| 【発明の名称】 |
経皮吸収性の向上方法及び皮膚外用剤 |
| 【発明者】 |
【氏名】堀内 拓
【氏名】小高 明人
【氏名】小出 操
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| 【要約】 |
【課題】
【解決手段】グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸三カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸二アンモニウムから選ばれる１種又は２種以上のグリチルリチン酸類を含有する皮膚外用剤において、上記グリチルリチン酸類の濃度を該グリチルリチン酸類の臨界ミセル濃度以上とすると共に、上記製剤のｐＨを４〜６に調整することによって、上記グリチルリチン酸類の皮膚からの吸収性を向上させる。 |
【特許請求の範囲】
【請求項１】 グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸三カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸二アンモニウムから選ばれる１種又は２種以上のグリチルリチン酸類を含有する皮膚外用剤において、上記グリチルリチン酸類の濃度を該グリチルリチン酸類の臨界ミセル濃度以上とすると共に、上記製剤のｐＨを４〜６に調整することによって、上記グリチルリチン酸類の皮膚からの吸収性を向上させることを特徴とする経皮吸収性の向上方法。
【請求項２】 更に、上記製剤に上記グリチルリチン酸類以外の有効成分を配合することによって、上記グリチルリチン酸類による上記有効成分の経皮吸収促進作用を向上させる請求項１記載の経皮吸収性の向上方法。
【請求項３】 上記グリチルリチン酸類と経皮吸収性の有効成分とを配合すると共に、上記請求項２記載の経皮吸収性の向上方法によって上記グリチルリチン酸類及び上記有効成分の経皮吸収性が向上された皮膚外用剤。
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【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、グリチルリチン酸類の経皮吸収性を向上させ、更にグリチルリチン酸類の共存薬物に対する経皮吸収促進作用も向上させることができる経皮吸収性の向上方法及び該方法によってグリチルリチン酸類及びその共存薬物の皮膚からの吸収性が向上された皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】グリチルリチン酸誘導体の前駆体である甘草の主成分グリチルリチンは、グリチルレチンと２分子のグルクロン酸との抱合体であり、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸三カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸二アンモニウム等のグリチルリチン酸類は甘味料として使用されていると共に、抗炎症作用を有することが知られており、また皮膚に対する刺激性も比較的弱く、且つ皮膚から吸収されることから、皮膚外用剤の有効成分として繁用されている。
【０００３】また、上記グリチルリチン酸類を使用して皮膚外用剤を調製する場合、グリチルリチン酸類以外の有効成分を共存薬物として配合することが行われているが、近年、グリチルリチン酸類は、それ自身が経皮吸収されるのみならず、共存薬物に対する経皮吸収促進作用もあることが発見されるに至り、その皮膚外用剤としての有用性が注目されている。
【０００４】しかしながら、グリチルリチン酸類の経皮吸収性及び共存薬物に対する経皮吸収促進作用については、未だ検討の余地があり、それらの作用をより向上する技術が要望されていた。
