シメチコン／無水燐酸カルシウム組成物

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【発明の名称】	シメチコン／無水燐酸カルシウム組成物
【発明者】	【氏名】ジヨセフ・アール・ラバー【氏名】グレン・マデイソン【氏名】ジエラード・マクナリー
【要約】	【課題】シメチコン／無水燐酸カルシウム組成物。【解決手段】本発明は粒状の無水三塩基性燐酸カルシウムもしくは二塩基性燐酸カルシウムのいずれか一方または両方とシメチコンの混和物を含む自由流れする粒状組成物から生じさせた消泡用調剤の固体状経口投薬形態に関し、ここでは、上記混和物を、圧縮で経口投与用固体状投薬形態にするに適した１０００ミクロン以下の粒子サイズを有する均一な粒状組成物にする。

【特許請求の範囲】
【請求項１】（ａ）シメチコンと（ｂ）粒状の無水三塩基性もしくは二塩基性燐酸カルシウムまたはそれらの混合物の混和物を含む自由流れする粒状組成物から生じさせた消泡用シメチコン調剤の固体状経口投薬形態であって、該シメチコン／燐酸カルシウムの混和物が１０００ミクロン以下の粒子サイズを有する均一な粒状組成物である固体状経口投薬形態。
【請求項２】（ａ）シメチコンと（ｂ）粒状の無水三塩基性もしくは二塩基性燐酸カルシウムまたはそれらの混合物の混和物を含む自由流れする粒状組成物であって、該シメチコン／燐酸カルシウムの混和物が１０００ミクロン以下の粒子サイズを有する均一な粒状組成物である自由流れする粒状組成物。
【請求項３】圧縮で固体状の経口投薬形態にするに適した自由流れする粒状のシメチコン消泡剤組成物を製造する方法であって、粒状の無水三塩基性および／または二塩基性燐酸カルシウムとシメチコン消泡剤と任意に捕捉剤、例えば二酸化ケイ素または無水燐酸カルシウム粉末などの混和物を該シメチコンを該粒状の無水三塩基性もしくは二塩基性燐酸カルシウムおよび任意の二酸化ケイ素または無水燐酸カルシウム粉末に添加することで生じさせ、均一になるまで乾燥ブレンドしそして自由流れする均一な粒状組成物を確保する目的でせん断することを含む方法。

【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の分野】本発明は、シメチコン（ｓｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）と無水の三塩基性もしくは二塩基性燐酸カルシウムの混和物を含む固体状の抗ガス／抗膨満薬剤経口投薬形態、上記投薬形態の調製で用いるに適した自由流れする粒状組成物、およびそれの製造方法に関する。
【０００２】
【背景】シメチコンは、ポリジメチルシロキサンの繰り返し単位を含んでいてトリメチルシロキシ末端ブロッキング（ｅｎｄ－ｂｌｏｃｋｉｎｇ）単位で安定化している完全メチル化（ｆｕｌｌｙｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ）線状シロキサン重合体と二酸化ケイ素の混合物である。シメチコンはポリジメチルシロキサンを９０．５－９９％および二酸化ケイ素を４－７％含有する。シメチコンに存在するポリジメチルシロキサンは１４，０００－２１，０００の分子量を有する実際上不活性な重合体である。上記混合物は水に不溶な粘性のある灰色で半透明な流体である。
【０００３】シメチコンは、膨満、機能的な胃の鼓張そして手術後に起こるガスによる痛み症状を治療する時の補助として経口投与で用いられる。シメチコンはそれが示す消泡特性を基にして臨床で用いられる。シリコン消泡剤が水性液体の表面に広がって表面張力が低い膜を形成することで気泡を崩壊させる。このように、店頭売り調剤における自己治療の場合のシメチコンは、ガス（ｇａｓ）と通常呼ばれる症状を和らげる抗膨満薬として用いられており、そのような症状には上方ＧＩ鼓腸（ｕｐｐｅｒＧＩｂｌｏａｔｉｎｇ）、圧迫感、満腹感または詰まった感じが含まれる。これはしばしば他の胃腸用薬剤、例えば制酸薬、抗痙攣薬または消化酵素などと組み合わせて用いられていて、いろいろなシメチコン調剤が従来技術に開示されている。
