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【発明の名称】 皮膚外用剤
【発明者】 【氏名】川田 貴史

【氏名】中島 淳
【要約】 【課題】

【解決手段】(A)化合物(a-1)〜(a-4)のいずれか１以上及び(B)化合物(b)を含有する皮膚外用剤。〔Ｒ1及びＲ2はＣ１〜40の炭化水素基：Ｒ3はメチレン、Ｃ２〜６のアルキレン又は単結合：Ｒ4はＨ、Ｃ１〜12のアルコキシル又は2,3-ジヒドロキシプロピルオキシ：Ｒ1aはＣ４〜40の炭化水素基：Ｒ3aはＣ３〜６のアルキレン：Ｒ4aはＣ１〜12のアルコキシル：Ｒ4bはＨ、Ｃ１〜12のアルコキシル又は2,3-エポキシプロピルオキシ基。但しＲ3が単結合のときＲ4及びＲ4bはＨ。Ｒ5はＣ10〜26の炭化水素基：Ｒ6はＣ９〜25の炭化水素基又はX-COO-ClHm-（ＸはＣ13〜21の炭化水素基、ｌは８〜50、ｍは10〜100）：Ｙ及びＺはＨ又は-(CH2)n-OH（ｎは１〜３）：Ａは単結合又は-O-CH2-（ＯはＲ5と結合）。〕
【特許請求の範囲】
【請求項１】 次の成分(A)及び(B)：(A) 次の一般式(a-1)、(a-2)、(a-3)又は(a-4)で表される化合物【化１】

〔式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって炭素数１〜40の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和のヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ3はメチレン基、炭素数２〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基又は単結合を示し、Ｒ4は水素原子、炭素数１〜12の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシル基又は2,3-ジヒドロキシプロピルオキシ基を示す。但し、Ｒ3が単結合のときはＲ4は水素原子である。〕
【化２】

〔式中、Ｒ1aは炭素数４〜40の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和のヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ3aは炭素数３〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Ｒ4aは炭素数１〜12の直鎖又は分岐鎖のアルコキシル基を示す。〕
【化３】

〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3a及びＲ4aは前記と同じ意味を示す。〕
【化４】

〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じ意味を示し、Ｒ4bは水素原子、炭素数１〜12の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシル基又は2,3-エポキシプロピルオキシ基を示す。但し、Ｒ3が単結合のときはＲ4bは水素原子である。〕
(B) 次の一般式(b)で表される化合物【化５】

〔式中、Ｒ5は炭素数10〜26の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和のヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ6は炭素数９〜25の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和のヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基、又はX-COO-ClHm-（ここでＸは炭素数13〜21の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和のヒドロキシル化又はエポキシ化されていてもよい炭化水素基を、ｌは８〜50の整数を、ｍは10〜100の整数を示す）を示し、Ｙ及びＺはそれぞれ水素原子又は-(CH2)n-OH（ここでｎは１〜３の整数を示す）を示し、Ａは単結合又は-O-CH2-（但し、酸素原子はＲ5と結合する）を示す。〕を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は皮膚外用剤に関し、更に詳細には、角質層の水分保持機能を高め、肌あれ改善効果に優れる皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般に、肌に潤いを与え、柔軟性を維持するには、角質層中に含まれる水分が重要であることが知られている。また、当該水分の保持には、角質層中に含有される水溶性成分、即ち、遊離アミノ酸、有機酸、尿素、無機イオン等が寄与していることも知られている。そこでかかる観点から、従来、これらの物質を単独であるいは組合せて配合した薬用皮膚外用剤や化粧料が、肌荒れの改善又は予防の目的で使用されている。
【０００３】一方、これらの角質層中に含まれる水溶性成分とは別に、水との親和性の高い様々な保湿性物質が開発されており、同様の目的で使用されている。
【０００４】しかしながら、これら保湿性物質を皮膚に適用した場合、その作用は皮膚角質層上にあって水分を角質に供給するというもので、しかもその効果は一時的であり、根本的に角質層自体の水分保持能力を改善し、肌荒れを本質的に予防又は治療するというものではなかった。
【０００５】そこで、本出願人は、先に、根本的に角質層の水分保持能力を改善する効果を有する皮膚外用剤として、特定のアミド誘導体を含有する皮膚外用剤を開発した（特開平8-34720号公報）。
【０００６】更に、本出願人は、上記とは別の特定のアミド誘導体及びその製造中間体についても、角質層の水分保持能力を根本的に改善する効果を有することを見出し、これを配合した化粧料を開発した（特開平9-110667号公報）。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら従来の皮膚外用剤では、依然として、角質層の水分保持能力が十分でない場合があり、特に、冬期などに肌荒れの症状のひどい場合には不十分であった。
【０００８】従って、本発明の目的は、角質層の水分保持能力を根本的にかつ顕著に改善し、肌荒れや炎症を予防・治療し、更には皮膚の老化を予防することのできる皮膚外用剤を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】かかる実情において、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、特定のアミド誘導体等を複数組合せて配合した皮膚外用剤が、上記目的を達成するものであることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】すなわち、本発明は、次の成分(A)及び(B)：(A) 次の一般式(a-1)、(a-2)、(a-3)又は(a-4)で表される化合物【００１１】
【化６】

