| 【発明の名称】 |
女性慢性下腹疼痛症候群治療剤 |
| 【発明者】 |
【氏名】五十嵐 正雄
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| 【要約】 |
【課題】消炎酵素剤を有効成分として含有する女性慢性下腹疼痛症候群治療剤の提供。
【解決手段】例えばストレプトキナーゼ、ストレプトキナーゼ／ストレプトドルナーゼといった消炎酵素剤を有効成分として含有する女性慢性下腹疼痛症候群治療剤、特に慢性子宮旁結合織炎治療剤。 |
【特許請求の範囲】
【請求項１】 消炎酵素剤を有効成分として含有する女性慢性下腹疼痛症候群治療剤。
【請求項２】 消炎酵素剤がストレプトキナーゼ、ストレプトキナーゼ／ストレプトドルナーゼ、ウロキナーゼ、トリプシン、キモトリプシン、プロナーゼ、プロクターゼ、セラチオペプチダーゼ、ブロメライン、セアプローゼＳ、リゾチーム、ｔ−ＰＡから選択される１種である請求項１記載の治療剤。
【請求項３】 ストレプトキナーゼ、ストレプトキナーゼ／ストレプトドルナーゼ、ウロキナーゼ、トリプシン、キモトリプシン、プロナーゼ、プロクターゼ、セラチオペプチダーゼ、ブロメライン、セアプローゼＳ、リゾチーム、ｔ−ＰＡからなる群より選択される消炎酵素剤を有効成分とする女性慢性下腹疼痛症候群治療剤。
【請求項４】 女性慢性下腹疼痛症候群が、慢性子宮旁結合織炎である請求項１ないし３のいずれかに記載の治療剤。
【請求項５】 腟挿入剤、注射剤、静注剤、経口剤、バッカル剤、カプセル剤、粉末剤または顆粒剤の形態である請求項１ないし４のいずれかに記載の治療剤。
【請求項６】 ストレプトキナーゼまたはストレプトキナーゼ／ストレプトドルナーゼを有効成分とする女性慢性下腹疼痛症候群治療剤。
【請求項７】 ストレプトキナーゼまたはストレプトキナーゼ／ストレプトドルナーゼを有効成分とする慢性子宮旁結合織炎治療剤。
【請求項８】 腟挿入剤である腟坐剤、腟錠またはゼリー剤の形態である請求項６または７記載の治療剤。
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【発明の詳細な説明】【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、女性慢性下腹疼痛症候群治療剤に関し、詳細には、消炎酵素剤を有効成分として含有する慢性子宮旁結合織炎をはじめとする女性慢性下腹疼痛症候群治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】女性の慢性下腹疼痛症候群（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｌｅｌｖｉｃ Ｐａｉｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）は、３か月以上持続する骨盤腔内深部における原因不明の女性の慢性下腹痛を主徴とし、これに腰痛、性交痛、時には精神的いらいら感、ゆううつ感、不安感などを伴う女性特有の症候群で、長期にわたり患者本人に苦痛を与える疾患である。ところで本症状は、従来では他の疾患と誤診されることが多く、産婦人科医師によっては例えば、原因不明、心身症、ヒステリー、更年期障害、自律神経失調症、卵巣機能不全、子宮付属器炎、卵管炎、子宮頚管カタル、腟部びらん、神経性膀胱炎等の診断がなされていた。最近に至り腹腔鏡（ラパロスコピー：Ｌａｐａｒｏｓｃｏｐｙ）の普及にともなって本症状に対する腹腔鏡検査が行われるようになり、この腹腔鏡検査で観察できる範囲には原因となる病変を発見できないことから、原因不明の女性特有の疼痛として注目されており、心身症すなわち精神的原因で起こる病気ではないかという説さえ一部の医師の間では信じられているものである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本症状に対する治療法としては、従来より鎮痛剤、局所麻酔剤を投与することで一時的に疼痛を緩和するか、抗うつ剤、心理療法、排卵抑制剤、腸作用剤投与等あるいは抗生物質療法などが試みられているが、結局は効果がないことより、最後には子宮全摘出あるいは子宮周囲神経切断術等の手術を受けることとなる患者が多いのが現状である。しかしながら、子宮全摘出手術による外科的治療ではその後の妊娠が不可能となり、出産を希望する女性に深刻な精神的負担をかけることになるので、手術に代わるより効果的な治療方法の確立が要求されていた。