【０００５】本発明は上記要望に応えるためになされたものであり、上記グリチルリチン酸類の経皮吸収性を向上させて、その抗炎症作用を十分に発揮させることができ、更にグリチルリチン酸類の共存薬物に対する経皮吸収促進作用も向上させることができる経皮吸収性の向上方法及び該方法によって上記グリチルリチン酸類の経皮吸収性が向上されるのみならず、その共存薬物の経皮吸収性も促進され、優れた薬理効果を発揮することができる皮膚外用剤を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】本発明者らは上記目的を達成するため鋭意研究を行った結果、特定のｐＨ環境下において、上記グリチルリチン酸類の経皮吸収性が高まり、その結果、これらグリチルリチン酸類の薬理効果が向上し、更に、このようなｐＨ環境下ではグリチルリチン酸類が有する経皮吸収促進作用もより向上して上記グリチルリチン酸類との共存薬物の薬効向上も図ることができることを見い出し、更に鋭意検討を進めた結果、上記グリチルリチン酸類の製剤中での濃度をその臨界ミセル濃度以上となるようにすることによって、上記グリチルリチン酸類自体の経皮吸収性及び共存薬物に対する経皮吸収促進作用がより優れたものとなることを知見し、本発明を完成するに至った。
【０００７】ここで、上記グリチルリチン酸類による共存薬物の経皮吸収促進作用の作用機序については、明確ではないが、上記グリチルリチン酸類は、例えば下記構造式（１）で示されるグリチルリチン酸二カリウムのように、下記構造式（２）で示される親水基と下記構造式（３）で示される疎水基とを有し、薬理作用として抗炎症作用を有するのみならず界面活性機能も合わせ持つものである。従って、製剤中でのグリチルリチン酸類濃度がその臨界ミセル濃度（ｃｍｃ、以下同様）以下であれば、グリチルリチン酸類は製剤中で共存薬物の皮膚からの吸収を促進させる作用を示す単分子モノマーとして存在するが、その濃度がｃｍｃ以上となると共存薬物を取り込んだ集合体ミセルを形成して、共存薬物のキャリアーとしての機能を発現するものと思われる。
【０００８】
【化１】
【０００９】よって、本発明は、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸三カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸二アンモニウムから選ばれる１種又は２種以上のグリチルリチン酸類を含有する皮膚外用剤において、上記グリチルリチン酸類の濃度を該グリチルリチン酸類のｃｍｃ以上とすると共に、上記製剤のｐＨを４〜６に調整することによって、上記グリチルリチン酸類の皮膚からの吸収性を向上させることを特徴とする経皮吸収性の向上方法、更に、上記製剤にグリチルリチン酸類以外の有効成分を配合することによって、上記グリチルリチン酸類による上記有効成分の経皮吸収促進作用を向上させる上記経皮吸収性の向上方法を提供する。更に、上記グリチルリチン酸類と経皮吸収性の有効成分とを配合すると共に、上記経皮吸収性の向上方法によって上記グリチルリチン酸類及び上記有効成分の皮膚からの吸収性が向上された皮膚外用剤を提供する。
【００１０】以下、本発明について更に詳述すると、本発明の経皮吸収性の向上方法は、グリチルリチン酸類を含有する皮膚外用剤のグリチルリチン酸類の濃度をその臨界ミセル濃度（ｃｍｃ、以下同様）以上にすると共に、上記皮膚外用剤のｐＨを４〜６に調製することによって、グリチルリチン酸類の皮膚からの吸収性を向上させるものである。
【００１１】ここで、本発明の皮膚外用剤は、その剤型が特に制限されるものではなく、油性製剤、エマルション製剤、エアゾール製剤等として調製することもできるが、水性製剤として調製することが望ましく、例えばゲル剤，ローション剤，パップ剤等として調製すると効果的である。
【００１２】上記皮膚外用剤は、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸三カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸二アンモニウムを含有するものであり、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて配合することができ、これらの中でもグリチルリチン酸二カリウムは、水に対する溶解性に優れているのでより好適に使用することができる。