【００１２】〔式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって炭素数１〜40の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和のヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ3はメチレン基、炭素数２〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基又は単結合を示し、Ｒ4は水素原子、炭素数１〜12の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシル基又は2,3-ジヒドロキシプロピルオキシ基を示す。但し、Ｒ3が単結合のときはＲ4は水素原子である。〕
【００１３】
【化７】

【００１４】〔式中、Ｒ1aは炭素数４〜40の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和のヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ3aは炭素数３〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Ｒ4aは炭素数１〜12の直鎖又は分岐鎖のアルコキシル基を示す。〕
【００１５】
【化８】

【００１６】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3a及びＲ4aは前記と同じ意味を示す。〕
【００１７】
【化９】

【００１８】〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じ意味を示し、Ｒ4bは水素原子、炭素数１〜12の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシル基又は2,3-エポキシプロピルオキシ基を示す。但し、Ｒ3が単結合のときはＲ4bは水素原子である。〕
(B) 次の一般式(b)で表される化合物【００１９】
【化１０】

【００２０】〔式中、Ｒ5は炭素数10〜26の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和のヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ6は炭素数９〜25の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和のヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基、又はX-COO-ClHm-（ここでＸは炭素数13〜21の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和のヒドロキシル化又はエポキシ化されていてもよい炭化水素基を、ｌは８〜50の整数を、ｍは10〜100の整数を示す）を示し、Ｙ及びＺはそれぞれ水素原子又は-(CH2)n-OH（ここでｎは１〜３の整数を示す）を示し、Ａは単結合又は-O-CH2-（但し、酸素原子はＲ5と結合する）を示す。〕を含有することを特徴とする皮膚外用剤を提供するものである。
【００２１】
【発明の実施の形態】本発明の(A)成分のアミド誘導体において、一般式(a-1)中、Ｒ1及びＲ2で示される炭素数１〜40のヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、エイコシル基、ヘンエイコシル基、ドコシル基、ノナコシル基、トリアコンチル基、イソステアリル基、イソヘプタデシル基、2-エチルヘキシル基、1-エチルヘプチル基、8-ヘプタデシル基、8-ヘプタデセニル基、8,11-ヘプタデカジエニル基、2-ヘプチルウンデシル基、9-オクチルデセニル基、1-ヒドロキシノニル基、1-ヒドロキシペンタデシル基、2-ヒドロキシペンタデシル基、15-ヒドロキシペンタデシル基、11-ヒドロキシペンタデシル基、11-ヒドロキシ-8-ヘプタデセニル基等が挙げられる。
【００２２】これらのうちＲ1としては、炭素数８〜26のアルキル基又はアルケニル基、例えばオクチル基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、ドコシル基、イソステアリル基、2-エチルヘキシル基、2-ヘプチルウンデシル基、9-オクタデセニル基等が好ましく、特に、炭素数12〜22のアルキル基、例えばドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、ドコシル基、メチル分岐イソステアリル基等が好ましい。
【００２３】Ｒ2としては、炭素数９〜25のアルキル基又はアルケニル基が好ましく、例えばノニル基、ウンデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘプタデシル基、ヘンエイコシル基、イソヘプタデシル基、1-エチルヘプチル基、8-ヘプタデシル基、8-ヘプタデセニル基、8,11-ヘプタデカジエニル基、1-ヒドロキシノニル基、1-ヒドロキシペンタデシル基、2-ヒドロキシペンタデシル基、15-ヒドロキシペンタデシル基、11-ヒドロキシペンタデシル基、11-ヒドロキシ-8-ヘプタデセニル基等が好ましく、特に、炭素数11〜21のアルキル基、例えばウンデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘプタデシル基、ヘンエイコシル、メチル分岐イソヘプタデシル基等が好ましい。
