| 【発明の名称】 |
１，２−ジフェニルピロール誘導体を含有する医薬 |
| 【発明者】 |
【氏名】木村 富美夫
【氏名】野口 泰男
【氏名】中尾 彰
【氏名】鈴木 啓介
【氏名】牛山 茂
【氏名】河原 朗博
【氏名】宮本 政章
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| 【要約】 |
【課題】シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害作用等を有する医薬を提供する。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）又は一般式（II）で表される化合物を有効成分として含有するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤：【化１】 |
【特許請求の範囲】
【請求項１】 一般式（Ｉ）又は一般式（II）
【化１】
〔式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ1 は、低級アルキル基、アミノ基又は式−ＮＨＲa （式中、Ｒa は、生体内で除去される基を示す。）を有する基を示し、Ｒ2 は、フェニル基、又は＜置換基群Ａ＞及び＜置換基群Ｂ＞より選択される基により置換されたフェニル基を示し、Ｒ3 は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は＜置換基群Ａ＞より選択される基により置換された低級アルキル基を示し、Ｒ4 は、水素原子、低級アルキル基、＜置換基群Ａ＞より選択される基により置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、＜置換基群Ａ＞及び＜置換基群Ｂ＞より選択される基により置換されたアリール基、アラルキル基、又は＜置換基群Ａ＞及び＜置換基群Ｂ＞より選択される基により置換されたアラルキル基を示す。〕で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤。
＜置換基群Ａ＞水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基。
＜置換基群Ｂ＞低級アルキル基、アルカノイルオキシ基、メルカプト基、アルカノイルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、＜置換基群Ａ＞より選択される基により置換された低級アルキル基、シクロアルキルオキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、及び低級アルキレンジオキシ基。
【請求項２】 請求項１において、Ｒが、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤。
【請求項３】 請求項１において、Ｒが、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤。
【請求項４】 請求項１乃至３より選択されるいずれか１項において、Ｒ1が、メチル基、アミノ基又はアセチルアミノ基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤。
【請求項５】 請求項１乃至３より選択されるいずれか１項において、Ｒ1が、アミノ基又はアセチルアミノ基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤。
【請求項６】 請求項１乃至５より選択されるいずれか１項において、Ｒ2が、フェニル基、又は＜置換基群Ａ１＞及び＜置換基群Ｂ１＞より選択される基により置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤。
＜置換基群Ａ１＞ハロゲン原子、低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基。
＜置換基群Ｂ１＞低級アルキル基、メルカプト基、アルカノイルチオ基、＜置換基群Ａ１＞より選択される基により置換された低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基及び低級アルキレンジオキシ基。
【請求項７】 請求項６において、Ｒ2 が、フェニル基、又は＜置換基群Ａ１＞及び＜置換基群Ｂ２＞より選択される基により置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤。
＜置換基群Ａ１＞ハロゲン原子、低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基。
＜置換基群Ｂ２＞低級アルキル基、メルカプト基、アルカノイルチオ基、ハロゲン原子により置換された低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基及び低級アルキレンジオキシ基。
【請求項８】 請求項６において、Ｒ2 が、フェニル基、又は＜置換基群Ａ１＞及び＜置換基群Ｂ１＞より選択される基により１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤。
【請求項９】 請求項１乃至８より選択されるいずれか１項において、Ｒ3が、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は＜置換基群Ａ１＞より選択される基により置換された低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤。
＜置換基群Ａ１＞ハロゲン原子、低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基。
【請求項１０】 請求項９において、Ｒ3 が、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又はハロゲン原子により置換された低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤。
【請求項１１】 請求項１乃至１０より選択されるいずれか１項において、Ｒ4 が、水素原子、低級アルキル基、＜置換基群Ａ＞より選択される基により置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、＜置換基群Ａ１＞及び＜置換基群Ｂ３＞より選択される基により置換されたアリール基、アラルキル基、及び＜置換基群Ａ１＞及び＜置換基群Ｂ３＞より選択される基により置換されたアラルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤。
＜置換基群Ａ１＞ハロゲン原子、低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基。
＜置換基群Ｂ３＞低級アルキル基、＜置換基群Ａ＞より選択される基により置換された低級アルキル基、及びシクロアルキルオキシ基。
【請求項１２】 請求項１１において、Ｒ4 が、水素原子、低級アルキル基、＜置換基群Ａ２＞より選択される基により置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、＜置換基群Ａ２＞及び＜置換基群Ｂ４＞より選択される基により置換されたアリール基、アラルキル基、及び＜置換基群Ａ２＞及び＜置換基群Ｂ４＞より選択される基により置換されたアラルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤。
＜置換基群Ａ２＞水酸基、ハロゲン原子及び低級アルコキシ基。
＜置換基群Ｂ４＞低級アルキル基、ハロゲン原子により置換された低級アルキル基、及びシクロアルキルオキシ基。
【請求項１３】 請求項１において、以下で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤。
３−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、５−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）ピロール、２−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、４−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、４−メチル−２−（４−メチルチオフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、４−メチル−２−フェニル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、２−（３，４−ジメチルフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、４−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、５−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−メチル−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、５−クロロ−１−（４−エトキシフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、５−クロロ−１−（４−メチルチオフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１−（４−エチルチオフェニル）−４−メチル−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、２−（３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１−（４−メルカプトフェニル）−４−メチル−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１−（４−アセチルチオフェニル）−４−メチル−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１−（４−アセチルアミノスルホニルフェニル）−４−メチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロール、又は１−（４−アセチルアミノスルホニルフェニル）−４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）ピロール。
【請求項１４】 請求項１乃至１３より選択されるいずれか１項に定義された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する炎症性サイトカイン産生抑制剤。
【請求項１５】 請求項１乃至１３より選択されるいずれか１項に定義された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するロイコトリエン産生抑制剤。
【請求項１６】 請求項１乃至１３より選択されるいずれか１項に定義された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する骨吸収抑制剤。
【請求項１７】 請求項１乃至１３より選択されるいずれか１項に定義された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する鎮痛剤。
【請求項１８】 請求項１乃至１３より選択されるいずれか１項に定義された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
【請求項１９】 請求項１乃至１３より選択されるいずれか１項に定義された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する解熱剤。
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【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な１，２−ジフェニルピロール誘導体を含有する医薬組成物に関し、特に優れたシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害作用、炎症性サイトカイン産生抑制作用、ロイコトリエン産生抑制作用及び骨吸収抑制作用を有する、抗炎症剤、鎮痛剤、解熱剤、抗アレルギー剤、骨吸収抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）は、発熱・疼痛・浮腫等の炎症性疾患の治療に広く臨床で使用されているが、一方でその副作用である胃腸障害・腎障害が、長期服用者や高齢者において問題となっている。
【０００３】ＮＳＡＩＤｓは、アラキドン酸の２つの主要な代謝経路［プロスタグランジン（ＰＧ）生成経路及びロイコトリエン（ＬＴ）生成経路］のうち、ＰＧ生成経路においてシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を阻害することによって抗炎症作用を発揮すると考えられている。最近になり、このＮＳＡＩＤｓの作用点であるＣＯＸには、ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２と呼ばれる２つのアイソザイムが存在することが知られるようになった。ＣＯＸ−１は、胃腸や腎臓その他の組織に恒常的に存在して生理的機能を営むＰＧを産生し、一方ＣＯＸ−２は、ＩＬ−１、ＴＮＦα等の炎症性サイトカインやエンドトキシンにより誘導されて炎症部位に特異的に発現し、炎症反応の仲介者として働くＰＧを産生することが明らかとなってきた。この２つのアイソザイムの発見により、ＣＯＸ−１の作用を阻害せずにＣＯＸ−２を特異的に阻害する抗炎症剤は、従来の薬剤に見られる副作用を克服して、新しいタイプの抗炎症剤となる可能性があると考えられるようになった。
【０００４】また、近年、骨芽細胞に誘導されたＣＯＸ−２により産生されたＰＧが、破骨細胞を活性化して骨吸収を引き起こすことが明らかにされ、骨吸収又は骨破壊を伴う疾患（例えば骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、変形性関節症など）へのＣＯＸ−２阻害剤の適用が期待されている。
【０００５】一方、炎症性サイトカインであるＩＬ−１、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−８は、さまざまな炎症性刺激により、単球・マクロファージや滑膜細胞等で産生され、ＰＧの産生、接着因子の発現、コラゲナーゼ・プロテアーゼの産生、破骨細胞の活性化、発熱、急性期蛋白質の産生、白血球の走化反応等の多彩な作用を示すことが知られている。
【０００６】これらのサイトカインは、慢性関節リウマチ等の慢性炎症を始め、さまざまな疾患でその進展に関与していると言われ、サイトカインの作用を抑える薬剤は、新しいタイプの抗炎症剤になりうると考えられる。
【０００７】更に、ＬＴ生成経路において生成するＬＴ類は、炎症、アレルギー又は胃潰瘍形成に深く関わっていることが明らかにされており、ＰＧ生成経路とＬＴ生成経路の両方を阻害することが、抗炎症剤としてより望ましいと考えられている。
【０００８】鎮痛・消炎作用を有する１，２−ジフェニルピロール誘導体として、例えばドイツ特許１９３８９０４号公報には、次式の化合物（以下「化合物Ａ」という。）が知られている。
【０００９】
【化２】
【００１０】しかし、この化合物Ａの作用は不十分であり、更に優れた化合物の開発が望まれている。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、上記２つの重要な炎症性因子であるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害作用と、炎症性サイトカイン、特にＩＬ−１、ＴＮＦαの産生を抑制しうるピロール誘導体の合成とその薬理活性について長年にわたり鋭意研究を行った結果、新規な１，２−ジフェニルピロール誘導体が、優れたシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害作用、骨吸収抑制作用及び／又は炎症性サイトカイン産生抑制作用を有することを見い出し、更に、これらの化合物が強力なロイコトリエン産生抑制作用を有することを見い出して、本発明を完成した。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明は、（１） 一般式（Ｉ）又は一般式（II）