【０００４】シメチコンは液体調剤または固体形態、例えばカプセル、かみ砕き可能（ｃｈｅｗａｂｌｅ）または飲み込み可能（ｓｗａｌｌｏｗａｂｌｅ）錠剤などの形態で経口投与可能である。投与が容易な好適な形態は飲み込み可能錠剤である。錠剤の方が液剤よりも有利な点は携帯の容易さである。飲み込み可能錠剤の方がかみ砕き可能錠剤よりも有利な点には、摂取が容易なことと味が無いことが含まれる。飲み込み可能錠剤では膜被覆またはゼラチン被覆錠剤が好適である。
【０００５】歴史的には、固体状シメチコン投薬形態の調製で錠剤を製造しようとする時、最終的な固体状のブレンド物に液状のシメチコンを実質的量で添加する試みで困難さに直面していた。錠剤がさらなる処理、即ち膜被覆、ゼラチン浸漬、印刷、包装などの激しさに耐えるように、圧縮、特に直接的な圧縮錠剤製造の場合の成形体で充分な固着力を達成しようとする時に困難さに直面していた。同様に、粘性のある液状シメチコンが固体状調剤の全体に渡って均一に分布しかつ投与後迅速に分散するのを確保しようとする時に困難さに直面していた。
【０００６】従って、本発明の目的は、乾燥ブレンド／直接的圧縮工程で製造するに適した固体状錠剤調合物に液状のシメチコンを実質的量で添加することを可能にする組成物および方法を提供することにある。
【０００７】米国特許第４，９０６，４７８号には、粒状のケイ酸カルシウムとシメチコンを粉末状にした組み合わせ（ｃｏｍｂｉｎａｔｅ）を含むシメチコン調剤が開示されている。米国特許第５，０７３，３８４号には、凝集させた水溶性マルトデキストリンとシメチコンの組み合わせを含むシメチコン調剤が開示されている。米国特許第５，４５８，８８６号には、シメチコンとの組み合わせで特定の粒子サイズおよび表面積を有する二酸化チタンを含む自由流れする（ｆｒｅｅ－ｆｌｏｗｉｎｇ）粒状組成物が開示されている。このような方法は乾燥ブレンド／直接的圧縮製造工程で用いるに適したシメチコン組成物の達成である程度の利点を示しはするが、本発明は、飲み込み可能またはかみ砕き可能で効力のある錠剤に容易かつ安価に調合可能な組成物を提供する本目的の達成でさらなる改良を提供するものである。
【０００８】
【発明の要約】本発明は、粒状の無水三塩基性燐酸カルシウムもしくは二塩基性燐酸カルシウムのいずれか一方または両方とシメチコンの混和物を含む自由流れする粒状組成物から生じさせた消泡用調剤の固体状経口投薬形態に関し、ここでは、上記混和物を、圧縮で経口投与用固体状投薬形態にするに適した１０００ミクロン以下の粒子サイズを有する均一な粒状組成物にする。上記粒状の無水三塩基性もしくは二塩基性燐酸カルシウムが上記混和物組み合わせの約３０－９０％ｗ／ｗを構成するようにする。上記シメチコンが上記混和物組み合わせの約１０－７０％ｗ／ｗを構成するようにする。好適な態様では、上記組み合わせに更に二酸化ケイ素を０．５から４％ｗ／ｗ含めるか或は無水燐酸カルシウム粉末を１．０－３０．０％ｗ／ｗ含める。この自由流れする粒状組成物を通常の錠剤用結合剤および賦形剤と一緒に混合して圧縮することで固体状の経口投薬形態にする。好適には、上記シメチコンが最終的な圧縮用ブレンド物の約８％以上から約２０％ｗ／ｗ以下を構成するようにする。