【００２４】Ｒ3で示される基又は結合のうち、炭素数２〜６のアルキレン基としては、例えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、プロピレン基、1-メチルトリメチレン基、2-メチルトリメチレン基、1,1-ジメチルエチレン基、1-エチルエチレン基、1-メチルテトラメチレン基、2-エチルトリメチレン基等が挙げられる。Ｒ3としては、メチレン基及び炭素数２〜６の直鎖のアルキレン基が好ましく、このうちメチレン基、エチレン基及びトリメチレン基が特に好ましい。
【００２５】Ｒ4で示される基のうち、炭素数１〜12のアルコキシル基としては例えばメトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、デシルオキシ基、1-メチルエトキシル基、2-エチルヘキシルオキシ基等が挙げられる。Ｒ4としては水素原子、炭素数１〜８のアルコキシル基及び2,3-ジヒドロキシプロピルオキシ基が好ましく、このうち水素原子、メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、1-メチルエトキシル基、2-エチルヘキシルオキシ及び2,3-ジヒドロキシプロピルオキシ基が特に好ましい。
【００２６】本発明の(A)成分の化合物(a-2)は、化合物(a-1)、(a-3)及び(a-4)の製造中間体でもあるが、一般式(a-2)において、Ｒ1aとしては化合物(a-1)のＲ1として例示した基からメチル基、エチル基及びプロピル基を除いた基が挙げられ、Ｒ1と同様の基が好ましい。Ｒ3aとしては化合物(a-1)のＲ3として例示した基からメチレン基及びエチレン基を除いた基が挙げられ、炭素数３〜６の直鎖のアルキレン基が好ましく、特にトリメチレン基が好ましい。Ｒ4aのアルコキシル基としては、化合物(a-1)のＲ4のアルコキシル基と同様の基が挙げられ、Ｒ4と同様のアルコキシル基が好ましい。
【００２７】また、本発明の(A)成分の化合物(a-3)は、化合物(a-1)及び(a-4)の製造中間体でもあるが、一般式(a-3)において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3a及びＲ4aは上記と同様の意味を示し、同様の基が好ましい。
【００２８】また、本発明の(A)成分の化合物(a-4)は化合物(a-1)の製造中間体でもあるが、一般式(a-4)において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記した意味を示し、化合物(a-1)と同様の基が好ましい。Ｒ4bの炭素数１〜12の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシル基としては、化合物(a-1)のＲ4のアルコキシル基と同様の基が挙げられ、水素原子、Ｒ4と同様のアルコキシル基及び2,3-エポキシプロピルオキシ基が好ましい。
【００２９】かかる化合物(a-1)〜(a-4)は、公知の方法〔例えば特開平8-319263号公報〕に準じて製造することができる。
【００３０】本発明において、(A)成分の化合物(a-1)〜(a-4)は、いずれか一種を単独で又は二種以上を組合せて用いることができ、またその配合量は特に制限されないが、全組成中に0.00001〜50重量％が好ましく、特に0.01〜20重量％、更に0.1〜10重量％の範囲が、角質層の水分保持機能をより高めることができ、肌荒れ改善効果に優れる点で好ましい。
【００３１】また、本発明に用いられる(B)成分である化合物(b)において、一般式(b)中、Ｒ5で示される炭素数10〜26のヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基としては、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、エイコシル基、ドコシル基、テトラコシル基、ペンタコシル基、ヘキサコシル基、2-エチルオクチル基、3-エチルオクチル等のアルキル基；オレイル基、リノレイル等のアルケニル基；アントラセニル基等の脂環式炭化水素基；ジフェニルメチル基、ナフチル等の芳香族炭化水素基；これらにヒドロキシル基が置換した基が挙げられる。また、Ｒ6で示される炭素数９〜25のヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基としては、上記のＲ5の炭化水素基のうち炭素数25までのもののほか、ノニル基、2-メチルオクチル等のアルキル基；メシチル等の芳香族炭化水素基；これらにヒドロキシル基が置換した基などが挙げられる。またＲ6で示される基X-COO-ClHm-において、Ｘで示される炭素数13〜21のヒドロキシル化又はエポキシ化されていてもよい炭化水素基としては、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、エイコシル基、ヘンエイコシル基、イソペンタデシル基、イソステアリル基、イソヘプタデシル基、8-ヘキサデセニル基、6,9-ヘキサデカジエニル基、8,11-ヘキサデカジエニル基；これらにヒドロキシル基が置換した基；これらの二重結合部分がエポキシ化された基等が挙げられ、ｌは８〜50、特に24〜30の整数が、ｍは10〜100、特に44〜60の整数が好ましい。
【００３２】かかる化合物(b)は、公知の方法〔例えば、ポリッシュ・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Pol. J. Chem.）52、1059(1978)；同52、1283(1978)；特開昭54-117421号、同54-144308号、同54-147937号〕に準じて製造することができる。
【００３３】かかる化合物(b)のうち特に好ましいものとしては、次の一般式(b-1)又は(b-2)で表されるものが挙げられる。
【００３４】
【化１１】