【０００４】本発明者は、かかる原因がはっきり判明しない女性の慢性下腹疼痛症候群について、その原因ならびに診断法を検討してきたが、本症の病態は基本的には、子宮頚管から侵入した細菌による慢性子宮旁結合織炎であることを解明し、その根本的な治療のためにはそれ自体に鎮痛作用も麻酔作用も全くない消炎酵素剤が極めて有効なものであることを新規に見いだし、本発明を完成させるに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】したがって本発明は、その具体的一態様として、消炎酵素剤を有効成分として含有する女性慢性下腹疼痛症候群治療剤を提供する。そのなかでも、本発明は特に、消炎酵素剤を有効成分として含有する慢性子宮旁結合織炎の治療剤を提供するものである。
【０００６】本発明により、現在その原因が不明でありしかも手術以外に有効な治療法のない慢性下腹疼痛症に対する全く新しい有効な薬剤療法が提供されるものであり、かかる治療法により患者は子宮摘出などの手術を受けないで薬剤療法のみでこの病気を全治することができる。したがって、本発明が提供する治療剤は臨床上極めて有用な薬剤である。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明の治療剤において有効成分として用いられる消炎酵素剤は、それ自体には鎮痛作用が全くないにも拘らず、上記した原因不明の慢性下腹疼痛の原因になっている病変およびそれによる痛みをほぼ完全に根治させることができるものである。特に、慢性下腹疼痛症のなかで子宮内膜症（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ）、子宮腺筋症（ａｄｅｎｏｍｙｏｓｉｓ ｕｔｅｒｉ）、子宮筋腫（ｍｙｏｍａ）、子宮付属器炎（ａｄｎｅｘｉｔｉｓ）、卵管炎（ｓａｌｐｉｎｇｉｔｉｓ）、腹腔内癒着（ｉｎｔｒａａｂｄｏｍｉｎａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ）、その他の原因疾患のないことが、双合診、超音波断層診、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、腹腔鏡検査（ラパロスコピー）等により確認された患者のうち、子宮旁結合織の伸展痛（Ｐａｒａｍｅｔｒｉｕｍ−Ｓｔｒｅｔｃｈ−Ｐａｉｎ：ＰＳＰ）が陽性の女性に対し本発明の治療剤を連日投与することにより、かかる疼痛を完全に治癒することができるものである。
【０００８】本発明の有効成分である消炎酵素剤としては、例えば、ストレプトキナーゼ、ストレプトキナーゼ／ストレプトドルナーゼ、ウロキナーゼ、トリプシン、キモトリプシン、プロナーゼ、プロクターゼ、セラチオペプチダーゼ、ブロメライン、セアプローゼＳ、リゾチーム、ｔ−ＰＡ等が挙げられ、主としてタンパク分解酵素の薬剤として、すでに広く喀痰喀出困難／喀痰喀出不全、副鼻腔炎、手術後・外傷後の腫脹の緩解、血栓の溶解などの目的に臨床的に使用されている消炎酵素剤である。このような消炎酵素剤が女性慢性下腹疼痛症候群の治療に著効を示すことは今までなんら知られていなかったものであり、本発明者によりまったく新規に見いだされた事項である。
【０００９】したがって本発明は、消炎酵素剤としてストレプトキナーゼ、ストレプトキナーゼ／ストレプトドルナーゼ、ウロキナーゼ、トリプシン、キモトリプシン、プロナーゼ、プロクターゼ、セラチオペプチダーゼ、ブロメライン、セアプローゼＳ、リゾチーム、ｔ−ＰＡからなる群から選択される１種を有効成分として含有する女性慢性下腹疼痛症候群治療剤、特に、慢性子宮旁結合織炎治療剤を提供するものである。そのなかでも、ストレプトキナーゼまたはストレプトキナーゼ／ストレプトドルナーゼ（商品名：バリダーゼ、登録商標）が、極めて有効な消炎酵素剤であることが判明した。したがって、より具体的な本発明の態様としては、ストレプトキナーゼまたはストレプトキナーゼ／ストレプトドルナーゼを有効成分とする女性慢性下腹疼痛症候群治療剤を提供するものであり、更に具体的な態様としては、ストレプトキナーゼまたはストレプトキナーゼ／ストレプトドルナーゼを有効成分とする慢性子宮旁結合織炎治療剤を提供するものでもある。