【０００９】本発明の別の面では、圧縮で固体状の経口投薬形態にするに適した自由流れする粒状のシメチコン消泡剤組成物を製造する方法を提供し、この方法は、粒状の無水三塩基性もしくは二塩基性燐酸カルシウムとシメチコン消泡剤と任意に二酸化ケイ素または無水燐酸カルシウム粉末の混和物を上記シメチコンを上記粒状の三塩基性もしくは二塩基性燐酸カルシウムおよび任意の二酸化ケイ素または無水燐酸カルシウム粉末に添加することで生じさせ、均一になるまで乾燥ブレンド（ｄｒｙｂｌｅｎｄｉｎｇ）しそして均一な粉末を確保する目的でせん断する（ｓｈｅａｒｉｎｇ）ことを含む。本方法のさらなる面では、上記粒状組成物を、その後、賦形剤材料または他の活性材料と一緒にして圧縮することで固体状の経口投薬形態、好適には圧縮錠剤形態にし、そしてそれを水性フィルムコーティング（ｆｉｌｍｃｏａｔｉｎｇ）またはエンテリックコーティング（ｅｎｔｅｒｉｃｃｏａｔｉｎｇ）で被覆しそして／またはゼラチン浸漬および印刷を行うことでそれにさらなる処理を受けさせることも可能である。
【００１０】本発明の無水燐酸カルシウム／シメチコン組み合わせが上述した従来技術組成物よりも有利な点は、凝集マルトデキストリン／シメチコン含有組成物よりも自由流れする度合が高くかつ安定度がより高い混和物であることと、シメチコンと基質の分離が起こる傾向がない点である。米国特許第４，９０６，４７８号の組成物よりも有利な点は、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ標準（ＵＳＰ２３、１４１１頁（シメチコン錠剤モノグラフ））で測定した時に上記無水燐酸カルシウム／シメチコン組み合わせの方が有意により良好な消泡活性を示す点である。
【００１１】
【詳細な説明】上記したように、本発明の投薬形態はシメチコンの如き消泡剤を活性材料として含有する。このシメチコンは、好適には、米国のＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（ＵＳＰＸＸＩＩ）定義に従う、即ち式（－（ＣＨ₃）₂ＳｉＯ－）_nで表される繰り返し単位を含んでいて式（－（ＣＨ₃）₃－ＳｉＯ－）で表されるトリメチルシロキシ末端ブロッキング単位で安定化している完全メチル化線状シロキサン重合体と二酸化ケイ素の混合物である。他の有機ポリシロキサン消泡剤も本技術分野で公知であり、またそれらを本発明で活性材料として用いることも可能である。そのような有機ポリシロキサン消泡剤が例えば米国特許第５，４５８，８８６号などに開示されており、上記特許に考察されている参照は引用することによって本明細書に組み入れられる。このような消泡剤は典型的に粘性のある液体またはペースト状の材料である。シメチコンは標準的な温度および圧力で水白色から灰色の半透明な粘性油状液体であると記述されており、それの密度は１立方センチメートル当たり０．９６５－０．９７０グラムであり、そしてこれは水およびアルコールに混和しない。従って、本発明は、そのような粘性のある油状液体またはペースト状消泡剤から自由流れする粒状組成物を製造する方法を提供するものであり、上記粒状組成物は、圧縮で固体状の経口投薬形態にするに適切である。この固体状経口投薬形態に含めるシメチコンまたは他の有機ポリシロキサン消泡剤の量は、ガスまたは膨満および関連した症状に苦しんでいる患者に治療投薬するに充分でなければならない。シメチコンの場合の好適な投薬範囲は投薬単位当たり約２０ｍｇから約１２５ｍｇの範囲であり、一般に５００ｍｇ／日を越えないようにする。この投薬範囲は患者の年令および体重ばかりでなく症状のひどさで変わり得る。
【００１２】上記三塩基性もしくは二塩基性燐酸カルシウムは本質的に無水形態である。市販形態の無水三塩基性もしくは二塩基性燐酸カルシウムはＲｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ；ＭｅｎｄｅｌｌおよびＦＭＣＣｏｒｐ．から入手可能である。