【００３５】〔式中、Ｒ5及びＲ6は前記と同じ意味を示す。〕
【００３６】本発明において、(B)成分の化合物(b)は、いずれか一種を単独で又は二種以上を組合せて用いることができ、またその配合量は特に制限されないが、全組成中に0.00001〜50重量％が好ましく、特に0.01〜20重量％、更に0.1〜10重量％の範囲が、角質層の水分保持機能をより高めることができ、肌荒れ改善効果に優れる点で好ましい。
【００３７】なお、水分保持機能の向上及び肌荒れ改善における相乗効果の点から、成分(A)と成分(B)の配合比率（重量比）としては、(A)/(B)＝0.0005〜2000、特に0.01〜100が好ましい。
【００３８】本発明の皮膚外用剤は、その使用形態によって薬用皮膚外用剤と化粧料に大別される。
【００３９】薬用皮膚外用剤としては、例えば薬効成分を含有する各種軟膏剤を挙げることができる。ここで、軟膏剤としては、油性基剤をベースとするもの、油／水（O/W）、水／油（W/O）型の乳化系基剤をベースとするもののいずれであってもよい。また、油性基剤としては、特に制限はなく、例えば植物油、動物油、合成油、脂肪酸及び天然又は合成のグリセライド等が挙げられる。更に、薬効成分としては、特に制限はなく、例えば鎮痛消炎剤、鎮痒剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟化剤、ホルモン剤等を必要に応じて適宜使用することができる。
【００４０】また、化粧料としては、種々の形態、例えば油／水（O/W）、水／油（W/O）型乳化化粧料、クリーム、化粧乳液、化粧水、油性化粧料、パック剤、口紅、ファウンデーション、皮膚洗浄剤、ヘアートニック、整髪剤、養毛剤、育毛剤等の皮膚化粧料とすることができる。
【００４１】本発明の皮膚外用剤には、必須成分である成分(A)及び(B)以外に、皮膚外用剤の配合成分として一般に使用されている、油分、保湿剤、紫外線吸収剤、アルコール類、キレート剤、pH調整剤、防腐剤、増粘剤、色素、香料等を任意に組み合わせて配合することができる。
【００４２】本発明の皮膚外用剤は、常法により製造することができ、例えば必須成分である(A)成分及び(B)成分並びに他の油相成分を加温して溶解したものに、必要に応じて水相成分を加えて混合することにより製造することができる。
【００４３】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。なお、以下の実施例において用いた化合物を下に示す。
【００４４】
【化１２】