【００１３】
【化３】
【００１４】〔式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ1 は、低級アルキル基、アミノ基又は式−ＮＨＲa （式中、Ｒa は、生体内で除去される基を示す。）を有する基を示し、Ｒ2 は、フェニル基、又は＜置換基群Ａ＞及び＜置換基群Ｂ＞より選択される基により置換されたフェニル基を示し、Ｒ3 は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は＜置換基群Ａ＞より選択される基により置換された低級アルキル基を示し、Ｒ4 は、水素原子、低級アルキル基、＜置換基群Ａ＞より選択される基により置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、＜置換基群Ａ＞及び＜置換基群Ｂ＞より選択される基により置換されたアリール基、アラルキル基、又は＜置換基群Ａ＞及び＜置換基群Ｂ＞より選択される基により置換されたアラルキル基を示す。〕で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬に関する。
【００１５】＜置換基群Ａ＞水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基。
【００１６】＜置換基群Ｂ＞低級アルキル基、アルカノイルオキシ基、メルカプト基、アルカノイルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、＜置換基群Ａ＞より選択される基により置換された低級アルキル基、シクロアルキルオキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、及び低級アルキレンジオキシ基。
【００１７】これらのうち、好ましい医薬としては、（２） Ｒが、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基である化合物、（３） Ｒが、水素原子である化合物、（４） Ｒ1 が、メチル基、アミノ基又はアセチルアミノ基である化合物、（５） Ｒ1 が、アミノ基又はアセチルアミノ基である化合物、（６） Ｒ2 が、フェニル基、又は＜置換基群Ａ１＞及び＜置換基群Ｂ１＞より選択される基により置換されたフェニル基である化合物、（７） Ｒ2 が、フェニル基、又は＜置換基群Ａ１＞及び＜置換基群Ｂ２＞より選択される基により置換されたフェニル基である化合物、（８） Ｒ2 が、フェニル基、又は＜置換基群Ａ１＞及び＜置換基群Ｂ１＞より選択される基により１乃至３個置換されたフェニル基である化合物、（９） Ｒ3 が、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は＜置換基群Ａ１＞より選択される基により置換された低級アルキル基である化合物、（１０） Ｒ3 が、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又はハロゲン原子により置換された低級アルキル基である化合物、（１１） Ｒ4 が、水素原子、低級アルキル基、＜置換基群Ａ＞より選択される基により置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、＜置換基群Ａ１＞及び＜置換基群Ｂ３＞より選択される基により置換されたアリール基、アラルキル基、及び＜置換基群Ａ１＞及び＜置換基群Ｂ３＞より選択される基により置換されたアラルキル基である化合物、又は（１２） Ｒ4 が、水素原子、低級アルキル基、＜置換基群Ａ２＞より選択される基により置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、＜置換基群Ａ２＞及び＜置換基群Ｂ４＞より選択される基により置換されたアリール基、アラルキル基、及び＜置換基群Ａ２＞及び＜置換基群Ｂ４＞より選択される基により置換されたアラルキル基である化合物、或はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬である。
【００１８】＜置換基群Ａ１＞ハロゲン原子、低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基。
【００１９】＜置換基群Ａ２＞水酸基、ハロゲン原子及び低級アルコキシ基。
【００２０】＜置換基群Ｂ１＞低級アルキル基、メルカプト基、アルカノイルチオ基、＜置換基群Ａ１＞より選択される基により置換された低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基及び低級アルキレンジオキシ基。
【００２１】＜置換基群Ｂ２＞低級アルキル基、メルカプト基、アルカノイルチオ基、ハロゲン原子により置換された低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基及び低級アルキレンジオキシ基。
【００２２】＜置換基群Ｂ３＞低級アルキル基、＜置換基群Ａ＞より選択される基により置換された低級アルキル基、及びシクロアルキルオキシ基。
【００２３】＜置換基群Ｂ４＞低級アルキル基、ハロゲン原子により置換された低級アルキル基、及びシクロアルキルオキシ基。
【００２４】これらのうち、更に好ましい医薬としては、１） ３−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、２） ４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、３） １−（４−フルオロフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、４） １−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、５） ５−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）ピロール、６） ２−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、７） １−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、８） ４−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、９） ２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１０） ４−メチル−２−（４−メチルチオフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１１） ２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１２） ２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１３） ２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１４） ４−メチル−２−フェニル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１５） ２−（３，４−ジメチルフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１６） ２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１７） ４−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１８） ５−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１９） １−（３，４−ジメチルフェニル）−４−メチル−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、２０） ５−クロロ−１−（４−エトキシフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、２１） ５−クロロ−１−（４−メチルチオフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、２２） １−（４−エチルチオフェニル）−４−メチル−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、２３） ２−（３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、２４） １−（４−メルカプトフェニル）−４−メチル−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、２５） １−（４−アセチルチオフェニル）−４−メチル−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、２６） １−（４−アセチルアミノスルホニルフェニル）−４−メチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロール、又は２７） １−（４−アセチルアミノスルホニルフェニル）−４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）ピロール、或はそれらの薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬である。
【００２５】上記一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）において、Ｒ、Ｒ3 、＜置換基群Ａ＞、＜置換基群Ａ１＞及び＜置換基群Ａ２＞の定義における「ハロゲン原子」、並びに、＜置換基群Ｂ２＞の定義における「ハロゲン原子により置換された低級アルキル基」の「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子を示す。
【００２６】Ｒ、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、＜置換基群Ｂ＞、＜置換基群Ｂ１＞、＜置換基群Ｂ２＞、＜置換基群Ｂ３＞及び＜置換基群Ｂ４＞の定義における「低級アルキル基」；Ｒ3 、Ｒ4 、＜置換基群Ｂ＞、＜置換基群Ｂ１＞及び＜置換基群Ｂ３＞の定義における「＜置換基群Ａ＞より選択される基により置換された低級アルキル基」の「低級アルキル基」；並びに、＜置換基群Ｂ２＞及び＜置換基群Ｂ４＞の定義における「ハロゲン原子により置換された低級アルキル基」の「低級アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、好ましくは、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、更に好ましくはメチル、エチルである。更に、Ｒ、Ｒ1 及びＲ4 においては、特に好ましくは、メチルである。
【００２７】＜置換基群Ｂ＞の定義における「アルカノイルオキシ基」の「アルカノイル基」；並びに＜置換基群Ｂ＞、＜置換基群Ｂ１＞及び＜置換基群Ｂ２＞の定義における「アルカノイルチオ基」の「アルカノイル基」とは、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ラウロイル、トリデカノイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、アイコサノイル、ドコサノイル、ペンタコサノイルのような炭素数１乃至２５個の直鎖又は分枝鎖アルカノイル基を示し、好ましくは、炭素数１乃至１２個のアルカノイル基であり、更に好ましくは、炭素数１乃至６個のアルカノイル基であり、特に好ましくは、炭素数１乃至４個のアルカノイル基であり、最も好ましくは、アセチル、プロピオニルである。
【００２８】Ｒ4 の定義における「シクロアルキル基」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルのような炭素数３乃至８個のシクロアルキル基を示し、好ましくは、炭素数３乃至７個のシクロアルキル基であり、更に好ましくは、炭素数３乃至６個のシクロアルキル基であり、特に好ましくは、シクロプロピルである。
【００２９】Ｒ4 の定義における「アリール基」、及び、「＜置換基群Ａ＞及び＜置換基群Ｂ＞より選択される基により置換されたアリール基」の「アリール基」とは、フェニル、インデニル、ナフチル、フェナンスレニル、アントラセニルのような炭素数６乃至１４個の芳香族炭化水素基を示し、好ましくはフェニル、ナフチルであり、更に好ましくは、フェニルである。尚、上記「アリール基」は、炭素数３乃至１０個のシクロアルキル基と縮環していてもよく、例えば、２−インダニルのような基を挙げることができる。
【００３０】Ｒ4 の定義における「アラルキル基」、及び、「＜置換基群Ａ＞及び＜置換基群Ｂ＞より選択される基により置換されたアラルキル基」の「アラルキル基」とは、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個の「アリ−ル基」で置換された「低級アルキル基」を示し、好ましくは、炭素数６乃至１０個のアリール基で１個置換された炭素数１乃至４個のアルキル基である。
【００３１】＜置換基群Ａ＞、＜置換基群Ａ１＞、＜置換基群Ａ２＞の定義における「低級アルコキシ基」とは、前記「低級アルキル基」が酸素原子に結合した基を示し、そのような基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２−メチルブトキシ、ネオペントキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、１−メチルペンチルオキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、２−エチルブトキシのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を挙げることができ、好ましくは、炭素数１乃至４の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、特に好ましくは、メトキシ、エトキシである。
【００３２】＜置換基群Ａ＞、＜置換基群Ａ１＞の定義における「低級アルキルチオ基」とは、前記「低級アルキル基」が硫黄原子に結合した基を示し、そのような基としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、２−メチルブチルチオ、ネオペンチルチオ、１−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、４−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、１−メチルペンチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、２，３−ジメチルブチルチオ、２−エチルブチルチオのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基を挙げることができ、好ましくは、炭素数１乃至４の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基であり、特に好ましくは、メチルチオ、エチルチオである。
【００３３】＜置換期群Ｂ＞の定義における「低級アルキルスルフィニル基」とは、前記「低級アルキル基」がスルフィニル基に結合した基を示し、そのような基としては、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、２−メチルブチルスルフィニル、ネオペンチルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、イソヘキシルスルフィニル、４−メチルペンチルスルフィニル、３−メチルペンチルスルフィニル、２−メチルペンチルスルフィニル、１−メチルペンチルスルフィニル、３，３−ジメチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルブチルスルフィニル、１，１−ジメチルブチルスルフィニル、１，２−ジメチルブチルスルフィニル、１，３−ジメチルブチルスルフィニル、２，３−ジメチルブチルスルフィニル、２−エチルブチルスルフィニルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルフィニル基を挙げることができ、好ましくは、炭素数１乃至４の直鎖又は分枝鎖アルキルスルフィニル基である。