【００１３】本発明に従い、上記シメチコンを粒状の無水三塩基性もしくは二塩基性燐酸カルシウムと混合して自由流れする均一な粒状組成物を生じさせる。一般的には、この混和物に含めるシメチコン消泡剤と粒状の無水燐酸カルシウムの比例量を自由流れする粒状組成物が生じるような比例量にするのが望ましい。上記粒状混和物組成物に含める材料の比例量を、好適には、約１０－７０％ｗ／ｗのシメチコンと約３０－９０％ｗ／ｗの粒状無水三塩基性もしくは二塩基性燐酸カルシウムにする。上記材料をブレンドし、せん断した後、ふるい分けすることで、粒子サイズが約１０００ミクロン以下の自由流れする粒状組成物を確保する。この粒状組成物に任意にまた二酸化ケイ素または無水の燐酸カルシウム粉末をある量で含めてもよく、好適にはＳｉｌｉｃｏｎＤｉｏｘｉｄｅＮＦを上記粒状組成物の約０．５－４％ｗ／ｗの量で含めるか或は無水の燐酸カルシウム粉末を約１．０－３０．０％ｗ／ｗの量で含める。
【００１４】このシメチコン／粒状無水燐酸カルシウム混和組成物の調製を便利には乾燥ブレンド手順で行う。最初に、無水の三塩基性もしくは二塩基性燐酸カルシウムを乾式圧縮固化または湿式粒状化／乾燥、好適には乾式圧縮固化で粒状にする。次に、シメチコンが均一に分配されかつ上記粒状無水燐酸カルシウムの粒子サイズが本質的に変化しないまま保持されるようにシメチコン化合物を粒状無水三塩基性もしくは二塩基性燐酸カルシウムの流動床（ｍｏｖｉｎｇｂｅｄ）に添加する。上記床を低せん断ミキサーで流動状態に保持する。微細な粒状組成物を保持しながらシメチコンを上記粒状無水三塩基性もしくは二塩基性燐酸カルシウムの床に吸収させた後、二酸化ケイ素または無水の燐酸カルシウム粉末を加えてもよい。次に、この粒状物を米国標準Ｎｏ．２０スクリーン（約８４０ミクロン）でふるい分けしてもよい。
【００１５】本発明の固体状経口投薬形態は、錠剤、カプレット、ゲルカップ（ｇｅｌｃａｐｓ）、カプセル、かみ砕き可能錠剤、ロゼンジ、迅速に溶解するカシェ剤、および他の有効な公知搬送様式の形態に調製可能である。この自由流れする粒状のシメチコン／無水三塩基性もしくは二塩基性燐酸カルシウム組成物は、薬学的に受け入れられる多様な賦形剤と混合可能であり、そのような賦形剤には、充填材、結合剤、甘味料、人工甘味料、潤滑剤、滑剤（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ）、着色剤、吸着剤、酸性化剤（ａｃｉｄｉｆｙｉｎｇａｇｅｎｔｓ）および風味剤などが含まれる。賦形剤の選択は、用いる固体状の経口投薬形態（即ち錠剤、カプレットまたはカプセル）そして上記投薬形態がかみ砕き可能調剤であるか或は飲み込み可能調剤であるかに依存する。直接的な圧縮で調製した飲み込み可能経口錠剤が好適である。直接的な圧縮による錠剤調製に適合し得る賦形剤が好適である。例えば、下記のリストから選択される賦形剤を用いることができる：ａ）希釈剤、例えばラクトース、カオリン、マンニトール、結晶性ソルビトール、追加的な三塩基性もしくは二塩基性燐酸カルシウムなど；
ｂ）結合剤、例えば糖類、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど；
ｃ）潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、水添植物油、ロイシン、グリセリド類およびステアリルフマル酸ナトリウムなど；
ｄ）崩壊剤、例えば澱粉、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、アルギニン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど；