【００１３】本発明の方法は、製剤中の上記グリチルリチン酸類の配合量をそのｃｍｃ以上とするものであり、具体的には上記グリチルリチン酸類の場合、いずれもグリチルリチン酸に換算した時の濃度が０．０７％（重量％、以下同様）以上、特に０．１％以上になるように配合するものである。濃度が低すぎると本発明の目的を十分に達成することができない。本発明の場合、上記グリチルリチン酸類の濃度が、グリチルリチン酸換算で０．０７％以上であれば、その上限は特に制限されるものではないが、いずれのグリチルリチン酸類であっても安全性等を考慮すれば製剤全体に対して３％以下、特に０．５％以下であることが望ましい。
【００１４】本発明の方法は、上記グリチルリチン酸類以外の有効成分を共存薬物として配合した場合、その共存薬物の吸収性も向上させるものであり、このような有効成分としては、皮膚から吸収されるものであれば、その種類は特に制限されないが、本発明の場合、特に解熱・消炎・鎮痛剤、鎮痒剤等が好適に使用され、具体的には解熱・消炎・鎮痛剤としてサリチル酸グリコール，サリチル酸メチル，アセチルサリチル酸，インドメタシン，ケトプロフェン，スプロフェン，フルルビプロフェン，ブフェキサマック，ｄｌ−カンフル，ｌ−メントール等、鎮痒剤としてカンフル，クロタミトン等が挙げられ、その他カプサイシン等の温感付与剤なども配合でき、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて配合することができる。
【００１５】ここで、本発明の皮膚外用剤が水性製剤である場合、共存薬物が水溶性に劣るものであると、その可溶化のために界面活性剤を用いる必要が生じるが、このような目的で配合される界面活性剤の中にはグリチルリチン酸類との相性が悪いものがあることを考慮すれば、上記成分の中でも水への溶解性がある程度あるものがよく、その程度は日本薬局方の記載方法で「極めて溶けにくい」（溶解性０．１〜０．０１％）もの以上であれば十分であり、具体的にはサリチル酸メチル，アセチルサリチル酸，スプロフェン，ｄｌ−カンフル，メントール及びクロタミトン等がより好適である。
【００１６】本発明の皮膚外用剤における上記有効成分の配合量は特に制限されるものではなく、有効成分の種類、剤型等によって適宜選定することができ、通常は、製剤全体に対して０．０１〜１０％、特に０．１〜５％が好適である。有効成分の配合量が少なすぎると有効成分配合の効果を十分に得ることが困難となる場合があり、多すぎると製剤上の制約を受けるのみならず、グリチルリチン酸類による吸収促進作用が十分に得られない場合がある。なお、上記配合量は、各有効成分を適宜剤型に調製する場合の常用量、例えば各有効成分が医薬品製造指針で許容されている配合量とすることがより好適である。
【００１７】上記有効成分の上記グリチルリチン酸類に対する配合割合は、特に制限されるものではないが、通常は、有効成分：グリチルリチン酸類（重量比）＝１：０．００１〜１：５００、好ましくは１：０．０１〜１：５０、より好ましくは１：０．１〜１：１０とすると好適である。有効成分の配合割合が小さすぎると有効成分配合の効果を十分に得ることが困難となる場合があり、大きすぎるとグリチルリチン酸類による吸収促進作用が十分に得られない場合がある。
【００１８】本発明の方法は、上記皮膚外用剤中の上記グリチルリチン酸類の濃度をそのｃｍｃ以上とし、必要に応じて上記有効成分を共存させて製剤化するに当たり、その製剤ｐＨを４〜６に調整することによって、グリチルリチン酸類の皮膚からの吸収性を向上させ、更にグリチルリチン酸類の共存薬物に対する吸収促進作用を向上させて、該共存薬物の皮膚からの吸収性も向上させるものであり、製剤ｐＨを好ましくは４〜５．５、より好ましくは４〜５．３、更に好ましくは４〜５．０に調整するとより効果的である。ｐＨが高すぎるとグリチルリチン酸類の経皮吸収向上効果及び共存薬物に対する吸収促進効果を十分に得ることができない。なお、製剤ｐＨが４未満であっても本発明の効果を得ることはできるが、製剤ｐＨが低すぎると皮膚刺激性が生じるおそれがあるので望ましくない。なお、本発明の皮膚外用剤のｐＨは日本薬局方の一般試験法．ｐＨ測定法に準じて測定することができる。