【００４５】
【化１３】

【００４６】実施例１次に示す組成のO/W型クリームを調製し、それぞれについて連続塗布による肌荒れ改善効果の評価を行った。この結果を表１に示す。
【００４７】
（組成） （重量％）
(1)表１に示す(A)成分及び(B)成分 表１に示す量(2)ポリオキシエチレン(10)硬化ヒマシ油 1.0(3)モノステアリン酸ソルビタン 0.5(4)ステアロイルメチルタウリンナトリウム 0.5(5)ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウム 0.5(6)コレステロール 1.3(7)セトステアリルアルコール 2.0(8)コレステリルイソステアレート 1.0(9)スクワラン 2.0(10)ジカプリン酸ネオペンチルグリコール 8.0(11)メチルポリシロキサン*1 4.0(12)環状シリコーン*2 4.0(13)クエン酸 0.5(14)グリセリン 5.0(15)防腐剤 適量(16)精製水 残量(17)エタノール 3.0(18)香料 適量 100.0 *1：シリコーンKF96A（６cs）（信越化学工業社製）
*2：シリコーンSH-244、SH-245（いずれも東レ・ダウコーニング・シリコーン社製）又はこれらの混合物【００４８】（製法）油相成分〔(1)〜(3)及び(5)〜(12)〕を80℃で溶解し、これに撹拌しながら80℃に加熱した水相成分〔(4)及び(13)〜(16)〕を加えて乳化した後、50℃まで撹拌冷却し、次いで〔(17)及び(18)〕を加え、更に撹拌しながら室温まで冷却し、O/W型クリームを調製した。
【００４９】（試験方法）冬期に頬部に肌荒れを起こしている20〜50才の女性10名を被験者とし、左右の頬に異なる皮膚外用剤を２週間塗布する。２週間の塗布が終了した翌日に次の項目につき試験を行った。
【００５０】(1)皮膚コンダクタンス37℃の温水にて洗顔後、温度20℃、湿度40％の部屋で20分間安静にした後、角質層の水分含有量を皮膚コンダクタンスメータ（IBS社製）にて測定した。コンダクタンス値は値が小さいほど皮膚は肌荒れしており、５以下ではひどい肌荒れである。一方この値が20以上であれば肌荒れはほとんど認められない。
【００５１】(2)肌荒れスコア肌荒れを肉眼で観察し、下記基準により判定した。スコアは平均値で示した。
０：肌あれを認めない１：かすかな肌荒れを認める２：肌荒れを認める３：ややひどい肌荒れを認める４：ひどい肌荒れを認める【００５２】
【表１】

【００５３】実施例２以下に示す組成のW/O型クリームを調製した。これは角質層の水分保持能力を改善し、肌荒れを予防及び治癒する効果に優れるものであった。
【００５４】
（組成） （重量％）
(1)化合物(a1) 2.0(2)化合物(b1) 3.0(3)コレステロール 0.5(4)コレステリルイソステアレート 0.5(5)ポリエーテル変性シリコーン*3 2.0(6)環状シリコーン*4 20.0(7)メチルフェニルポリシロキサン*5 5.0(8)硫酸マグネシウム 0.5(9)クエン酸 0.5(10)グリセリン 1.0(11)精製水 残量(12)防腐剤 適量(13)香料 適量 100.0 *3：シリコーンKF-6015（信越化学工業社製）
*4：シリコーンSH-244とSH-245の３：２（重量比）混合物（東レ・ダウコーニング・シリコーン社製）
*5：シリコーンSF-557（東レ・ダウコーニング・シリコーン社製）
【００５５】（製法）油相成分〔(1)〜(5)及び(7)〕を80℃に加熱溶解したものに水相成分〔(8)〜(12)〕を加えて乳化した後、50℃まで撹拌冷却後(6)及び(13)を加え、更に撹拌しながら室温まで冷却し、W/O型クリームを調製した。
【００５６】
【発明の効果】本発明の皮膚外用剤は、(A)成分のアミド誘導体等と(B)成分のアミド誘導体とを併用することにより、相乗的な角質水分保持能力の向上を示す。また、肌荒れや炎症を予防・治療し、皮膚の老化を予防することができる。
【出願人】 【識別番号】００００００９１８
【氏名又は名称】花王株式会社
【出願日】 平成９年（１９９７）１２月８日
【代理人】 【弁理士】
【氏名又は名称】有賀 三幸 （外３名）
【公開番号】 特開平１１−１７１７１８
【公開日】 平成１１年（１９９９）６月２９日
【出願番号】 特願平９−３３７０４７