【００１０】本発明が提供する治療剤における剤形としては、含有される有効成分が消炎酵素剤としてのタンパク分解酵素であることより、上記に例示した消炎酵素剤のなかには、経口投与されると胃腸管において分解されるものも多く、そのまま吸収される酵素成分は微量に過ぎない場合がある。したがって、経口投与された場合には胃腸管での分解をできるだけ少なくするように特別に加工された製剤が使用されている例もあり、さらには本発明の治療剤の剤形としては例えば、胃腸での分解を避けるために口腔内投与剤（バッカル剤）あるいは注射剤を挙げることができる。
【００１１】しかしながら、本発明の治療剤の剤形にあっては、これ以外に従来から使用されている静注剤、経口剤、カプセル剤、粉末剤または顆粒剤、さらには腟挿入剤（腟坐剤、腟錠、ゼリー剤）のいずれかの剤形であっても良いことはいうまでもない。上記に例示したなかでも、特にバッカル剤、注射剤、特殊加工経口剤、さらには腟挿入剤としての腟坐剤、腟錠またはゼリー剤の剤形が特に好ましいものであることが判明した。
【００１２】本発明の治療剤としての消炎酵素剤の投与量は、特に厳密に制限されるものではなく、特に消炎酵素剤自体の剤形によって異なるが、通常これらの消炎酵素剤が従来の喀痰喀出困難／喀痰喀出不全、副鼻腔炎、手術後・外傷後の腫脹の緩解、血栓の溶解などの目的に使用されている量の範囲を基準として、本発明の治療目的に応じ適宜増減することができる。すなわち、消炎酵素剤としてストレプトキナーゼ、ストレプトキナーゼ／ストレプトドルナーゼ、ウロキナーゼ、トリプシン、キモトリプシン、プロナーゼ、ｔ−ＰＡ等を選択する場合には、これらの消炎酵素剤の一日有効投与単位を基準として、またブロメライン、セアプローゼＳ、リゾチーム等を選択する場合にはこれらの消炎酵素剤の１日有効投与量あるいは力価を基準として、適宜増減することができる。
【００１３】そのような有効投与量により、例えば慢性下腹疼痛症に対しては、バッカル剤、注射剤、特殊加工経口剤が特に有効なものであり、軽症の場合には２週間程度の投与で軽快ないし全治することが多い。なお、重傷の場合には完治するまでに６か月以上の連日投与が必要となる場合もある。一方、本発明の治療剤が腟挿入剤である腟坐剤、腟錠またはゼリー剤の形態にある場合には、その投与量はバッカル剤あるいは特殊加工経口剤の場合とは異なり、そのほぼ４分の１程度の量で十分であり、しかも治癒までの期間も短縮されることが判明した。
【００１４】したがって、本発明が提供する最も好ましい具体的態様としては、ストレプトキナーゼまたはストレプトキナーゼ／ストレプトドルナーゼを有効成分とする腟挿入剤である腟坐剤、腟錠またはゼリー剤の形態にある慢性子宮旁結合織炎治療剤をはじめとする、特に慢性下腹疼痛症治療剤である。
【００１５】
【実施例】以下に、本発明が提供する治療剤の有用性について、実際の臨床応用例および製剤化法を記載することにより説明する。
臨床応用例：Ｉ．ストレプトキナーゼ／ストレプトドルナーゼ（商品名／登録商標：バリダーゼ）バッカルによる、慢性下腹疼痛症治療効果【００１６】（対象患者）双合診、超音波断層診、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、腹腔鏡検査（ラパロスコピー）等により診断を行い、子宮内膜症、子宮腺筋症、子宮筋腫、子宮付属器炎、卵管炎、腹腔内癒着その他の原因疾患のないことが判明した患者のうち、更に子宮旁結合織における伸展痛（Ｐａｒａｍｅｔｒｉｕｍ−Ｓｔｒｅｔｃｈ−Ｐａｉｎ：ＰＳＰ）試験が陽性の患者２２名を対象とした。この伸展痛試験（ＰＳＰ−ｔｅｓｔ）は、内診指の先を側腟円蓋に深く挿入して子宮腟部の左右の移動痛の有無により慢性子宮旁結合織炎と認定する、本発明者により確立された診断法であり、上記の陽性患者２２名は、これにより原因不明の慢性下腹疼痛症と認定された。
【００１７】（治療方法）上記により、慢性下腹疼痛症と認定された患者２２名に対して、ストレプトキナーゼ／ストレプトドルナーゼのバッカル錠（商品名：バリダーゼバッカル）を１日４錠を２週間にわたり投与した。バリダーゼバッカルは、ストレプトキナーゼを１万単位およびストレプトドルナーゼを２５００単位で含有するバッカル錠である。なお投与にあたっては、患者２２名の血中クラミジアＩｇＧおよびＩｇＡ抗体検査を行い、その検査の結果に基づき以下の投与スケジュールとした。