【００１９】ここで、本発明の皮膚外用剤を上記ｐＨ範囲に調整するｐＨ緩衝剤としては、薬学的に許容されるものであれば、その種類は特に制限されず、このようなｐＨ緩衝剤として具体的には、例えばホウ酸、リン酸水素ナトリウム、氷酢酸、クエン酸、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、アスコルビン酸、グリシン、Ｌ−アルギニン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ブドウ糖等を挙げることができ、これらは上記ｐＨ範囲に調整し得る常用量を使用することができる。
【００２０】本発明の皮膚外用剤には、本発明の効果を妨げない限り、上記成分に加えて通常製剤化において配合される界面活性剤、糖類、溶解補助剤、キレート剤、防腐剤、清涼化剤、増粘剤又はゲル化剤等の添加剤を配合することができ、具体的には、界面活性剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０，自己乳化型モノステアリン酸グリセリン等、糖類としてマンニトール等、溶解補助剤としてβ−シクロデキストリン等のシクロデキストリン類，プロピレングリコール等、キレート剤としてエデト酸ナトリウム等、防腐剤としてエタノール，塩化ベンザルコニウム，ソルビン酸等、清涼化剤としてｄ−カンフル，ケイヒ油，ｌ−メントール等、増粘剤又はゲル化剤としてカルボキシビニルポリマー，グリセリンモノオレエート等を常用量配合することができる。
【００２１】本発明の皮膚外用剤は、上述したように、ゲル剤，ローション剤，パップ剤等に調製することができ、その調製方法は、特に制限されず各製剤の常法によって調製することができ、具体的には、ゲル剤であれば、例えば上記グリチルリチン酸類、共存薬物、ゲル化剤以外のその他の任意成分及び上記ｐＨ緩衝剤を精製水に順次添加、溶解し、得られた溶液に更に精製水を加えて各成分を所望の濃度に調整すると共に、上記ｐＨ緩衝剤によって製剤ｐＨ（ゲル化した後の製剤）が所望のｐＨとなるように最終調整した後、ゲル化剤を添加してゲル化させることによってゲル剤を得る方法等を挙げることができ、ローション剤であれば、例えば上記グリチルリチン酸類、共存薬物、その他の任意成分及び上記ｐＨ緩衝剤を精製水に順次添加、溶解し、得られた溶液に更に精製水を加えて各成分を所望の濃度に調整すると共に、上記ｐＨ緩衝剤によって製剤ｐＨが所望のｐＨとなるように最終調整することによってローション剤を得る方法等、パップ剤であれば、例えば上記グリチルリチン酸類、共存薬物、その他の任意成分及び上記ｐＨ緩衝剤を精製水に順次添加、溶解し、適宜時間混練し、必要に応じてｐＨを最終調整した後、展延機等を用いて不織布等の支持体に一定の厚さとなるように展延し、表面を必要に応じてプラスチックフィルム等で覆った後、必要に応じて適宜大きさに裁断してパップ剤を得る方法等を挙げることができる。
【００２２】本発明の皮膚外用剤は、その使用量、用法が特に制限されるものではなく、各種皮膚外用剤に応じた通常量・用法で適用することにより、グリチルリチン酸類及び共存有効成分の薬効を効果的に得ることができる。
【００２３】本発明の経皮吸収性の向上方法によれば、グリチルリチン酸類の皮膚からの吸収性を向上させることができるのみならず、グリチルリチン酸類による共存薬物の経皮吸収促進作用も向上することができる。本発明の皮膚外用剤は、上記向上方法によってグリチルリチン酸類及び共存薬物の皮膚からの吸収性が向上されているので、優れた薬理効果が発揮され、特にゲル剤，ローション剤，パップ剤等の水性皮膚外用剤として好適である。
【００２４】
【発明の効果】本発明によれば、グリチルリチン酸類の皮膚からの吸収性が向上される上、グリチルリチン酸類による共存薬物の経皮吸収促進作用も向上されるので、グリチルリチン酸類の抗炎症作用が十分に発揮され、更にグリチルリチン酸類以外の薬物を共存させることによって、該共存薬物による薬効も十分に発揮される。従って、本発明の皮膚外用剤は、皮膚の炎症等に対する治療薬として有用であり、特にゲル剤，ローション剤，パップ剤等の水性皮膚外用剤として有用である。
【００２５】