【００３４】＜置換期群Ｂ＞、＜置換基群Ｂ３＞及び＜置換基群Ｂ４＞の定義における「シクロアルキルオキシ基」とは、前記「シクロアルキル基」が酸素に結合した基を示し、そのような基としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシのような炭素数３乃至８個のシクロアルキルオキシ基を挙げることができ、好ましくは、炭素数３乃至７個のシクロアルキルオキシ基であり、更に好ましくは、炭素数５又は６個のシクロアルキルオキシ基であり、特に好ましくは、シクロペンチルオキシである。
【００３５】＜置換基群Ｂ＞、＜置換基群Ｂ１＞及び＜置換基群Ｂ２＞の定義における「ハロゲノ低級アルコキシ基」とは、前記「ハロゲン原子」が前記「低級アルコキシ基」のアルキル部分に結合した基を示し、そのような基としては、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、クロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ヨードメトキシ、ブロモメトキシのような基を挙げることができ、好ましくは、炭素数１乃至４個のハロゲノアルコキシ基であり、更に好ましくは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、クロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ブロモメトキシであり、特に好ましくは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシである。
【００３６】＜置換基群Ｂ＞、＜置換基群Ｂ１＞及び＜置換基群Ｂ２＞の定義における「低級アルキレンジオキシ基」とは、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テトラメチレンジオキシ、ペンタメチレンジオキシ、ヘキサメチレンジオキシ、プロピレンジオキシのような炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレンジオキシ基を挙げることができ、好ましくは、炭素数１乃至４個のアルキレンジオキシ基であり、更に好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシである。
【００３７】＜置換基群Ｂ２＞及び＜置換基群Ｂ４＞の定義における「ハロゲン原子で置換された低級アルキル基」とは、前記「ハロゲン原子」が前記「低級アルキル基」に結合した基を示し、そのような基としては、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、クロロメチル、トリクロロメチル、２−クロロエチル、３−クロロプロピル、ブロモメチル、２−ブロモエチル、ヨードメチル、２−ヨードエチル、クロロジフルオロメチル、ブロモジフルオロメチルのような基を挙げることができ、好ましくは、炭素数１乃至４個のハロゲノアルキルであり、更に好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、クロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチルであり、特に好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルである。
【００３８】Ｒa の定義における「生体内で除去される基」とは、人体内で加水分解等の生物学的方法により除去される基、即ち、式−ＮＨＲa （式中、Ｒa は、前記と同意義を示す。）から、遊離のアミノ基（基−ＮＨ2 ）を生成する基を示し、そのような基か否かは、ラットやマウスのような実験動物に経口投与又は静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、対応する化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出できるか否かにより決定でき、そのような基としては、例えば、前記「アルカノイル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１乃至２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」；ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチルのような「アルカノイルオキシメチル基」；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチルのような低級アルコキシカルボニルオキシメチル基；及び（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、〔５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのような、ジオキソレンの５位が前記「低級アルキル」又は前記「アリール」によって置換されていてもよい「（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基」；等を挙げることができ、好ましくは、炭素数１乃至１２個の「アルカノイル基」、炭素数２乃至５個の「アルコキシカルボニル基」、炭素数７乃至８個の「アラルキルオキシカルボニル基」、炭素数３乃至６個の「アルカノイルオキシメチル基」、炭素数３乃至６個の「アルコキシカルボニルオキシメチル基」又は「（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基」であり、更に好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル又は（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルであり、特に好ましくは、アセチルである。
【００３９】好ましい、Ｒ1 の具体例としては、メチル、エチル、アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、アセチルオキシメチルアミノ、プロピオニルオキシメチルアミノ、メトキシカルボニルオキシメチルアミノ、エトキシカルボニルオキシメチルアミノ、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルアミノ及び（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルアミノを挙げることができ、更に好ましくは、メチル、アミノ、アセチルアミノであり、特に好ましくは、アミノ、アセチルアミノである。
【００４０】好ましいＲ2 の具体例としては、フェニル基；４−メルカプトフェニル、４−アセチルチオフェニル、４−プロピオニルチオフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、ｐ−トリル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−メチルチオフェニル、４−エチルチオフェニル、４−メチルスルフィニルフェニル、４−エチルスルフィニルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−メチル−４−メトキシフェニル、３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル、４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニルのような、メルカプト、Ｃ1 −Ｃ4 アルカノイイルチオ、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、Ｃ1 −Ｃ4アルキルチオ及びＣ1 −Ｃ4 アルキルスルフィニルから選ばれる１乃至３個の置換基を有するフェニル基；４−トリフルオロメチルフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニルような、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ若しくはトリフルオロメトキシ置換フェニル；３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニルのような、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシ置換フェニル基を挙げることができる。更に、Ｒ2 が、置換基を有するフェニル基を示す場合、その置換基の数は、好ましくは１乃至３個であり、更に好ましくは、１又は２個である。
【００４１】好ましいＲ3 の具体例としては、水素原子；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルのようなＣ1 −Ｃ4 アルキル基；及びフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、２−クロロエチル、３−クロロプロピルのようなハロゲノＣ1 −Ｃ4 アルキル基を挙げることができ、更に好ましくは、水素原子；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子；メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、２−フルオロエチル基又は２−クロロエチル基である。
【００４２】好ましいＲ4 の具体例としては、水素原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルのようなＣ1 −Ｃ6 アルキル基；置換基として、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン、及びメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシのようなＣ1 −Ｃ4 アルコキシから選ばれる置換基を有する前記のアルキル基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルのようなＣ3 −Ｃ7 シクロアルキル基；下記の置換基を有していてもよいフェニル、ナフチルのようなＣ6 −Ｃ10アリール基；アリール部分に下記の置換基を有していてもよいベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルのようなＣ6 −Ｃ10アリールＣ1 −Ｃ4 アルキル基（ここに、上記アリール基又はアリールアルキル基のアリール部分の置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルのようなＣ1 −Ｃ4 アルキル；フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、トリクロロメチル、クロロジフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロプロピルのようなハロゲノＣ1 −Ｃ4 アルキル；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシのようなＣ1 −Ｃ4 アルコキシ基；シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシのようなＣ3 −Ｃ7 シクロアルキルオキシである。）を挙げることができ、更に好ましくは、水素原子；メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチルのようなＣ1 −Ｃ4 アルキル基；フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ブロモジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルのようなモノ、ジ若しくはトリハロゲノＣ1 −Ｃ4 アルキル基；ヒドロキシメチル基；メトキシメチル、エトキシメチルのようなＣ1 −Ｃ4 アルコキシメチル基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのようなＣ3 −Ｃ6 シクロアルキル基；フェニル基；４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニルのようなモノ若しくはジフルオロフェニル基；４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニルのようなモノ若しくはジメトキシフェニル基；ｐ−トリル、ｏ−トリルのようなトリル基；３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルのようなシクロペンチルオキシ（メトキシ）フェニル基；４−トリフルオロメチルフェニルのようなトリフルオロメチルフェニル基；ベンジル基；４−メトキシベンジル、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルのような置換ベンジル基；フェネチル基；１−ナフチル、２−ナフチルのようなナフチル基；１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルのようなナフチルメチル基である。
【００４３】「その薬理上許容される塩」とは、化合物（Ｉ）及び（II）は塩にすることができるので、その塩をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩を挙げることができる。
【００４４】また、化合物（Ｉ）及び（II）並びにそれらの薬理上許容される塩は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水がついたり、水和物となる場合があり、そのような塩も本発明の医薬における有効成分として包含される。
【００４５】化合物（Ｉ）及び（II）は、分子内に不斉中心を有する場合があり、各々がＲ配位、Ｓ配位である立体異性体が存在するが、その各々、あるいはそれらの任意の割合の混合物のいずれも本発明の医薬における有効成分として包含される。
【００４６】本発明の医薬が有効成分として含有する化合物（Ｉ）及び（II）の具体例としては、例えば、下記表１（一般式（Ｉ）で表される化合物）及び表２（一般式（II）で表される化合物）に示すような化合物を挙げることができる。
【００４７】
【化４】
【００４８】
【表１】
表１────────────────────────────────────化合物 R R1 R2 R3 R4番 号