【００１８】■血中クラミジアＩｇＧおよび／またはＩｇＡの陽性患者には、バリダーゼバッカルと共にクラミジアに対する抗菌剤としてノルフロキサシンまたはレボフロキサシンを同時投与した。
【００１９】■血中クラミジアＩｇＧおよびＩｇＡがともに陰性の患者のうち、ＣＲＰ（Ｃ反応性蛋白）および／または白血球増多症（ｌｅｕｃｏｃｙｔｏｓｉｓ）が陽性の患者に対しては抗菌剤ならびにバリダーゼバッカルを、ＣＲＰおよび白血球増多症が陰性の患者に対してはバリダーゼバッカルのみを投与した。
【００２０】（結果）その２週間投与による治療の結果、医師による効果判断基準として子宮旁結合織における伸展痛（ＰＳＰ）の有無、ならびに患者自身の効果判断基準としての自覚疼痛（月経困難、性交痛、月経痛）の程度を評価した。その結果を表１にまとめた。
【００２１】
【表１】
【００２２】表中の結果からも明らかなように、バリダーゼバッカル投与により、医師による効果判断としての内診指による子宮腟部の左右の移動痛である子宮旁結合織における伸展痛は、２２名の対象患者中１８名が完治、３名に症状の減少が確認された。一方患者の自覚痛（月経困難、性交痛、月経痛）においては、１９名が完治、２名が症状の減少であったと評価されている。
【００２３】内診および自覚痛の両評価をクロス評価してみると、内診においてその伸展痛が完治した患者１８名自身の自覚症状としての自覚痛（月経困難、性交痛、月経痛）は、１８名中では、１７名が完治、１名が症状の減少と評価しているものであった。また内診において症状の減少が見られた３名の患者においては、自覚症状としての自覚痛は２名が消失と評価するものであった。以上の治療例から見れば、本発明の消炎酵素剤を有効成分として含有する治療剤は、原因不明の慢性下腹疼痛症に対して極めて有効な治療剤となることが確認される。なお、他の消炎酵素剤においても同様の治療効果を示すものであった。
【００２４】ＩＩ．腟内投与による治療効果バリダーゼバッカル錠を１日４回、４錠／日、口腔内に４週間投与して下腹痛が未だ全治していない症例５例に対し、口腔内投与を中止して就寝前に１錠／日を腟内へ投与した。２週間の連続投与の結果、全例において下腹痛は消失し、子宮旁結合織の伸展痛（ＰＳＰ）は４例で消失、１例で著明に改善した。以上の成績は、口腔内、経腸管、あるいは場合によっては注射投与に比べて腟内投与がより優れた臨床効果を発揮し得ることを示している。これは、腟内投与を行った場合、本発明の有効成分である消炎酵素剤が病変のある子宮旁結合織に近い部位に到達し、腟壁および子宮頸管を経由して子宮旁結合織にある病変部位に直接、多量に作用し得るためである。バリダーゼバッカル錠の有効成分であるストレプトキナーゼ／ストレプトドルナーゼ以外の他の消炎酵素剤、例えばブロメライン、リゾチーム等を用いた場合であっても、腟内投与によって上記と同様の優れた治療効果を得た。
【００２５】製剤化法：本発明の有効成分である消炎酵素剤を含有する治療剤を製剤化するにあたっては、従来から慣用されている製剤技術を用い、通常の製剤担体もしくは希釈剤、例えば、でんぷん、乳糖、白糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等の賦形剤；アカシア、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等の結合剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、水添植物油等の滑沢剤；加工でんぷん、カルシウムカルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；さらには適宜パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等の保存剤や、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤等の溶解補助剤等とともに、投与に適した剤形に製剤化することができる。特に本発明の治療剤にあっては、すでに上記した消炎酵素剤が現実に市販されている剤形のまま投与し得る利点を有するものでもある。
【００２６】また、本発明の治療剤は特に、腟挿入剤としての腟坐剤、腟錠またはゼリー剤の剤形とすることが好ましく、このような腟挿入剤はこれまでの消炎酵素剤には見られなかったまったく新しい製剤形態である。
