフェサ
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| 【出願日】 |
平成９年（１９９７）１０月３１日 |
| 【代理人】 |
【弁理士】
【氏名又は名称】佐伯 憲生
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| 【公開番号】 |
特開平１１−２４０８３５ |
| 【公開日】 |
平成１１年（１９９９）９月７日 |
| 【出願番号】 |
特願平９−３１６５１１ |
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