──────────────────────────────────── 1-1 H Me Ph H H 1-2 H Me Ph H Me 1-3 H Me 4-F-Ph H H 1-4 H Me 4-F-Ph F H 1-5 H Me 4-F-Ph Cl H 1-6 H Me 4-F-Ph Br H 1-7 H Me 4-F-Ph I H 1-8 H Me 4-F-Ph Me H 1-9 H Me 4-F-Ph Et H 1-10 H Me 4-F-Ph Pr H 1-11 H Me 4-F-Ph Bu H 1-12 H Me 4-F-Ph CH2F H 1-13 H Me 4-F-Ph CHF2 H 1-14 H Me 4-F-Ph CF3 H 1-15 H Me 4-F-Ph H Me 1-16 H Me 4-F-Ph F Me 1-17 H Me 4-F-Ph Cl Me 1-18 H Me 4-F-Ph Br Me 1-19 H Me 4-F-Ph I Me 1-20 H Me 4-F-Ph Me Me 1-21 H Me 4-F-Ph Et Me 1-22 H Me 4-F-Ph Pr Me 1-23 H Me 4-F-Ph H Et 1-24 H Me 4-F-Ph H Pr 1-25 H Me 4-F-Ph H Bu 1-26 H Me 4-F-Ph H cPr 1-27 H Me 4-F-Ph H Ph 1-28 H Me 4-F-Ph H CH2Ph 1-29 H Me 4-F-Ph H CHF2 1-30 H Me 4-F-Ph Me CHF2 1-31 H Me 4-F-Ph H CF3 1-32 H Me 4-F-Ph Me CF3 1-33 H Me 4-MeO-Ph H H 1-34 H Me 4-MeO-Ph H Me 1-35 H Me 4-Cl-Ph H H 1-36 H Me 4-Cl-Ph H Me 1-37 H Me 4-Me-Ph H H 1-38 H Me 4-Me-Ph H Me 1-39 H Me 3-Cl-4-F-Ph H H 1-40 H Me 3-Cl-4-F-Ph H Me 1-41 H Me 3,4-メチレンシ゛オキシ-Ph H H 1-42 H Me 3,4-メチレンシ゛オキシ-Ph H Me 1-43 H Me 3-Cl-4-MeO-Ph H H 1-44 H Me 3-Cl-4-MeO-Ph H Me 1-45 H Me 4-CF3-Ph H H 1-46 H Me 4-CF3O-Ph H H 1-47 H Me 3-F-4-MeO-Ph H H 1-48 H Me 3-F-4-MeO-Ph H Me 1-49 H Me 3-Me-4-MeO-Ph H H 1-50 H Me 3-Me-4-MeO-Ph H Me 1-51 H Me 3,4-diF-Ph H H 1-52 H Me 3,4-diF-Ph H Me 1-53 H Me 2,4-diF-Ph H H 1-54 H Me 2,4-diF-Ph H Me 1-55 H Me 3,4-diMe-Ph H H 1-56 H Me 3,4-diMe-Ph H Me 1-57 H Me 3,4-diCl-Ph H H 1-58 H Me 3,4-diCl-Ph H Me 1-59 H Me 3,4-di(MeO)-Ph H H 1-60 H Me 3,4-di(MeO)-Ph H Me 1-61 H Me 4-F-Ph H CH2OH 1-62 H Me 4-F-Ph Me CH2OH 1-63 H Me 4-F-Ph H CH2OMe 1-64 H Me 4-MeO-Ph H CH2OH 1-65 H Me 4-MeO-Ph H CH2OMe 1-66 H Me 4-Cl-Ph H CH2OH 1-67 H Me 4-Cl-Ph H CH2OMe 1-68 H Me 4-Me-Ph H CH2OH 1-69 H Me 4-Me-Ph H CH2OMe 1-70 H NH2 Ph H H 1-71 H NH2 Ph H Me 1-72 H NH2 Ph Me H 1-73 H NH2 4-F-Ph H H 1-74 H NH2 4-F-Ph H Me 1-75 H NH2 4-F-Ph Cl Me 1-76 H NH2 4-F-Ph Me H 1-77 H NH2 4-F-Ph H Et 1-78 H NH2 4-F-Ph H Pr 1-79 H NH2 4-F-Ph H Bu 1-80 H NH2 4-F-Ph H cPr 1-81 H NH2 4-F-Ph H Ph 1-82 H NH2 4-F-Ph H CH2Ph 1-83 H NH2 4-F-Ph H CHF2 1-84 H NH2 4-F-Ph H CF3 1-85 H NH2 4-MeO-Ph H H 1-86 H NH2 4-MeO-Ph H Me 1-87 H NH2 4-MeO-Ph H Bu 1-88 H NH2 4-MeO-Ph Me H 1-89 H NH2 4-EtO-Ph H H 1-90 H NH2 4-EtO-Ph H Me 1-91 H NH2 4-EtO-Ph Me H 1-92 H NH2 4-PrO-Ph H Me 1-93 H NH2 4-MeS-Ph H H 1-94 H NH2 4-MeS-Ph H Me 1-95 H NH2 4-MeS-Ph Me H 1-96 H NH2 4-Cl-Ph H H 1-97 H NH2 4-Cl-Ph H Me 1-98 H NH2 4-Cl-Ph Me H 1-99 H NH2 4-Me-Ph H H 1-100 H NH2 4-Me-Ph H Me1-101 H NH2 4-Me-Ph Me H 1-102 H NH2 3-Cl-4-F-Ph H H 1-103 H NH2 3-Cl-4-F-Ph H Me1-104 H NH2 3-Cl-4-F-Ph Me H 1-105 H NH2 3,4-メチレンシ゛オキシ-Ph H H 1-106 H NH2 3,4-メチレンシ゛オキシ-Ph H Me1-107 H NH2 3-Cl-4-MeO-Ph H H 1-108 H NH2 3-Cl-4-MeO-Ph H Me1-109 H NH2 3-Cl-4-MeO-Ph Me H 1-110 H NH2 4-CF3-Ph H H 1-111 H NH2 4-CF3O-Ph H H 1-112 H NH2 3-F-4-MeO-Ph H H 1-113 H NH2 3-F-4-MeO-Ph H Me1-114 H NH2 3-F-4-MeO-Ph Me H 1-115 H NH2 3-Me-4-MeO-Ph H H 1-116 H NH2 3-Me-4-MeO-Ph H Me1-117 H NH2 3-Me-4-MeO-Ph Me H 1-118 H NH2 3,4-diF-Ph H H 1-119 H NH2 3,4-diF-Ph H Me1-120 H NH2 3,4-diF-Ph Me H 1-121 H NH2 2,4-diF-Ph H H 1-122 H NH2 2,4-diF-Ph H Me1-123 H NH2 2,4-diF-Ph Me H 1-124 H NH2 3,4-diMe-Ph H H 1-125 H NH2 3,4-diMe-Ph H Me1-126 H NH2 3,4-diMe-Ph Me H 1-127 H NH2 2,4-diCl-Ph H H 1-128 H NH2 2,4-diCl-Ph H Me1-129 H NH2 2,4-diCl-Ph Me H 1-130 H NH2 3,4-diCl-Ph H H 1-131 H NH2 3,4-diCl-Ph H Me1-132 H NH2 3,4-diCl-Ph Me H 1-133 H NH2 3,4-di(MeO)-Ph H H 1-134 H NH2 3,4-di(MeO)-Ph H Me1-135 H NH2 4-F-Ph H CH2OH 1-136 H NH2 4-F-Ph H CH2OMe1-137 H NH2 4-MeO-Ph H CH2OH 1-138 H NH2 4-MeO-Ph H CH2OMe1-139 H NH2 4-Cl-Ph H CH2OH 1-140 H NH2 4-Cl-Ph H CH2OMe1-141 H NH2 4-Me-Ph H CH2OH 1-142 H NH2 4-Me-Ph H CH2OMe1-143 H NH2 4-Et-Ph H H 1-144 H NH2 4-Et-Ph H Me1-145 H NH2 4-Et-Ph Me H 1-146 H NH2 2,4,6-triMe-Ph H Me1-147 H NH2 4-MeO-Ph Cl H 1-148 H NH2 4-MeO-Ph Br H 1-149 H NH2 4-MeO-Ph Cl Me1-150 H NH2 2-F-4-Cl-Ph H Me1-151 H NH2 4-EtO-Ph Cl H 1-152 H NH2 4-MeS-Ph Cl H 1-153 H NH2 4-MeSO-Ph H Me1-154 H NH2 4-EtS-Ph H Me1-155 H NH2 2,4-diCl-Ph Cl H 1-156 H NH2 4-SH-Ph H Me1-157 H NH2 4-AcS-Ph H Me1-158 3-F NH2 4-MeO-Ph H Me1-159 3-F NH2 4-EtO-Ph H Me1-160 3-F NH2 3,4-diMe-Ph H Me1-161 3-F NH2 4-Cl-Ph H Me1-162 3-F NH2 4-F-Ph H Me1-163 3-F NH2 4-SH-Ph H Me1-164 3-F NH2 4-MeS-Ph H Me1-165 3-F NH2 4-EtS-Ph H Me1-166 3-F NH2 4-AcS-Ph H Me1-167 3-Me NH2 4-MeO-Ph H Me1-168 3-Me NH2 4-EtO-Ph H Me1-169 3-Me NH2 3,4-diMe-Ph H Me1-170 3-Me NH2 4-Cl-Ph H Me1-171 3-Me NH2 4-F-Ph H Me1-172 3-Me NH2 4-MeS-Ph H Me──────────────────────────────────── 表１（つづき）
────────────────────────────────────化合物 R R1 R2 R3 R4番 号
────────────────────────────────────1-173 H NHFor 4-MeS-Ph H Me1-174 H NHAc 4-MeS-Ph H Me1-175 H NHPrn 4-MeS-Ph H Me1-176 H NHByr 4-MeS-Ph H Me1-177 H NHiByr 4-MeS-Ph H Me1-178 H NHVal 4-MeS-Ph H Me1-179 H NHiVal 4-MeS-Ph H Me1-180 H NHPiv 4-MeS-Ph H Me1-181 H NH(MeOCO) 4-MeS-Ph H Me1-182 H NH(EtOCO) 4-MeS-Ph H Me1-183 H NH(BzOCO) 4-MeS-Ph H Me1-184 H NH(AcOCH2) 4-MeS-Ph H Me1-185 H NH(PrnOCH2) 4-MeS-Ph H Me1-186 H NH(MeOCOOCH2) 4-MeS-Ph H Me1-187 H NH(EtOCOOCH2) 4-MeS-Ph H Me1-188 H NH[(5-Me-2-オキソ-1,3- 4-MeS-Ph H Me シ゛オキソレン-4-イル)CH2] 1-189 H NH[(5-Ph-2-オキソ-1,3- 4-MeS-Ph H Me シ゛オキソレン-4-イル)CH2] ────────────────────────────────────【００４９】
【表２】
表２────────────────────────────────────化合物 R R1 R2 R3 R4 番 号 ──────────────────────────────────── 2-1 H Me Ph H H 2-2 H Me Ph H Me 2-3 H Me 4-F-Ph H H 2-4 H Me 4-F-Ph F H 2-5 H Me 4-F-Ph Cl H 2-6 H Me 4-F-Ph Br H 2-7 H Me 4-F-Ph I H 2-8 H Me 4-F-Ph Me H 2-9 H Me 4-F-Ph Et H 2-10 H Me 4-F-Ph Pr H 2-11 H Me 4-F-Ph H Me 2-12 H Me 4-F-Ph H Et 2-13 H Me 4-F-Ph H Pr 2-14 H Me 4-F-Ph H Bu 2-15 H Me 4-F-Ph H cPr 2-16 H Me 4-F-Ph H Ph 2-17 H Me 4-F-Ph H CH2Ph 2-18 H Me 4-F-Ph H CHF2 2-19 H Me 4-F-Ph H CF3 2-20 H Me 4-MeO-Ph H H 2-21 H Me 4-MeO-Ph Me H 2-22 H Me 4-MeO-Ph H Me 2-23 H Me 4-Cl-Ph H H 2-24 H Me 4-Cl-Ph Me H 2-25 H Me 4-Me-Ph H H 2-26 H Me 4-Me-Ph Me H 2-27 H Me 4-Me-Ph H Me 2-28 H Me 3-Cl-4-F-Ph H H 2-29 H Me 3-Cl-4-F-Ph H Me 2-30 H Me 3,4-メチレンシ゛オキシ-Ph H H 2-31 H Me 3,4-メチレンシ゛オキシ-Ph H Me 2-32 H Me 3-Cl-4-MeO-Ph H H 2-33 H Me 3-Cl-4-MeO-Ph H Me 2-34 H Me 4-CF3-Ph H H 2-35 H Me 4-CF3O-Ph H H 2-36 H Me 4-CHF2O-Ph H H 2-37 H Me 4-CHF2O-Ph Me H 2-38 H Me 3-F-4-MeO-Ph H H 2-39 H Me 3-F-4-MeO-Ph H Me 2-40 H Me 3-Me-4-MeO-Ph H H 2-41 H Me 3-Me-4-MeO-Ph H Me 2-42 H Me 3,4-diF-Ph H H 2-43 H Me 3,4-diF-Ph H Me 2-44 H Me 2,4-diF-Ph H H 2-45 H Me 2,4-diF-Ph H Me 2-46 H Me 3,4-diMe-Ph H H 2-47 H Me 3,4-diCl-Ph H H 2-48 H Me 3,4-diCl-Ph H Me 2-49 H Me 3,4-di(MeO)-Ph H H 2-50 H Me 3,4-di(MeO)-Ph H Me 2-51 H Me 4-F-Ph H CH2OH 2-52 H Me 4-F-Ph H CH2OMe 2-53 H Me 4-MeO-Ph H CH2OH 2-54 H Me 4-MeO-Ph H CH2OMe 2-55 H Me 4-Cl-Ph H CH2OH 2-56 H Me 4-Cl-Ph H CH2OMe 2-57 H Me 4-Me-Ph H CH2OH 2-58 H Me 4-Me-Ph H CH2OMe 2-59 H NH2 Ph H H 2-60 H NH2 Ph H Me 2-61 H NH2 Ph Me H 2-62 H NH2 4-F-Ph H H 2-63 H NH2 4-F-Ph H Me 2-64 H NH2 4-F-Ph Me H 2-65 H NH2 4-F-Ph H Et 2-66 H NH2 4-F-Ph H Pr 2-67 H NH2 4-F-Ph H Bu 2-68 H NH2 4-F-Ph H cPr 2-69 H NH2 4-F-Ph H Ph 2-70 H NH2 4-F-Ph H CH2Ph 2-71 H NH2 4-F-Ph H CHF2 2-72 H NH2 4-F-Ph H CF3 2-73 H NH2 4-MeO-Ph H H 2-74 H NH2 4-MeO-Ph H Me 2-75 H NH2 4-MeO-Ph H Et 2-76 H NH2 4-MeO-Ph Me H 2-77 H NH2 4-EtO-Ph H H 2-78 H NH2 4-EtO-Ph H Me 2-79 H NH2 4-EtO-Ph Me H 2-80 H NH2 4-PrO-Ph H Me 2-81 H NH2 4-MeS-Ph H H 2-82 H NH2 4-MeS-Ph H Me 2-83 H NH2 4-MeS-Ph Me H 2-84 H NH2 4-Cl-Ph H H 2-85 H NH2 4-Cl-Ph H Me 2-86 H NH2 4-Cl-Ph Me H 2-87 H NH2 4-Me-Ph H H 2-88 H NH2 4-Me-Ph Me H 2-89 H NH2 4-Me-Ph H Me 2-90 H NH2 4-Et-Ph H H 2-91 H NH2 4-Et-Ph H Me 2-92 H NH2 4-Et-Ph Me H 2-93 H NH2 4-iPr-Ph H Me 2-94 H NH2 3-Cl-4-F-Ph H H 2-95 H NH2 3-Cl-4-F-Ph H Me 2-96 H NH2 3-Cl-4-F-Ph Me H 2-97 H NH2 3,4-メチレンシ゛オキシ-Ph H H 2-98 H NH2 3,4-メチレンシ゛オキシ-Ph H Me 2-99 H NH2 3-Cl-4-MeO-Ph H H 2-100 H NH2 3-Cl-4-MeO-Ph H Me2-101 H NH2 3-Cl-4-MeO-Ph Me H 2-102 H NH2 4-CF3-Ph H Me2-103 H NH2 4-CHF2O-Ph H Me2-104 H NH2 4-CF3O-Ph H Me2-105 H NH2 2-F-4-MeO-Ph H Me2-106 H NH2 3-F-4-MeO-Ph H Me2-107 H NH2 3-F-4-MeO-Ph Me H 2-108 H NH2 3-Me-4-MeO-Ph H H 2-109 H NH2 3-Me-4-MeO-Ph H Me2-110 H NH2 