ｅ）捕捉剤、例えば炭、二酸化ケイ素、無水燐酸カルシウムなど；
ｆ）風味剤、例えばマンニトール、デキストロース、フルクトース、ソルビトールなど；そしてｇ）着色剤。
【００１６】他の適切な賦形剤を、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎが出版している「ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（引用することによって本明細書に組み入れられる）に見ることができる。
【００１７】下記に従って、本発明の典型的な投薬形態の配合にいろいろな成分を含めることができる：自由流れするシメチコン混和物１０％～９９％無水の三塩基性燐酸カルシウム４５％～８０％シメチコンＵＳＰ１０％～５０％捕捉剤、例えば二酸化ケイ素、ＮＦ１％～１０％または無水燐酸カルシウム粉末賦形剤１％～９０％希釈剤０％～４０％結合剤０％～１０％潤滑剤０％～１.５％捕捉剤０％～１０％風味剤／着色剤０％～５％好適には、最終的な錠剤配合のシメチコン含有量が最終ブレンド物の約８から約２０％ｗ／ｗを構成するようにする。本発明の経口投薬形態の製造を本技術分野で知られる方法で実施し、例えば無水の三塩基性もしくは二塩基性燐酸カルシウムを乾式圧縮固化または湿式粒状化技術で粒状にし；自由流れするシメチコン／粒状無水三塩基性もしくは二塩基性燐酸カルシウム混和物を生じさせ；この自由流れするシメチコン／粒状無水三塩基性もしくは二塩基性燐酸カルシウム組成物を賦形剤と混合した後、この組成物を本技術分野で知られる方法、例えば直接的な圧縮、乾式顆粒などで投薬形態に成形する。適切な固体状経口投薬形態製造方法が、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙが出版している「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｉｅｎｃｅ」の１８版（引用することによって本明細書に組み入れられる）に開示されている。好適には、この製造手順は、一般に、この上に記述した如き自由流れするシメチコン／粒状無水三塩基性もしくは二塩基性燐酸カルシウム混和物を生じさせ、低せん断でブレンドしながら追加的賦形剤である結合剤／希釈剤／崩壊剤を加え、潤滑剤を加えた後、直接的な圧縮で錠剤を生じさせることを伴う。
【００１８】任意に、上記投薬形態に、胃腸障害、例えば胸焼け、潰瘍または下痢などの治療で用いるに適切な１種以上の追加的活性材料を含めることも可能である。胃腸障害の治療で用いるに適切な活性剤には、胸焼けもしくは抗潰瘍剤、例えばスクラルフェート（ｓｕｃｒａｌｆａｔｅ）、Ｈ２受容体拮抗薬であるシメチジン、ラニチジン、ファモチジンまたはニザチジンなど、プロトンポンプ抑制剤（ｐｒｏｔｏｎｐｕｍｐｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、例えばオメプラゾールまたはランソプラゾールなど、下痢止め薬、例えばロペラミドおよびジフェノキシレートなど；胃腸運動薬（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｏｔｉｌｉｔｙａｇｅｎｔｓ）、例えばシサプリドなど、そして制酸薬、例えば水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。シメチコンと組み合わせて用いる上記追加的活性材料の量は、治療すべき胃腸障害で苦しんでいる患者に治療投薬するに充分な量であるべきである。
【００１９】本発明のさらなる説明で下記の実施例を示す。
【００２０】
【実施例】