【実施例】以下、実験例及び実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【００２６】［実験例］一般に薬物の脂溶性（疎水性）が高まるにつれて、その細胞膜透過性（生体組織への浸透性、吸収性）が高まるということは知られているが、グリチルリチン酸類については脂溶性と細胞膜透過性との関係は確認されておらず、また、ｐＨの変化によって、その脂溶性がどのように影響を受けるかも確認されていないので、グリチルリチン酸類の脂溶性と細胞膜透過性との関係、ｐＨの変化による脂溶性の変化を明らかにするために、グリチルリチン酸類としてグリチルリチン酸二カリウムを含有する液剤のｐＨを変化させて各ｐＨにおけるグリチルリチン酸二カリウムの水−１−オクタノール間での分配率を下記方法によって求め、その分配率をそのｐＨにおけるグリチルリチン酸二カリウムの脂溶性の指標とした。結果を図１に示す。
＜分配率の測定＞０．０５Ｍクエン酸−０．１Ｍリン酸二ナトリウム緩衝液によりそれぞれｐＨ４．０，ｐＨ４．５，ｐＨ４．９，ｐＨ５．２，ｐＨ５．４，ｐＨ５．７，ｐＨ５．９，ｐＨ６．５ｐ，Ｈ７．４に調整された０．３ｍＭ（グリチルリチン酸換算：０．２５％（重量％、以下同様））のグリチルリチン酸二カリウム溶液を調製した後、各液剤５ｍｌを栓付試験管に分注して、１−オクタノール５ｍｌを添加した後、インキュベーターを用いて３７℃で１２時間振蘯し、次いで３０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離を行い、得られた下層液（水層）中のグリチルリチン酸二カリウム量を高速液体クロマトグラフ法の常法により測定し、下記の式を用いることによりグリチルリチン酸二カリウムの水層から１−オクタノール層への移行率（分配率）を算出した。
【００２７】
【数１】
【００２８】［実施例１〜９］表１〜３に示す組成の皮膚外用剤を調製し、各外用剤の浮腫抑制効果を下記方法によって評価したところ、いずれの実施例においても良好な浮腫抑制効果が認められた。
【００２９】なお、上記実施例においてゲル剤及びローション剤は常法により調製し、パップ剤については、表３に示す組成となるように各成分を精製水に添加、溶解させた後、３０分間練合し、これを展延機で不織布に２ｍｍ厚さとなるように展延し、表面をポリエチレンフィルムで覆い、１０×１４ｃｍに裁断してパップ剤を得た。
＜浮腫抑制効果の評価方法＞ラット（ウィスター系、雄５週齢）（１群１０匹）の右後足に、検体（皮膚外用剤）をそれぞれの常用量で３回塗布した。なお、対照群には、検体塗布を行わなかった。次に１％カラゲニン（λ Ｃａｒｒａｇｅｅｎｉｎ，ＭｉｎｓｅｉＲｉｋａｇａｋｕ Ｃｏ．）溶液０．１ｍｌを右後足皮下に注射して起炎した。
【００３０】起炎後直ちに容積測定装置（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ社製）で足の容積を測定した。そして起炎後１，２，４，６時間後にも測定を行い、下記式により浮腫率及び抑制率を算出した。
浮腫率Ｅ（％）＝｛（Ｖt−Ｖ0）／Ｖ0｝×１００Ｖt：カラゲニン注射ｔ時間後の足の容積Ｖ0：カラゲニン注射直後の足の容積抑制率Ｉ（％）＝｛（Ｅc−Ｅt）／Ｅc｝×１００Ｅt：検体塗布群ｔ時間後の浮腫率Ｅc：対照群ｔ時間後の浮腫率【００３１】
【表１】
【００３２】
【表２】
【００３３】
【表３】
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| 【出願人】 |
【識別番号】０００００６７６９
【氏名又は名称】ライオン株式会社
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| 【出願日】 |
平成９年（１９９７）１１月１３日 |
| 【代理人】 |
【弁理士】
【氏名又は名称】小島 隆司 （外１名）
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| 【公開番号】 |
特開平１１−１４７８２６ |
| 【公開日】 |
平成１１年（１９９９）６月２日 |
| 【出願番号】 |
特願平９−３２９４５５ |
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