3-Me-4-MeO-Ph Me H 2-111 H NH2 3,4-diF-Ph H H 2-112 H NH2 3,4-diF-Ph H Me2-113 H NH2 3,4-diF-Ph Me H 2-114 H NH2 2,4-diF-Ph H H 2-115 H NH2 2,4-diF-Ph H Me2-116 H NH2 2,4-diF-Ph Me H 2-117 H NH2 3,4-diMe-Ph H H 2-118 H NH2 3,4-diMe-Ph H Me2-119 H NH2 3,4-diMe-Ph Me H 2-120 H NH2 2,4-diCl-Ph H H 2-121 H NH2 2,4-diCl-Ph H Me2-122 H NH2 2,4-diCl-Ph Me H 2-123 H NH2 3,4-diCl-Ph H H 2-124 H NH2 3,4-diCl-Ph H Me2-125 H NH2 3,4-diCl-Ph Me H 2-126 H NH2 3,4-di(MeO)-Ph H H 2-127 H NH2 3,4-di(MeO)-Ph H Me2-128 H NH2 4-F-Ph H CH2OH 2-129 H NH2 4-F-Ph H CH2OMe2-130 H NH2 4-MeO-Ph H CH2OH 2-131 H NH2 4-MeO-Ph H CH2OMe2-132 H NH2 4-Cl-Ph H CH2OH 2-133 H NH2 4-Cl-Ph H CH2OMe2-134 H NH2 4-Me-Ph H CH2OH 2-135 H NH2 4-Me-Ph H CH2OMe2-136 H NH2 3,5-diCl-4-MeO-Ph H Me2-137 H NH2 3,5-diMe-4-MeO-Ph H Me2-138 H NH2 2,3-diCl-Ph H Me2-139 H NH2 3,5-diCl-Ph H Me2-140 H NH2 2,4,5-triMe-Ph H Me2-141 H NH2 3-cPnO-4-MeO-Ph H Me2-142 H NH2 3-CF3-4-Cl-Ph H Me2-143 H NH2 3-F-4-Me-Ph H Me2-144 H NH2 3-Me-4-Cl-Ph H Me2-145 H NH2 2,4-diMe-Ph H Me2-146 H NH2 4-OH-Ph H Me2-147 H NH2 3,5-diMe-Ph H Me2-148 H NHAc 4-MeO-Ph H Me2-149 H NHAc 3,4-diMe-Ph H Me2-150 H NH2 4-MeO-Ph H 3-cPnO- 4-MeO-Bz2-151 H NH2 4-MeSO-Ph H Me2-152 3-F NH2 4-MeO-Ph H Me2-153 3-F NH2 4-EtO-Ph H Me2-154 3-F NH2 3,4-diMe-Ph H Me2-155 3-F NH2 4-Cl-Ph H Me2-156 3-F NH2 4-F-Ph H Me2-157 3-F NH2 4-SH-Ph H Me2-158 3-F NH2 4-MeS-Ph H Me2-159 3-F NH2 4-EtS-Ph H Me2-160 3-F NH2 4-AcS-Ph H Me2-161 3-Me NH2 4-MeO-Ph H Me2-162 3-Me NH2 4-EtO-Ph H Me2-163 3-Me NH2 3,4-diMe-Ph H Me2-164 3-Me NH2 4-MeS-Ph H Me──────────────────────────────────── 表２（つづき）
────────────────────────────────────化合物 R R1 R2 R3 R4番 号
────────────────────────────────────2-165 H NHFor 4-MeO-Ph H Me2-166 H NHPrn 4-MeO-Ph H Me2-167 H NHByr 4-MeO-Ph H Me2-168 H NHiByr 4-MeO-Ph H Me2-169 H NHVal 4-MeO-Ph H Me2-170 H NHiVal 4-MeO-Ph H Me2-171 H NHPiv 4-MeO-Ph H Me2-172 H NH(MeOCO) 4-MeO-Ph H Me2-173 H NH(EtOCO) 4-MeO-Ph H Me2-174 H NH(BzOCO) 4-MeO-Ph H Me2-175 H NH(AcOCH2) 4-MeO-Ph H Me2-176 H NH(PrnOCH2) 4-MeO-Ph H Me2-177 H NH(MeOCOOCH2) 4-MeO-Ph H Me2-178 H NH(EtOCOOCH2) 4-MeO-Ph H Me2-179 H NH[(5-Me-2-オキソ-1,3- 4-MeO-Ph H Me シ゛オキソレン-4-イル)CH2] 2-180 H NH[(5-Ph-2-オキソ-1,3- 4-MeO-Ph H Me シ゛オキソレン-4-イル)CH2] 2-181 H NHFor 4-EtO-Ph H Me2-182 H NHAc 4-EtO-Ph H Me2-183 H NHPrn 4-EtO-Ph H Me2-184 H NHByr 4-EtO-Ph H Me2-185 H NHiByr 4-EtO-Ph H Me2-186 H NHVal 4-EtO-Ph H Me2-187 H NHiVal 4-EtO-Ph H Me2-188 H NHPiv 4-EtO-Ph H Me2-189 H NH(MeOCO) 4-EtO-Ph H Me2-190 H NH(EtOCO) 4-EtO-Ph H Me2-192 H NH(AcOCH2) 4-EtO-Ph H Me2-193 H NH(PrnOCH2) 4-EtO-Ph H Me2-194 H NH(MeOCOOCH2) 4-EtO-Ph H Me2-195 H NH(EtOCOOCH2) 4-EtO-Ph H Me2-196 H NH[(5-Me-2-オキソ-1,3- 4-EtO-Ph H Me シ゛オキソレン-4-イル)CH2] 2-197 H NH[(5-Ph-2-オキソ-1,3- 4-EtO-Ph H Me シ゛オキソレン-4-イル)CH2] 2-198 H NHFor 3,4-diMe-Ph H Me2-199 H NHPrn 3,4-diMe-Ph H Me2-200 H NHByr 3,4-diMe-Ph H Me2-201 H NHiByr 3,4-diMe-Ph H Me2-202 H NHVal 3,4-diMe-Ph H Me2-203 H NHiVal 3,4-diMe-Ph H Me2-204 H NHPiv 3,4-diMe-Ph H Me2-205 H NH(MeOCO) 3,4-diMe-Ph H Me2-206 H NH(EtOCO) 3,4-diMe-Ph H Me2-207 H NH(BzOCO) 3,4-diMe-Ph H Me2-208 H NH(AcOCH2) 3,4-diMe-Ph H Me2-209 H NH(PrnOCH2) 3,4-diMe-Ph H Me2-210 H NH(MeOCOOCH2) 3,4-diMe-Ph H Me2-211 H NH(EtOCOOCH2) 3,4-diMe-Ph H Me2-212 H NH[(5-Me-2-オキソ-1,3- 3,4-diMe-Ph H Me シ゛オキソレン-4-イル)CH2] 2-213 H NH[(5-Ph-2-オキソ-1,3- 3,4-diMe-Ph H Me シ゛オキソレン-4-イル)CH2] ────────────────────────────────────上記表１及び表２において、「Ac」は、アセチルを示し、「Bu」は、ブチルを示し、「Byr 」は、ブチリルを示し、「iByr」はイソブチリルを示し、「Bz」はベンジルを示し、「Et」は、エチルを示し、「For 」はホルミルを示し、「Me」はメチルを示し、「Ph」は、フェニルを示し、「Piv 」はピバロイルを示し、「cPn 」は、シクロペンチルを示し、「Pr」は、プロピルを示し、「cPr 」は、シクロプロピルを示し、「iPr 」は、イソプロピルを示し、「Prn 」は、プロピオニルを示し、「iVal」は、イソバレリルを示し、「Val 」は、バレリルを示す。
【００５０】上記表中、更に好ましい化合物としては、１） ３−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、２） ４−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、３） １−（４−フルオロフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、４） １−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、５） ５−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）ピロール、６） ２−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、７） １−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、８） ４−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、９） ２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１０） ４−メチル−２−（４−メチルチオフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１１） ２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１２） ２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１３） ２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１４） ４−メチル−２−フェニル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１５） ２−（３，４−ジメチルフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１６） ２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１７） ４−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１８） ５−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、１９） １−（３，４−ジメチルフェニル）−４−メチル−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、２０） ５−クロロ−１−（４−エトキシフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、２１） ５−クロロ−１−（４−メチルチオフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、２２） １−（４−エチルチオフェニル）−４−メチル−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、２３） ２−（３，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、２４） １−（４−メルカプトフェニル）−４−メチル−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、２５） １−（４−アセチルチオフェニル）−４−メチル−２−（４−スルファモイルフェニル）ピロール、２６） １−（４−アセチルアミノスルホニルフェニル）−４−メチル−２−（４−メトキシフェニル）ピロール、及び２７） １−（４−アセチルアミノスルホニルフェニル）−４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）ピロールであり、特に好ましくは、上記２）、６）、９）、１０）、１１）、１２）、１３）、１５）、１７）、２６）、２７）の化合物であり、最も好ましくは、１１）、１５）、１７）、２６）、２７）の化合物である。
【００５１】
【発明の実施の形態】本発明の医薬が有効成分として含有する式（Ｉ）及び（II）の化合物は、以下のＡ法〜Ｊ法により製造することができる。
【００５２】１．式（Ｉ）で表される化合物の製法前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記Ａ−１法乃至Ｄ法及びＪ法に従って製造することができる。
【００５３】〔Ａ−１法：Ｒ3 が水素原子、低級アルキル基又は、又は＜置換基群Ａ＞より選択される基により置換された低級アルキル基である化合物（Ｉａ）の製法〕
【００５４】
【化５】
【００５５】（Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 は前記と同じ。
【００５６】Ｒ3aは、Ｒ3 の定義における、水素原子、低級アルキル基、又は＜置換基群Ａ＞より選択される基により置換された低級アルキル基を表す。）
第１工程は、ベンズアルデヒド化合物（１）とアニリン化合物（２）を脱水縮合させてアルジミン化合物（３）を製造する工程であり、不活性溶媒中で行われる。使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えばヘキサン、ヘプタン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールのようなアルコール類；酢酸、プロピオン酸のような有機酸類であり得、好適にはアルコール類である。反応温度は５℃乃至２００℃（好適には室温乃至１５０℃）であり、反応時間は反応温度等によって異なるが、通常１０分間乃至２０時間（好適には１時間乃至１５時間）である。反応中に生成する水を除去しながら反応させてもよいが、通常はそのような操作を行わなくとも反応は十分に進行する。
【００５７】第２工程は、アルジミン化合物（３）にシアン化水素を付加させてアニリノニトリル化合物（４）を製造する工程であり、ルイス酸（例えば塩化アルミニウム、塩化錫、塩化亜鉛）の存在下、不活性溶媒（例えばベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、好適にはエーテル類）中、アルジミン化合物（３）とトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳ−ＣＮ）を反応させることにより行われる。反応温度は５℃乃至２００℃（好適には室温乃至１５０℃）であり、反応時間は反応温度等によって異なるが、通常３０分間乃至１００時間（好適には１時間乃至３０時間）である。
【００５８】第３工程及び第４工程は、アニリノニトリル化合物（４）とα，β−不飽和アルデヒド又はケトン化合物（５）を反応させてピロリジン化合物（６）とし、これを脱水及び脱シアン化水素して目的化合物（Ｉａ）を製造する工程である（V.A. Treibs, R. Derra, Ann. Chem. 589, 176 (1954) を改変）。
【００５９】第３工程は、塩基（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属アミド；リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、好適にはリチウムアミド類）の存在下、不活性溶媒（例えばヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールのようなアルコール類、好適にはエーテル類）中で行われる。反応温度は−７８℃乃至１００℃（好適には−７８℃乃至室温）であり、反応時間は反応温度等によって異なるが、通常１０分間乃至３０時間（好適には１時間乃至２０時間）である。
【００６０】第４工程は、第３工程の反応終了後、溶媒を留去した残渣又はこの残渣を抽出、水洗後溶媒を留去して得られた残渣を、溶媒の存在下又は不存在下に１００℃以上に加熱して、脱水及び脱シアン化水素することによって目的化合物（Ｉａ）を得る工程である。反応は溶媒の不存在下で十分に進行するが、溶媒を使用する場合には、不活性で高沸点のものが好ましく、そのような例としては、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジグライム、ジフェニルエーテル等が挙げられる。