【００２７】かかる腟挿入剤は例えば次のようにして製剤化することができる。すなわち、腟坐剤の場合には、本発明の有効成分である消炎酵素剤の有効量を、通常の坐剤の基剤、特にウィテップゾール等の油性基剤あるいはマクロゴール等の水溶性基剤中に他の適当な賦形剤、例えば精製白糖とともに配合し、腟坐剤としての球形坐剤あるいは卵形坐剤に成型することにより製剤化できる。一方腟錠としての製剤化にあっては、上記した製剤担体もしくは希釈剤を適宜選択し、通常の錠剤化技術に従い錠剤化を行えばよいが、なかでも乾式工程による錠剤化が好ましい。また、腟錠としての特性からみて、発泡錠とするのが好ましく、このような発泡剤としては適当な有機酸、例えば酒石酸と炭酸水素ナトリウムとを組み合わせ配合しておくのがよい。
【００２８】なお、本発明の有効成分である消炎酵素剤のうち、熱により失活するものを腟挿入剤とする場合には、腟坐剤の製造工程中での活性の低下を回避するために、腟錠とする方がより好ましい。
【００２９】以下にこのような腟挿入剤の具体的処方を例示する。
製剤例１（腟坐剤）
ストレプトキナーゼ／ ストレプトドルナーゼ １０，０００Ｕ／２，５００Ｕ 精製白糖 ０．４ ｇ ウィテップゾールＨ−１５ 適 量 全量 ２．０ ｇストレプトキナーゼ／ストレプトドルナーゼと精製白糖をよく混合し、溶解したウィテップゾールＨ−１５中に均一に分散した後、卵形のプラスチックコンテナーに充填し、冷却して坐剤とする。
【００３０】
製剤例２（腟坐剤）
ストレプトキナーゼ／ ストレプトドルナーゼ １０，０００Ｕ／２，５００Ｕ 乳糖 ０．５ ｇ マクロゴール４０００ ０．１５ｇ マクロゴール１０００ 適 量 全量 ４．０ ｇストレプトキナーゼ／ストレプトドルナーゼと乳糖をよく混合し、溶解したマクロゴール中に均一に分散した後、プラスチックコンテナーに充填し、冷却して坐剤とする。
【００３１】
製剤例３（腟錠）
ストレプトキナーゼ／ ストレプトドルナーゼ １０，０００Ｕ／２，５００Ｕ トウモロコシデンプン １４．６ ｍｇ アラビアゴム １４．６ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３．３ ｍｇ 精製白糖 適 量 全量 ３３０．０ ｍｇ上記成分により、通常の錠剤の製法に従い乾式打錠法により腟錠を得た。
【００３２】
製剤例４（腟発泡錠）
ストレプトキナーゼ／ ストレプトドルナーゼ １０，０００Ｕ／２，５００Ｕ 酒石酸 １５０．０ ｍｇ 炭酸水素ナトリウム ８５．０ ｍｇ 結晶セルロース １００．０ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ７．５ ｍｇ 乳糖 適 量 全量 ５００．０ ｍｇ上記成分により、通常の錠剤の製法に従い乾式打錠法により腟発泡錠を得た。
【００３３】
【発明の効果】以上詳述したように、本発明の有効成分である消炎酵素剤を含有する治療剤は、女性慢性下腹疼痛症候群を根本的に治癒させるものであり、従来有効な治療方法のなかった疾患に対するまったく新しい新規な治療剤である。かかる本発明の治療剤は、これまでは原因不明の慢性下腹痛の治療法として子宮全摘出手術あるいは子宮周囲神経切断術等の手術を受けなければならなかったものに対して、薬剤療法だけで完治することが可能となり、患者に与える負担も軽減され、その医療上の有用性は顕著なものである。
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| 【出願人】 |
【識別番号】５９１０５６１５６
【氏名又は名称】五十嵐 正雄
【識別番号】０００２３０４７８
【氏名又は名称】日本レダリー株式会社
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| 【出願日】 |
平成９年（１９９７）８月１日 |
| 【代理人】 |
【弁理士】
【氏名又は名称】草間 攻
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| 【公開番号】 |
特開平１１−４９６９９ |
| 【公開日】 |
平成１１年（１９９９）２月２３日 |
| 【出願番号】 |
特願平９−２１９８１５ |
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