実施例１シメチコン／粒状無水三塩基性燐酸カルシウム混和物の調製１．ＫｉｔｃｈｅｎＡｉｄミキサーの混合用ボウルに粒状の燐酸トリカルシウム［Ｔｒｉｔａｂ（商標）、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、Ｃｔ］を７００グラム加える。
【００２１】２．低速で混合しながら５分間かけてシメチコン、ＵＳＰを２００グラム加える。
【００２２】３．混合を低速で更に５分間継続する。
【００２３】４．二酸化ケイ素を２．５グラム加えて混合を更に５分間行う。
【００２４】この中間体は自由流れする粒状物であり、大きな凝集物を全く含まない。
【００２５】実施例２シメチコン／粒状無水二塩基性燐酸カルシウム混和物の調製１．ＫｉｔｃｈｅｎＡｉｄミキサーの混合用ボウルに粒状の無水二塩基性燐酸カルシウム［Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（商標）無水、Ｍｅｎｄｅｌｌ、Ｐａｔｅｒｓｏｎ、ＮＪ］を７００グラム加える。
【００２６】２．低速で混合しながら５分間かけてシメチコン、ＵＳＰを２００グラム加える。
【００２７】３．混合を低速で更に５分間継続する。
【００２８】４．二酸化ケイ素を７．５グラム加えて混合を更に５分間行う。
【００２９】この中間体は自由流れする粒状物であり、大きな凝集物を全く含まない。
【００３０】比較実施例２シメチコン／粒状二塩基性燐酸カルシウム二水化物混和物の調製１．ＫｉｔｃｈｅｎＡｉｄミキサーの混合用ボウルに粒状の燐酸ジカルシウム二水化物［Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（商標）、Ｍｅｎｄｅｌｌ、Ｐａｔｅｒｓｏｎ、ＮＪ］を７００グラム加える。
【００３１】２．低速で混合しながら５分間かけてシメチコン、ＵＳＰを２００グラム加える。
【００３２】３．混合を低速で更に５分間継続する。
【００３３】４．二酸化ケイ素を３０グラム加えて混合を更に５分間行う。
【００３４】この中間体は自由流れする粒状物ではない。これは大きな凝集物を数多く含有する。
【００３５】実施例３シメチコン／粒状無水三塩基性燐酸カルシウム混和物を含有するかみ砕き可能錠剤の調製１．実施例１で得た自由流れする粒状中間体８９グラムを、次に、９８グラムのＤｅｘｔｒａｔｅｓ、７．５グラムの粒状ソルビトール、０．６グラムのペパーミント風味剤および０．５グラムのステアリン酸と一緒にブレンドした。
【００３６】２．このブレンド物を最終的に５／８”のＦＦＢＥ工具で圧縮した。
【００３７】この錠剤の重量は１３００ｍｇであった。この錠剤の物性は下記であった：硬度：８－１０ｋｐ脆さ：１００個落下で０．１％未満水に入れた時の崩壊速度：１分以内消泡速度：５秒実施例４シメチコン／粒状無水三塩基性燐酸カルシウム混和物を含有するかみ砕き可能錠剤の調製１．１５００グラムの燐酸トリカルシウム粉末に５００ｐｓｉのロール圧下のローラー圧縮で乾式粒状化を受けさせた。
【００３８】２．この成形体を０．０９３”のスクリーンが備わっているＦｉｔｚＭｉｌｌに通して、ナイフを前方に動かした。
【００３９】３．この粉にした材料をふるい分けして、－３０から＋８０メッシュの画分を生成物として集めた。
【００４０】４．この圧縮固化を受けさせて粒状にした燐酸トリカルシウムをＫｉｔｃｈｅｎＡｉｄミキサーの混合用ボウルに７００グラム加えた。
【００４１】５．低速で混合しながら５分間かけてシメチコン、ＵＳＰを２００グラム加える。
【００４２】６．混合を低速で更に５分間継続する。
【００４３】７．燐酸トリカルシウム粉末を２０グラム加えて混合を更に５分間行う。
【００４４】この中間体は自由流れする粒状物であり、大きな凝集物を全く含まない。