【００６１】〔Ａ−２法：Ｒ3 が水素原子、低級アルキル基、又は＜置換基群Ａ＞より選択される基により置換された低級アルキル基である化合物（Ｉａ）の製法の別法〕
【００６２】
【化６】
【００６３】（Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3a及びＲ4 は前記と同じ。
【００６４】Ｒ5 及びＲ6 は、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルのようなＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示すか、又はＲ5 とＲ6 が一緒になって、更に場合によってはＯ又はＳを介して、５若しくは６員環を形成する。Ｒ7 はカルボキシル基の保護基を表し、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により除去され得る「一般的保護基」を示す。このような基としては、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、トリデシル、ペンタデシル、オクタデシル、ノナデシル、アイコシルのような炭素数１乃至１２個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基（更に好ましくは、炭素数１乃至４個のアルキル基、特に好ましくはメチル、エチル、ｔ−ブチル）；前記「ハロゲノ低級アルキル」（更に好ましくは、炭素数１乃至４個のハロゲノアルキル基）；前記「シクロアルキル基」；ベンジル、フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」（更に好ましくは、ベンジル、フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナフチルジフェニルメチル）；エテニル、１−メチルエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルのような「低級アルケニル基」（更に好ましくは、エテニル、１−メチルエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、ブテニルであり、特に好ましくは、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル）；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ-t−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような１乃至２個のアリ−ル基で置換されたシリル基等の「シリル基」；フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、アントラセニル、ｐ−トリル、ｏ−トリルのような＜置換基群Ａ＞及び＜置換基群Ｂ＞より選択される基によって置換されていてもよい前記「アリール基」；フェナシル、ｐ−ブロモフェナシルのような＜置換基群Ａ＞及び＜置換基群Ｂ＞より選択される基によって置換されていてもよい「フェナシル基」；及びゲラニル、ネリル、リナリル、フェチル、メンチル（特にｍ−及びｏ−メンチル）、ツジル、ピナニル、ボルニル、のようなテルペニル基を挙げることができる。
【００６５】Ｘａは塩素、臭素又はヨウ素を表す。）
第５工程は、エナミン化合物（８）のβ位をフェナシルハライド化合物（７）によってアルキル化して１，４−ジオキソ化合物（９）を製造する工程であり、不活性溶媒（例えばヘキサン、ヘプタン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、好適にはエーテル類）中、塩基（例えばピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン）の存在下又は不存在下に行われる。反応温度は−３０℃乃至２００℃（好適には０℃乃至１００℃）であり、反応時間は反応温度等によって異なるが、通常３０分間乃至３０時間（好適には１時間乃至２０時間）である。反応終了後、反応液を酸性にすることによって１，４−ジオキソ化合物（９）が生成する。
【００６６】第６工程は、１，４−ジオキソ化合物（９）とアニリン化合物（１０）を脱水縮合させて閉環し、目的化合物（Ｉａ）を製造する工程であり、この反応は第１工程について述べたと同様の条件で行われるが、本工程の場合には、酢酸中１時間乃至１０時間加熱還流することが好ましい。
【００６７】第７工程は、オキソエステル化合物（１１）のα位をフェナシルハライド化合物（７）によってアルキル化し、ジオキソエステル化合物（１２）を製造する工程であり、塩基（例えばリチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、好適にはアルカリ金属アルコキシド）の存在下、不活性溶媒（例えばヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールのようなアルコール類、好適にはエーテル類又はアルコール類）中で行われる。反応温度は５℃乃至２００℃（好適には室温乃至１５０℃）であり、反応時間は反応温度等によって異なるが、通常１０分間乃至２０時間（好適には３０分間乃至１５時間）である。
【００６８】第８工程は、ジオキソエステル化合物（１２）を加水分解と同時に脱炭酸反応させることによって、１，４−ジオキソ化合物（９）を製造する工程であり、ここでは有機合成化学において汎用される通常の酸又はアルカリによる加水分解反応が適用される。
【００６９】第９工程は、ジオキソエステル化合物（１２）において、Ｒ4 が水素原子である場合に実施される工程であり、アニリン化合物（１０）との反応により化合物（Ｉａ−１）を製造する工程である。この反応は第６工程について述べたと同様にして行われる。
【００７０】第１０工程は、化合物（Ｉａ−１）のエステル部分を加水分解してカルボン酸体とし、次いで脱炭酸することによって目的化合物（Ｉａ）を製造する工程である。この加水分解反応は前述の如く常法に従って行われ、脱炭酸反応も有機合成化学において汎用される通常の酸、アルカリ又は熱による脱炭酸反応（例えば、薬学雑誌、93(5)、 584-598 (1973) に記載の方法）が適用される。
【００７１】〔Ｂ法：Ｒ3 がハロゲン原子である化合物（Ｉｂ）の製法〕
【００７２】
【化７】
【００７３】（Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 は前記と同じ。
【００７４】Ｒ3bは、Ｒ3 の定義におけるハロゲン原子を表す。）
第１１工程は、Ａ−１法又はＡ−２法によって得られる化合物（Ｉａ−２）をハロゲン化することによって目的化合物（Ｉｂ）を製造する工程である。本工程において、例えばジフルオロキセノンによるフッ素化反応；塩素、スルフリルクロリド又はＮ−クロロスクシンイミドによる塩素化反応；臭素又はＮ−ブロモスクシンイミドによる臭素化反応；ヨウ素又はＮ−ヨウドスクシンイミドによるヨウ素化反応等が、「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol 48, Part1, p348-395, John Wiley & Sons」に詳述されている方法に従って実施される。
【００７５】〔Ｃ法：Ｒ3 がハロゲノ低級アルキル基である化合物（Ｉｃ−１）、（Ｉｃ−２）又は（Ｉｃ−３）の製法の別法〕
【００７６】
【化８】
【００７７】（Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 は前記と同じ。Ｒ8 は水素原子又は前記「低級アルキル基」を表す。Ｒ8 が低級アルキル基を示す場合、好ましくは、炭素数１乃至３個のアルキル基である。Ｘb は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子のようなハロゲン原子を表す。）
第１２工程は、化合物（Ｉａ−２）をアシル化してアシルピロール化合物（１３）を製造する工程である。本工程において、Ｒ8 が水素原子である化合物（１３）は、不活性溶媒（例えばメチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミドのようなアミド類）中、オキシ塩化リン−ジメチルホルムアミド、オキシ臭化リン−ジメチルホルムアミド、オキザリルクロリド−ジメチルホルムアミドのようなビールスマイヤー（Vilsmeier)試薬と化合物（Ｉａ−２）を、−１０℃乃至１５０℃（好適には０℃乃至１００℃）で、１５分間乃至２０時間（好適には３０分間乃至１０時間）反応させることにより製造される。一方Ｒ8 が低級アルキル基である化合物（１３）は、ルイス酸（例えば塩化アルミニウム、塩化錫、塩化亜鉛）の存在下、不活性溶媒（例えばベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、二硫化炭素）中、式（Ｒ8aＣＯ)2Ｏ又はＲ8aＣＯＸａ（式中、Ｘａは前記と同じ。Ｒ8aは、Ｒ8 の定義における、低級アルキル基を示す）を有する酸無水物又は酸ハライドと化合物（Ｉａ−２）を、−１０℃乃至１５０℃（好適には０℃乃至１００℃）で、１０分間乃至２０時間（好適には３０分間乃至１０時間）反応させることにより製造される。
【００７８】第１３工程は、アシルピロール化合物（１３）のアシル基を還元してヒドロキシ化合物（１４）を製造する工程であり、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、ボラン類等による還元や、水素による接触還元等が、「日本化学会編第４版 実験化学講座 第２０巻ｐ１〜３０、丸善」に詳述されている方法に従って実施される。
【００７９】第１４工程は、ヒドロキシ化合物（１４）の水酸基をハロゲン化して目的化合物（Ｉｃ−１）を製造する工程であり、例えば三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）によるフッ素化反応、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素による塩素化反応；臭化水素酸、臭化チオニル、三臭化リン、トリフェニルホスフィン／四臭化炭素による臭素化反応；ヨウ化水素酸、三ヨウ化リンによるヨウ素化反応等が、「日本化学会編第４版 実験化学講座 第１９巻、ｐ３８４〜３９０、４３８〜４４６及び４６５〜４７０、丸善」に詳述されている方法に従って実施される。
【００８０】第１５工程は、アシルピロール化合物（１３）のカルボニル基を gem−ジハロゲン化して目的化合物（Ｉｃ−２）を製造する工程であり、例えば四フッ化硫黄、ＤＡＳＴによる gem−ジフルオロ化反応；五塩化リン、塩化チオニル／ジメチルホルムアミドによる gem−ジクロロ化反応；三臭化ホウ素による gem−ジブロモ化反応；ヨウ化トリメチルケイ素による gem−ジヨード化反応等が、「日本化学会編 第４版 実験化学講座 第１９巻、ｐ３９０〜３９２、４４７〜４４８及び４７２、丸善」に詳述されている方法に従って実施される。
【００８１】第１６工程は、アシルピロール化合物（１３）のうち、Ｒ8 が水素原子である化合物を酸化してカルボン酸化合物（１５）を製造する工程であり、例えば過マンガン酸カリウム、クロム酸、過酸化水素、硝酸、酸化銀（Ｉ、II）を用いて「日本化学会編 新実験化学講座１５、酸化と還元〔１−１〕、〔１−２〕、丸善」に詳述されている方法に従って実施される。
【００８２】第１７工程は、カルボン酸化合物（１５）のカルボキシル基をトリフルオロメチル基に変換して目的化合物（Ｉｃ−３）を製造する工程であり、例えば四フッ化硫黄を用いて「日本化学会編 第４版 実験化学講座 第１９巻、ｐ３９０〜３９２、丸善」に記載の方法に従って実施される。
【００８３】〔Ｄ法：Ｒ4 が＜置換基群Ａ＞より選択される基により置換された低級アルキル基であり、Ｒ3 が水素原子又はハロゲン原子である化合物（Ｉｄ−１）、（Ｉｄ−２）、（Ｉｄ−３）又は（Ｉｄ−４）の製法〕
【００８４】
【化９】
【００８５】（Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3b、Ｒ7 、Ｘａ及びＸｂは前記と同じ。Ｒ3cは、Ｒ3 の定義における水素原子又はハロゲン原子を表す。Ｒ9 は前記「低級アルキル基」を表す。Ｒ10は前記「ハロゲン原子」又は前記「低級アルコキシ基」を表す。Ｙはシアノ基又は式−ＣＯ2 Ｒ7 （Ｒ7 は前記と同じ。）を表す。）
第１８工程は、フェナシルハライド化合物（７）によってシアノ化合物（１６）をアルキル化し、フェナシルアセトニトリル化合物（１７）を製造する工程であり、第７工程について述べたと同様にして行われる。
【００８６】第１９工程は、フェナシルアセトニトリル化合物（１７）とアニリン化合物（１０）を反応させてアミノピロール化合物（１８）を製造する工程であり、触媒量の塩化水素の存在下、「K.M.H. Hilmy, E.B. Pedersen, Liebigs Ann. Chem.1989, 1145-1146 」に記載の方法に従って実施される。
【００８７】第２０工程は、アミノピロール化合物（１８）のアミノ基を除去してピロール化合物（１９）を製造する工程であり、不活性溶媒（例えばヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、好適にはエーテル類）中、亜硝酸アルキル（例えば亜硝酸メチル、亜硝酸エチル、亜硝酸プロピル、亜硝酸ブチル、亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸イソアミル）とアミノピロール化合物（１８）を、−１０℃乃至２００℃（好適には室温乃至１５０℃）で、１０分間乃至２０時間（好適には３０分間乃至１５時間）反応させることによりピロール化合物（１９）が製造される。
【００８８】第２１工程は、ピロール化合物（１９）をハロゲン化してハロゲノピロール化合物（２０）を製造する工程であり、第１１工程について述べたと同様にして行われる。
【００８９】第２２工程及び第２３工程は、化合物（１９）又は（２０）のＹがシアノ基である場合に、シアノ基を保護されたカルボキシル基に変換してエステル化合物（２１）を製造する工程であり、例えば化合物（１９）又は（２０）、適当なアルコール類及び塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸を用いて、「日本化学会編 新実験化学講座１４、ｐ１０２２〜１０２３、丸善」に記載の方法に従って実施される。
【００９０】第２４工程は、エステル化合物（２１）を加水分解してカルボン酸化合物（２２）を製造する工程であり、第８工程について述べた加水分解反応と同様にして行われる。
【００９１】第２５工程は、カルボン酸化合物（２２）のカルボキシル基をトリフルオロメチル基に変換して目的化合物（Ｉｄ−２）を製造する工程であり、第１７工程について述べたと同様にして行われる。
【００９２】第２６工程及び第２７工程は、エステル化合物（２１）から目的化合物（Ｉｄ−２）を製造するための別法であり、まず第２６工程においてエステル化合物（２１）の保護されたカルボキシル基がトリ（アルキルチオ）メチル基に変換され、次いで、第２７工程において、酸化的脱硫フッ素化反応によってトリフルオロメチル基に変換される。この方法はD.P. Matthews, J.P. Whitten, J.R. McCarthy, Tetrahedron Letters, 27 (40), 4861-4864, 1986 に詳述されている。
【００９３】第２８工程は、エステル化合物（２１）の保護されたカルボキシル基を還元して対応するアルデヒド化合物（２４）を製造する工程であり、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、トリエトキシ水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド等を用いて、「日本化学会編 新実験化学講座１４、ｐ６５６〜６５９、丸善」に詳述されている方法に従って実施される。
【００９４】第２９工程は、アルデヒド化合物（２４）を gem−ジハロゲン化して目的化合物（Ｉｄ−３）を製造する工程であり、第１５工程について述べたと同様にして実施される。
【００９５】第３０工程は、エステル化合物（２１）の保護されたカルボキシル基を還元して目的化合物であるヒドロキシメチル化合物（Ｉｄ−１）を製造する工程であり、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド等を用いて、「日本化学会編 第４版 実験化学講座２０、ｐ１２〜１４、丸善」に詳述されている方法に従って実施される。
【００９６】第３１工程は、ヒドロキシメチル化合物（Ｉｄ−１）をハロゲン化又はエーテル化してハロゲノメチル化合物又はアルコキシメチル化合物（Ｉｄ−４）を製造する工程である。本工程において、ハロゲン化反応は第１４工程について述べたと同様にして実施される。エーテル化反応は、ヒドロキシメチル化合物（Ｉｄ−１）とハロゲン化アルキルとを、不活性溶媒（例えばヘキサン、ヘプタン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、好適にはエーテル類、アミド類）中、塩基（例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンのような３級アミン類；好適には水素化ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシド）の存在下、−１０℃乃至２００℃（好適には０℃乃至１５０℃）で、３０分間乃至４８時間（好適には１時間乃至２４時間）反応させることにより実施される。
【００９７】２．式（II）で表される化合物の製法前記一般式（II）で表される化合物は、下記Ｅ法乃至Ｉ法に従って製造することができる。
【００９８】〔Ｅ法：化合物（II）の製法〕
【００９９】
【化１０】
【０１００】（Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は前記と同じ。）
第３２工程、第３３工程、第３４工程及び第３５工程の反応によって、アニリン化合物（２５）とベンズアルデヒド化合物（２６）とから、目的化合物（II）が製造されるが、これら各工程の反応は、それぞれ前述した、第１工程、第２工程、第３工程及び第４工程と同様にして行われる。
【０１０１】〔Ｆ法：Ｒ3 が水素原子、低級アルキル基、又は＜置換基群Ａ＞より選択される基により置換された低級アルキル基である化合物（IIａ−１）の製法〕
【０１０２】
【化１１】
【０１０３】（Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3a、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＸａは前記と同じ。）
第３６工程は、エナミン化合物（３２）のβ位をフェナシルハライド化合物（３１）によってアルキル化し、１，４−ジオキソ化合物（３３）を製造する工程であり、第５工程について述べたと同様にして行われる。
【０１０４】第３７工程は、１，４−ジオキソ化合物（３３）とアニリン化合物（２５）を脱水縮合させて閉環し、目的化合物（IIａ−１）を製造する工程であり、第６工程について述べたと同様にして行われる。
【０１０５】第３８工程は、ホルミルエステル化合物（３４）のα位をフェナシルハライド化合物（３１）によってアルキル化し、ジオキソエステル化合物（３５）を製造する工程であり、第７工程について述べたと同様にして行われる。
【０１０６】第３９工程は、ジオキソエステル化合物（３５）を加水分解と同時に脱炭酸することによって１，４−ジオキソ化合物（３３）を製造する工程であり、第８工程について述べたと同様にして行われる。
【０１０７】〔Ｇ法：Ｒ3 がハロゲン原子である化合物（IIｂ）の製法〕
【０１０８】
【化１２】
【０１０９】（Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3b及びＲ4 は前記と同じ。）
第４０工程は、化合物（IIａ−２）をニトロ化してニトロピロール化合物（３６）を製造する工程であり、例えば硝酸、発煙硝酸、硝酸／無水酢酸等を用いて、「The Chemistry of Hetrocyclic Compounds, Vol. 48. Part 1, p330-345, John Wiley & Sons」に詳述されている方法に従って実施される。
【０１１０】第４１工程は、ニトロピロール化合物（３６）のニトロ基を還元してアミノピロール化合物（３７）を製造する工程であり、有機合成化学において汎用されている種々のニトロ基の還元反応が適用される。
【０１１１】第４２工程は、アミノピロール化合物（３７）をハロゲン化してアミノハロゲノピロール化合物（３８）を製造する工程であり、第１１工程について述べたと同様にして行われる。
【０１１２】第４３工程は、アミノハロゲノピロール化合物（３８）のアミノ基を除去して目的化合物（IIｂ）を製造する工程であり、第２０工程について述べたと同様にして行われる。
【０１１３】〔Ｈ法：Ｒ4 が＜置換基群Ａ＞より選択される基により置換された低級アルキル基であり、Ｒ3 が水素原子又はハロゲン原子である化合物（IIｃ−１）、（IIｃ−２）、（IIｃ−３）又は（IIｃ−４）の製法〕
【０１１４】
【化１３】
【０１１５】（Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3b、Ｒ3c、Ｒ7 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｘａ、Ｘｂ及びＹは前記と同じ。）
本法は、第４４工程から第５８工程までの工程よりなっている。
【０１１６】第４４工程は、シアノ化合物（１６）をフェナシルハライド化合物（３９）でアルキル化してフェナシルアセトニトリル化合物（４０）を製造する工程であり、前述した第７工程と同様に行われる。
【０１１７】第４５工程は、フェナシルアセトニトリル化合物（４０）とアニリン化合物（２５）を反応させてアミノピロール化合物（４１）を製造する工程であり、前述した第１９工程と同様に行われる。
【０１１８】第４６工程は、アミノピロール化合物（４１）をハロゲン化してアミノハロゲノ化合物（４２）を製造する工程であり、前述した第４２工程と同様に行われる。
【０１１９】第４７工程及び第４８工程は、アミノピロール化合物（４１）又はアミノハロゲノ化合物（４２）のアミノ基を除去して化合物（４３）又は（４４）を製造する工程であり、前述した第４３工程と同様に行われる。
【０１２０】第４９工程及び第５０工程は、ピロール化合物（４３）及び（４４）のＹがシアノ基である場合に、シアノ基を保護されたカルボキシル基に変換してエステル化合物（４５）を製造する工程であり、前述した第２２工程及び第２３工程と同様に行われる。
【０１２１】第５１工程及び第５２工程は、エステル化合物（４５）からカルボン酸化合物（４６）を経由して、目的化合物であるトリフルオロメチル化合物（IIｃ−２）を製造する工程であり、それぞれ前述した第２４工程及び第２５工程と同様に行われる。
【０１２２】第５３工程及び第５４工程は、エステル化合物（４５）からトリ（アルキルチオ）メチル化合物（４７）を経由して、トリフルオロメチル化合物（IIｃ−２）を製造する別ルートであり、それぞれ前述した第２６工程及び第２７工程と同様に行われる。
【０１２３】第５５工程及び第５６工程は、エステル化合物（４５）からアルデヒド化合物（４８）を経由して、目的化合物であるジハロゲノメチル化合物（IIｃ−３）を製造する工程であり、それぞれ前述した第２８工程及び第２９工程と同様に行われる。
【０１２４】第５７工程及び第５８工程は、エステル化合物（４５）から目的化合物であるヒドロキシメチル化合物（IIｃ−１）を経由して、目的化合物（IIｃ−４）を製造する工程であり、それぞれ前述した第３０工程及び第３１工程と同様に行われる。
【０１２５】なお、Ｄ法におけるアルデヒド化合物（２４）及びＨ法におけるアルデヒド化合物（４８）は、それぞれ対応するヒドロキシメチル化合物（Ｉｄ−１）及び（IIｃ−１）からも製造できる。ヒドロキシメチル基をホルミル基に変換するこの反応は、例えばクロム酸、二酸化マンガン、ジメチルスルホキシド等を用いて、「日本化学会編 第４版 実験化学講座２１、ｐ１〜２３、丸善」に詳述されている方法に従って実施される。
【０１２６】〔Ｉ法：Ｒ3 が水素原子、低級アルキル基、又は＜置換基群Ａ＞より選択される基により置換された低級アルキル基であり、Ｒ4 が低級アルキル基、＜置換基群Ａ＞より選択される基により置換された低級アルキル基、アラルキル基、又は＜置換基群Ａ＞及び＜置換基群Ｂ＞より選択される基により置換されたアラルキル基である化合物（IIａ−３）の製法（Ｆ法の変法）〕
【０１２７】
【化１４】
【０１２８】（Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3a、Ｒ7 及びＸａは前記と同じ。
【０１２９】Ｒ4aは、Ｒ4 の定義における低級アルキル基、＜置換基群Ａ＞より選択される基により置換された低級アルキル基、アラルキル基、又は＜置換基群Ａ＞及び＜置換基群Ｂ＞より選択される基により置換されたアラルキル基を表す。）
第５９工程は、フェナシルハライド化合物（３１）によってマロン酸ジエステル化合物（４９）をアルキル化し、フェナシルマロン酸ジエステル化合物（５０）を製造する工程であり、前述した第７工程と同様に行われる。
【０１３０】第６０工程は、フェナシルマロン酸ジエステル化合物（５０）を、ハライド化合物（５１）によって更にアルキル化して、化合物（５２）を製造する工程であり、前述した第７工程と同様に行われる。
【０１３１】第６１工程は、化合物（５２）を加水分解し、更に、脱炭酸することにより、β−ケトエステル化合物（５３）を製造する工程であり、それぞれ、前述した第８工程及び第１０工程と同様に行われる。
【０１３２】第６２工程は、β−ケトエステル化合物（５３）のケトン部分及びエステル部分の両方を還元して、ジオール化合物（５４）を製造する工程であり、前述した第３０工程と同様に行われる。
【０１３３】第６３工程は、ジオール化合物（５４）の二つの水酸基の両方を酸化して、ケトアルデヒド化合物（５５）を製造する工程であり、例えば、クロム酸、二酸化マンガン、ジメチルスルホキシド等を用いて、「日本化学会編 第４版 実験化学講座２１、ｐ１〜２３、丸善」に詳述されている方法に従って実施される。
【０１３４】第６４工程は、ケトアルデヒド化合物（５５）とアニリン化合物（２５）とを脱水縮合させて閉環し、目的化合物（IIａ−３）を製造する工程であり、前述した第６工程と同様に行われる。
【０１３５】３．式（Ｉ）において、Ｒ2 がメルカプト基又はアルカノイルチオ基で置換されたフェニル基であり、Ｒ3 が水素原子、低級アルキル基、又は＜置換基群Ａ＞より選択される基により置換された低級アルキル基である化合物（Ｉｅ−１又はＩｅ−２）の製法〔Ｊ法〕
【０１３６】
【化１５】
【０１３７】（Ｒ、Ｒ1 、Ｒ3a、Ｒ4 及びＸａは前記と同じ。Ｒ11はＣ2 − Ｃ5 アルカノイル基を表す。）
第６５工程はベンズアルデヒド化合物（１）とアニリンジスルフィド化合物（５６）とを脱水縮合させて、化合物（５７）を製造する工程であり、前述した第１工程と同様に行われる。
【０１３８】第６６工程は、化合物（５７）にシアン化水素を付加させて、アニリノニトリルジスルフィド化合物（５８）を製造する工程であり、前述した第２工程と同様に行われる。
【０１３９】第６７工程及び第６８工程は、アニリノニトリルジスルフィド化合物（５８）とα，β−不飽和アルデヒド又はケトン化合物（５）とを反応させて、ピロリジンジスルフィド化合物（５９）を製造し、更にこの化合物を脱水及び脱シアン化水素することにより、ピロールジスルフィド化合物（６０）を製造する工程であり、前述した第３工程及び第４工程と同様に行われる。
【０１４０】第６９工程は、ピロールジスルフィド化合物（６０）を還元して、目的化合物（Ｉｅ−１）を製造する工程であり、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド等を用いて、「日本化学会編 第４版 実験化学講座２４、ｐ３２５、丸善」に詳述されている方法に従って実施される。
【０１４１】第７０工程は、化合物（Ｉｅ−１）のメルカプト基をアルカノイル化して、目的化合物（Ｉｅ−２）を製造する工程であり、アルカノイルハライド（６１）又は相当する酸無水物（６２）を用いて、常法に従って製造される。
【０１４２】尚、前記Ｆ法における化合物（３３）は、以下に示す〔Ｋ法〕によって、製造することもできる。
【０１４３】〔Ｋ法〕
【０１４４】
【化１６】
【０１４５】（Ｒ2 、Ｒ3a及びＲ4 は前記と同じ。）
第７１工程は、不飽和アルデヒド化合物（６３）と臭化水素ガスとを、エチレングリコール中で反応させて、ブロモアセタール化合物（６４）を製造する工程であり、「Taylor et al., J.Org.Chem., 48, 4852-4860(1983) 」に記載の方法に従って実施される。
【０１４６】第７２工程は、ブロモアセタール化合物（６４）と金属マグネシウムとを反応させてグリニヤール試薬を調製し、このグリニヤール試薬を、ニトリル化合物（６５）、酸ハライド化合物（６６）又はアミド化合物（６７）と反応させて、ケトアセタール化合物（６８）を製造する工程であり、「Kruse et al., Heterocycles, 26, 3141-3151(1987) 」に記載の方法に従って実施される。
【０１４７】第７３工程は、ケトアセタール化合物（６８）のアセタール部分を加水分解して、１，４−ジオキソ化合物（３３）を製造する工程であり、例えば、酸を用いて、常法に従って実施される。
【０１４８】尚、ケトアセタール化合物（６８）を、加水分解することなく、そのまま、化合物（３３）の代わりに、前記第３７工程［アニリン化合物（２５）との脱水縮合工程］に供することもできる。
【０１４９】式（Ｉ）又は（II）において、Ｒ1 が低級アルキル基である化合物を製造する場合、前記の全ての反応工程において、出発原料又は副原料の低級アルキルスルホニル体（−ＳＯ2 −低級アルキル) の代わりに、相当する低級アルキルチオ体（−Ｓ−低級アルキル) を用いて同様に反応させ、中間体としてそれぞれ相当する低級アルキルチオ体を得、これらを酸化して所望の低級アルキルスルホニル体にすることができる。この低級アルキルチオ体から低級アルキルスルホニル体への変換は、どの工程においても可能であり、得られた低級アルキルスルホニル体について、以後の反応を前記のとおりに行えば、Ｒ1 が低級アルキル基である式（Ｉ）又は（II）の目的物が得られる。低級アルキルチオ体から低級アルキルスルホニル体への酸化反応は、不活性溶媒［例えばヘキサン、ヘプタン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのようなアルコール類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチルのようなエステル類；酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類；水：又はこれらの混合溶媒、好適にはハロゲン化炭化水素類（特にメチレンクロリド、クロロホルム、ジクロロエタン）又はカルボン酸類（特に酢酸）］中、２当量以上の酸化剤（例えば過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸のような過酸類；過酸化水素；メタ過塩素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸カリウムのようなアルカリ金属過ハロゲン酸塩であり得、好適には過酸類又は過酸化水素、特に好適にはｍ−クロロ過安息香酸）と低級アルキルチオ体を、−２０℃乃至１５０℃（好適には０℃乃至１００℃）で、１０分間乃至１０時間（好適には３０分間乃至５時間）反応させることにより実施される。
【０１５０】更に、Ｒ2 が低級アルキルスルフィニルで置換されたフェニル基である化合物を製造する場合、出発原料又は副原料として、低級アルキルスルフィニル体の代わりに、相当する低級アルキルチオ体を用いて同様に反応させて、中間体として相当する低級アルキルチオ体を得、これを酸化して、所望の低級アルキルスルフィニル体を製造することができる。この低級アルキルチオ体から低級アルキルスルフィニル体への変換は、どの工程においても可能であり、得られた低級アルキルチオ体 １当量に対し、０．８乃至１．２当量の上記「酸化剤」を用いて、「低級アルキルチオ体から低級アルキルスルホニル体への酸化反応」に準じて実施される。