【００４５】８．上記中間体９１グラムを、次に、９８グラムのＤｅｘｔｒａｔｅｓ、７．５グラムの粒状ソルビトール、０．６グラムのペパーミント風味剤および０．５グラムのステアリン酸と一緒にブレンドした。
【００４６】９．このブレンド物を最終的に５／８”のＦＦＢＥ工具で圧縮した。
【００４７】この錠剤の重量は１３００ｍｇであった。この錠剤の物性は下記であった：硬度：１１－１２ｋｐ脆さ：１００個落下で０．１％未満Ｎ／１０のＨＣｌに入れた時の崩壊速度：１．５分以内消泡速度：７秒実施例５シメチコン／粒状無水三塩基性燐酸カルシウム混和物を含有するかみ砕き可能錠剤の調製１．ＫｉｔｃｈｅｎＡｉｄミキサー内で５００グラムの燐酸トリカルシウム粉末と５０グラムのプレゲル（ｐｒｅｇｅｌ）澱粉を乾燥ブレンドした。
【００４８】２．混合を継続しながら上記ミキサーに３１０グラムの精製水をゆっくり加えた。
【００４９】３．この湿っている粒状物を＃１２メッシュのスクリーンに通した後、５０℃で５時間乾燥させた。
【００５０】４．この乾燥させた粒状物を＃１８メッシュのスクリーンに通しそして＃７０メッシュ未満の材料を除去した。
【００５１】５．段階１－４を繰り返した。
【００５２】６．次に、粒状にした燐酸トリカルシウム／プレゲル澱粉粒状物をＫｉｔｃｈｅｎＡｉｄミキサーの混合用ボウルに７００グラム加える。
【００５３】７．低速で混合しながら５分間かけてシメチコン、ＵＳＰを２００グラム加える。
【００５４】８．混合を低速で更に５分間継続する。
【００５５】この中間体は自由流れする粒状物であり、大きな凝集物を全く含まない。
【００５６】９．上記中間体８９グラムを、次に、９８グラムのＤｅｘｔｒａｔｅｓ、７．５グラムの粒状ソルビトール、０．６グラムのペパーミント風味剤および０．５グラムのステアリン酸と一緒にブレンドした。
【００５７】１０．このブレンド物を最終的に５／８”のＦＦＢＥ工具で圧縮した。
【００５８】この錠剤の重量は１３００ｍｇであり、これの物性は下記であった：硬度：８－９ｋｐ脆さ：１００個落下で０．１％未満Ｎ／１０のＨＣｌに入れた時の崩壊速度：１分以内消泡速度：５秒実施例６シメチコン／粒状無水三塩基性燐酸カルシウム混和物を含有していて膜で覆われている飲み込み可能錠剤の調製【００５９】
【表１】

【００６０】パート１）粒状の無水三塩基性燐酸カルシウムと粉末状の無水燐酸カルシウムとシメチコンを含む濃縮物の調製を、シメチコンがむらなく分布しかつ粒状燐酸カルシウムの粒子サイズが本質的に変化しないままであるように、シメチコン化合物、ＵＳＰを粒状三塩基性燐酸カルシウムの流動床に加えることで行う。この床を低せん断ミキサー、例えば強調バー（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｅｒｂａｒ）を伴わない流動床であるＮａｕｔａ、ＰＫ、ピンミキサーまたはリボンミキサーなどで流動状態に保持する。上記シメチコンが上記床に吸着された後、無水の三塩基性燐酸カルシウム粉末を加える。次に、この粒状物を米国標準Ｎｏ．２０スクリーン（～８４０ミクロン）でふるい分けしてもよい。
【００６１】パート２）圧縮で最終的なブレンドが望まれる場合には、パート１の濃縮物に燐酸カルシウム粉末を追加的量で加えてブレンドする。
【００６２】パート３）次に、限定された組成範囲の結合用マトリックス内に活性剤が均一に分布するように低せん断でブレンドしながら賦形剤（崩壊剤を包含）を加える。
【００６３】パート４）最終の添加段階は潤滑剤を加える段階である。
【００６４】パート５）このブレンド物を回転錠剤プレスで圧縮して錠剤にする。
【００６５】パート６）次に、錠剤を膜で覆いそして／またはゼラチンに浸漬する。
【００６６】典型的な膜被覆錠剤の特徴：硬度範囲：６－１４ｋｐ錠剤の重量（コア）：約１０００ｍｇＵＳＰ崩壊時間、水中：７分以内、酸媒体中：６分以内ＵＳＰ消泡活性時間：９秒本発明の特徴および態様は以下のとうりである。
【００６７】１．（ａ）シメチコンと（ｂ）粒状の無水三塩基性もしくは二塩基性燐酸カルシウムまたはそれらの混合物の混和物を含む自由流れする粒状組成物から生じさせた消泡用シメチコン調剤の固体状経口投薬形態であって、該シメチコン／燐酸カルシウムの混和物が１０００ミクロン以下の粒子サイズを有する均一な粒状組成物である固体状経口投薬形態。
【００６８】２．上記投薬形態が飲み込み可能であるか或はかみ砕き可能である単位用量の圧縮錠剤、カプレット、ゲルカップ、カプセル、ロゼンジまたは迅速に溶解するカシェ剤の形態である第１項記載の固体状経口投薬形態。
【００６９】３．上記自由流れする粒状組成物に加えて更に１種以上の賦形剤を含む第１項記載の固体状経口投薬形態。
【００７０】４．上記賦形剤が１種以上の充填材、結合剤、甘味料、人工甘味料、潤滑剤、滑剤、崩壊剤、着色剤、吸着剤、酸性化剤および風味剤から選択される第３項記載の固体状経口投薬形態。
【００７１】５．該投薬形態のシメチコン含有量が約８％から約２０％ｗ／ｗを構成する第１項記載の固体状経口投薬形態。
【００７２】６．該シメチコンと粒状の無水三塩基性もしくは二塩基性燐酸カルシウムを含む自由流れする粒状組成物に加えて更に結晶性ソルビトール、微結晶性セルロースおよび無水の三塩基性もしくは二塩基性燐酸カルシウムを賦形剤として含む第５項記載の固体状経口投薬形態。
【００７３】７．胃腸障害の治療で用いるに適した１種以上の追加的活性材料を更に含む第１項記載の固体状経口投薬形態。
【００７４】８．該追加的活性材料が下記：Ｈ２受容体拮抗薬、プロトンポンプ抑制剤、下痢止め薬、胃腸運動薬および制酸薬の１種以上から選択される第７項記載の固体状経口投薬形態。
【００７５】９．（ａ）シメチコンと（ｂ）粒状の無水三塩基性もしくは二塩基性燐酸カルシウムまたはそれらの混合物の混和物を含む自由流れする粒状組成物であって、該シメチコン／燐酸カルシウムの混和物が１０００ミクロン以下の粒子サイズを有する均一な粒状組成物である自由流れする粒状組成物。
【００７６】１０．該粒状混和物組成物に含まれる材料の比例量が約１０－７０％ｗ／ｗのシメチコンと約３０－９０％ｗ／ｗの粒状無水三塩基性もしくは二塩基性燐酸カルシウムである第９項記載の自由流れする粒状組成物。
【００７７】１１．更に二酸化ケイ素を該粒状組成物の約０．５－４％ｗ／ｗの量で含有するか或は無水燐酸カルシウム粉末を約１－３０％ｗ／ｗの量で含有する第９項記載の自由流れする粒状組成物。
【００７８】１２．圧縮で固体状の経口投薬形態にするに適した自由流れする粒状のシメチコン消泡剤組成物を製造する方法であって、粒状の無水三塩基性および／または二塩基性燐酸カルシウムとシメチコン消泡剤と任意に捕捉剤、例えば二酸化ケイ素または無水燐酸カルシウム粉末などの混和物を該シメチコンを該粒状の無水三塩基性もしくは二塩基性燐酸カルシウムおよび任意の二酸化ケイ素または無水燐酸カルシウム粉末に添加することで生じさせ、均一になるまで乾燥ブレンドしそして自由流れする均一な粒状組成物を確保する目的でせん断することを含む方法。

【出願人】	【識別番号】５９１０２４６９４【氏名又は名称】マクニール－ピーピーシー・インコーポレーテツド【氏名又は名称原語表記】ＭＣＮＥＬＬ－ＰＰＣ，ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【出願日】	平成１０年（１９９８）７月１４日
【代理人】	【弁理士】【氏名又は名称】小田島平吉（外１名）
【公開番号】	特開平１１－９２３８７
【公開日】	平成１１年（１９９９）４月６日
【出願番号】	特願平１０－２１３４４６