【０１５１】上記各反応終了後、得られた化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。 例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。更に、上記のように採取された化合物は、必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム−シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０１５２】尚、原料化合物については、市販品を購入するか又は公知の製造方法に準じて容易に合成することができる。
【０１５３】本発明の１，２−ジフェニルピロール誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、炎症性サイトカイン産生抑制剤及び／又はロイコトリエン産生抑制剤としてシクロオキシゲナーゼ−２、炎症性サイトカイン及び／又はロイコトリエンが介在する疾患の予防又は治療剤として有効であり、鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤、骨吸収抑制剤及び／又は抗アレルギー剤として用いることができ、例えば、疼痛・発熱・浮腫等の炎症性疾患に加えて、慢性関節リウマチ・変形性関節症等の慢性炎症性疾患、骨粗鬆症、アレルギー性炎症疾患、喘息、敗血症、乾せん、各種自己免疫疾患、全身性エリトマトーデス、若年型糖尿病、自己免疫性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、ウイルス感染、腫瘍、糸球体腎炎等の疾患に対して有効である。
【０１５４】本発明の１，２−ジフェニルピロール誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬の投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口投与、又は注射剤若しくは座剤等による非経口投与をあげることができる。これらの製剤は賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０１５５】ここに、賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；などの有機系賦形剤；及び軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩；などの無機系賦形剤をあげることができる。
【０１５６】滑沢剤としては、例えばステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸：アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体などをあげることができる。
【０１５７】結合剤としては、例えばポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物をあげることができる。
【０１５８】崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類をあげることができる。
【０１５９】安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸をあげることができる。
【０１６０】矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等をあげることができる。
【０１６１】本発明の１，２−ジフェニルピロール誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬の使用量は症状、年齢、投与方法、医薬に含まれる有効成分の含量等によって異なるが、例えば経口投与の場合には、成人に対して１日あたり、下限として０．０１ｍｇ／ｋｇ（好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ）、上限として、５０ｍｇ／ｋｇ（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ）の有効成分に相当する量を１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して１日あたり、下限として０．００１ｍｇ／ｋｇ（好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ）、上限として、１０ｍｇ／ｋｇ（好ましくは５ｍｇ／ｋｇ）の有効成分に相当する量を１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
【０１６２】
【実施例】以下に、実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明する。
【０１６３】
【実施例１】１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）ピロール（化合物番号１−３３）
１）４−メトキシ−Ｎ−（４−メチルスルホニルベンジリデン）アニリン４−メチルスルホニルベンズアルデヒド１．００g(５．４mmol）と４−メトキシアニリン０．６７ｇ（５．４mmol）をエタノール１５mlに溶解し、１時間加熱還流した。反応液を室温にまで冷却し、析出する結晶をろ取し、エタノールで洗浄して表記の化合物１．４８ｇを微黄色プリズム状結晶として得た（収率９５％）。
【０１６４】NMR(270MHz, CDCl3)δ ppm: 8.57(1H, s), 8.11-8.01(4H, m), 7.33-7.26(2H, m), 6.99-6.93(2H, m), 3.85(3H, s), 3.09(3H, s)２）α−（４−メトキシアニリノ）−α−（４−メチルスルホニルフェニル）アセトニトリル１）で得た４−メトキシ−Ｎ−（４−メチルスルホニルベンジリデン）アニリン１．４８ｇ（５．１mmol）を無水テトラヒドロフラン１５mlに懸濁し、０℃で撹拌下に９５％トリメチルシリルシアニド０．８０ml（６．０mmol）と塩化亜鉛０．８５ｇ（６．０mmol）を添加した。反応液を室温に戻し、更に一夜撹拌を続けた後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、析出する結晶をろ取して、表記の化合物１．０５ｇを微黄色粉末として得た（収率６５％）。
【０１６５】NMR(270MHz, DMSO-d6)δ ppm: 8.04(2H, d, J=8Hz), 7.84(2H, d, J=8Hz), 6.84(4H, s), 6.45(1H, d, J=10Hz), 6.10(1H, d, J=10Hz), 3.67(3H, s), 3.25(3H,s)３）１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）ピロール２）で得たα−（４−メトキシアニリノ）−α−（４−メチルスルホニルフェニル）アセトニトリル１．００ｇ（３．２mmol）を無水テトラヒドロフラン１５mlに懸濁し、アクロレイン０．２４ml（３．５mmol）を添加した後、−６０℃〜−６５℃で撹拌下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１．０M)３．２ml（３．２mmol）を滴下した。同温度で１時間撹拌した後、室温に戻し、更に１．５時間撹拌を続け、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えてから、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た残渣を２００℃で１時間加熱した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：ジクロロメタン＝１：９）に付し、表記の化合物０．３２ｇを淡黄色粉末として得た（収率３１％）。
【０１６６】融点：１４８−１４９℃NMR(270MHz, CDCl3)δ ppm: 7.74(2H, d, J=8Hz), 7.27(2H, d, J=8Hz), 7.13-7.07(2H, m), 6.95-6.85(3H, m), 6.58-6.57(1H, m), 6.39-6.36(1H, m), 3.84(3H, s), 3.04(3H, s)【０１６７】
【実施例２】１−（４−クロロフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）ピロール（化合物番号１−３５）
４−メトキシアニリンの代わりに４−クロロアニリンを出発物質として用い、実施例１−１）、−２）及び−３）と同様に３段階で反応させ、標記の化合物を淡黄色粉末として得た（収率；第１段階（淡黄色プリズム状結晶）９４％、第２段階（白色粉末）９３％、第３段階４２％）
融点：１８４−１８８℃NMR(270MHz, CDCl3)δ ppm: 7.78(2H, d, J=8Hz), 7.37-7.26(4H, m), 7.13-7.09(2H, m), 6.97(1H, s), 6.58-6.57(1H, m), 6.42-6.39(1H, m), 3.05(3H, s)【０１６８】
【実施例３】１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）ピロール（化合物番号１−４５）
４−メトキシアニリンの代わりに４−トリフルオロメチルアニリンを出発物質として用い、実施例１−１）、−２）及び−３）と同様に３段階で反応させ、標記の化合物を白色粉末として得た（収率：第１段階（淡黄色プリズム状結晶）６４％、第２段階（白色粉末）９５％、第３段階４７％）。
【０１６９】融点：１８７−１９０℃NMR(270MHz, CDCl3)δ ppm: 7.80(2H, d, J=8Hz), 7.64(2H, d, J=8Hz), 7.28(4H, d, J=10Hz), 7.02(1H, s), 6.61-6.60(1H, m), 6.46-6.43(1H, m), 3.06(3H,s)【０１７０】
【実施例４】１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）ピロール（化合物番号１−４６）
４−メトキシアニリンの代わりに４−トリフルオロメトキシアニリンを出発物質として用い、実施例１−１）、−２）及び−３）と同様に３段階で反応させ、標記の化合物を白色粉末として得た（収率；第１段階（淡黄色プリズム状結晶）５９％、第２段階（白色粉末）９７％、第３段階５２％）。
【０１７１】融点：１５０−１５２℃NMR(270MHz, CDCl3)δ ppm: 7.78(2H, d, J=8Hz), 7.29-7.18(6H, m), 6.98(1H,s), 6.59-6.58(1H, m), 6.43-6.41(1H, m), 3.05(3H, s)【０１７２】
【実施例５】１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）ピロール（化合物番号１−３９）
４−メトキシアニリンの代わりに３−クロロ−４−フルオロアニリンを出発物質として用い、実施例１−１）、−２）及び−３）と同様に３段階で反応させ、標記の化合物を淡黄色粉末として得た（収率；第１段階（白色粉末）９３％、第２段階（白色粉末）９６％、第３段階３９％）。
【０１７３】融点：１４６−１４９℃NMR(270MHz, CDCl3)δ ppm: 7.80(2H, d, J=8Hz), 7.33-6.95(6H, m), 6.57(1H,d, J=2Hz), 6.41-6.39(1H, m), 3.05(3H, s)【０１７４】
【実施例６】１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）ピロール（化合物番号１−５１）
４−メトキシアニリンの代わりに３，４−ジフルオロアニリンを出発物質として用い、実施例１−１）、−２）及び−３）と同様に３段階で反応させ、標記の化合物を淡黄色粉末として得た（収率；第１段階（淡黄色プリズム状結晶）６６％、第２段階（白色粉末）９２％、第３段階４６％）。
【０１７５】融点：１３７−１３９℃NMR(270MHz, CDCl3)δ ｐｐｍ： ７．８０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．２８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．２２−６．８７（６Ｈ， ｍ）， ６．５８−６．５６（１Ｈ， ｍ）， ６．４２−６．３９（１Ｈ， ｍ）， ３．０６（３Ｈ， ｓ）
【０１７６】
【実施例７】１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）ピロール（化合物番号１−５３）
４−メトキシアニリンの代わりに２，４−ジフルオロアニリンを出発物質として用い、実施例１−１）、−２）及び−３）と同様に３段階で反応させ、標記の化合物を白色粉末として得た（収率；第１段階（白色粉末）７９％、第２段階（白色粉末）９７％、第３段階１０％）。
【０１７７】融点：１２２−１２５℃ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ppm: 7.77(2H, d, J=8Hz), 7.30-7.19(3H, m), 6.95-6.89(3H, m), 6.60-6.59(1H, m), 6.45-6.42(1H, m), 3.04(3H, s)【０１７８】
【実施例８】１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）ピロール（化合物番号１−５５）
４−メトキシアニリンの代わりに３，４−ジメチルアニリンを出発物質として用い、実施例１−１）、−２）及び−３）と同様に３段階で反応させ、標記の化合物を白色粉末として得た（収率；第１段階（黄色プリズム状結晶）９５％、第２段階（白色粉末）９６％、第３段階２３％）。
【０１７９】融点：１３４−１３７℃NMR(270MHz, CDCl3)δ ppm: 7.74(2H, d, J=8Hz), 7.29(2H, d, J=8Hz), 7.10-6.82(4H, m), 6.57-6.55(1H, m), 6.38-6.36(1H, m), 3.03(3H, s), 2.29(3H, s), 2.24(3H, s)【０１８０】
【実施例９】１−（４−メチルフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）ピロール（化合物番号１−３７）
４−メトキシアニリンの代わりに４−メチルアニリンを出発物質として用い、実施例１−１）、−２）及び−３）と同様に３段階で反応させ、標記の化合物を淡黄色粉末として得た（収率；第１段階（白色粉末）９７％、第２段階（白色粉末）９８％、第３段階１９％）。
【０１８１】融点：１１２−１１４℃NMR(270MHz, CDCl3)δ ppm: 7.74(2H, d, J=8Hz), 7.28(2H, d, J=9Hz), 7.16(2H, d, J=8Hz), 7.05(2H, d, J=8Hz), 6.97(1H, m), 6.57-6.56(1H, m), 6.39-6.37(1H, m), 3.03(3H, s), 2.39(3H, s)【０１８２】
【実施例１０】１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）ピロール（化合物番号１−５７）
４−メトキシアニリンの代わりに３，４−ジクロロアニリンを出発物質として用い、実施例１−１）、−２）及び−３）と同様に３段階で反応させ、標記の化合物を白色粉末として得た（収率；第１段階（白色粉末）９１％、第２段階（白色粉末）９３％、第３段階４１％）。
【０１８３】融点：１３９−１４２℃NMR(270MHz, CDCl3)δ ppm: 7.83(2H, d, J=8Hz), 7.43-7.26(4H, m), 6.96-6.91(4H, m), 6.58-6.57(1H, m), 6.43-6.41(1H, m), 3.06(3H, s)【０１８４】
【実施例１１】１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（４−メチルスルホニルフェニル）ピロール（化合物番号１−４１）
４−メトキシアニリンの代わりに３，４−メチレンジオキシアニリンを出発物質として用い、実施例１−１）、−２）及び−３）と同様に３段階で反応させ、標記の化合物を淡黄色粉末として得た（収率；第１段階（淡黄色粉末）９５％、第２段階（灰色粉末）９１％、第３段階２９％）� | |