| 【発明の名称】 |
高コレステロール血症治療剤 |
| 【発明者】 |
【氏名】藤原 睦憲
【氏名】日吉 徹
【氏名】槇田 信三
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| 【目的】 |
新規な高コレステロール血症治療剤を提供する。 |
| 【構成】 |
有効成分としてリコペンを含有することを特徴とする高コレステロール血症治療剤。 |
【特許請求の範囲】
【請求項１】 有効成分としてリコペンを含有することを特徴とする高コレステロール血症治療剤。
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【発明の詳細な説明】【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は高コレステロール血症治療剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】高コレステロール血症は、血中のコレステロール濃度が持続的に高すぎる病態であり、諸臓器の動脈硬化性変化を促進させる重要な因子である。そして、重症の場合には、心筋梗塞をはじめとする虚血性心疾患、脳動脈硬化症に起因する脳梗塞、脳出血、或いは下肢閉塞性動脈硬化症に起因する下肢壊疽などの深刻な合併症を引き起こす。
【０００３】高コレステロール血症においては、血清中の総コレステロール濃度が２２０ｍｇ／ｄｌ以上の状態が長期間に渡って持続すると動脈硬化性変化が促進されると言われている。血中コレステロールは、そのほとんどは遊離の形態ではなく、低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）、高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）、超低比重リポ蛋白（ＶＬＤＬ）、或いはカイロミクロン等の形態で存在しているが、上記の総コレステロール濃度は、それら全ての形態に含まれる全コレステロールを遊離の形態に換算した量を意味している。その中で特に問題とされるのは、低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）分画の血中濃度である。ＬＤＬは、ＬＤＬ受容体から末梢組織に取り込まれて細胞膜の材料として利用される必須物質であるが、その反面、血管壁に沈着しやすいので、過剰の場合には血管壁に蓄積されてマクロファージの泡沫化を惹起し、最終的に動脈硬化巣を形成する。
【０００４】現在実用化されている高コレステロール血症治療剤としては、■コレステロールの合成を抑制するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（プラバスタチン等）、■主作用としてコレステロールから胆汁酸への異化と排泄を促進するプロブコール、■主作用としてコレステロールの吸収を抑制し胆汁酸の排泄を促進する陰イオン交換樹脂（コレスチラミン等）、■クロフィブラート系薬剤（クロフィブラート等）などがある。しかしながら、これらの治療剤は、適用すべき高コレステロール血症の類型（適応症）が微妙に相違しており、また、合併症や副作用の発生に応じて使い分けなければならない場合があり、さらに、１種類で充分にコントロールできない場合に作用機序の異なるものを併用する場合もあることから、新規な高コレステロール血症治療剤の開発が続けられている。
【０００５】一方、カロチノイドの一種であるリコペンについては、他のカロチノイドと同様に、生体中でラジカル除去剤として働いて活性酸素を不活化し、活性酸素による組織障害や癌の発生を阻止することが知られている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、高コレステロール血症に対する新規な治療剤を提供することを目的としている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、リコペンによる生理学的作用を研究している過程において、生体にリコペンを投与したときに血中のコレステロール濃度が低下し、特に、コレステロールを含有するリポ蛋白の中でも動脈硬化性変化に対する影響の大きいＬＤＬの血中濃度が著しく低下することを偶然にも見いだした。本発明は、かかる知見に基づいて完成されたものである。すなわち、本発明は、有効成分としてリコペンを含有することを特徴とする高コレステロール血症治療剤を提供するものである。
【０００８】リコペンは、これを生体に投与すると血中のコレステロール濃度が顕著に低下し、特に、コレステロールの中でも動脈硬化性変化に対する影響の大きいＬＤＬの血中濃度が顕著に低下するので、高コレステロール血症治療剤として極めて有効である。以下に、本発明についてさらに詳しく説明する。本発明の高コレステロール血症治療剤の有効成分であるリコペンは既知物質であり、次の化学式（Ｉ）で表される。
【０００９】
【化１】
【００１０】リコペンは完熟した果物に含有されており、特に完熟したトマトに多量に含まれている。リコペンを得るには、通常、完熟したトマトを原料とし、酢酸エチル、ノルマルヘキサン或いはアセトン等の溶媒を用いた溶媒抽出を行う。また、リコペンの生理作用に関しては、従来、生体内においてラジカル除去剤として働いて活性酸素を不活化し、活性酸素による組織損傷と癌の発生を抑制することが知られている（カルシノゲネシス Carcinogenesis ，１２巻１１号第２１０９〜２１１４頁（１９９１）、Free-Ragic-Biol-Med ，１３巻４号第４０７〜４３３頁）。しかしながら、リコペンによる血中コレステロール低減作用は報告されていない。
【００１１】リコペンは、適当な製剤化を施すことによって各種の経路から投与することが可能である。経口投与による場合には、リコペンのみをそのまま本発明の高コレステロール血症治療剤として投与してもよいが、必要に応じて、リコペンに賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、乳化剤、分散剤、溶剤、安定化剤等を添加して、錠剤、顆粒剤、散剤、粉末剤、カプセル剤、軟カプセル剤等に製剤化してもよい。成人１日当たりの経口投与量は、通常３〜１５ｍｇ程度であるが、症状により適宜増減する。
【００１２】
【実施例】以下に実施例を示す。但し、本発明はこの実施例で示された態様に限定されるわけではない。
実施例１以下の手順に従ってリコペン原液を調製し、リコペン含有ソフトカプセルを製造した。
（１）リコペン原液（リコペン５％含有オレオレジン）の調製イスラエル産の完熟トマトを用意し、これをクラッシュし、酢酸エチルを用いてトマト中の油と共に該油中に溶けているリコペンを抽出した。得られた抽出液から酢酸エチルを蒸発させ、下記組成のリコペン原液を調製した。
リコペン原液の組成：リコペン ５重量％ トマト由来の油 ９５重量％【００１３】（２）リコペン含有ソフトカプセルの製造■各原料を、下記の重量比となるように秤量し混合して、ソフトカプセルの内容物を準備した。
小麦胚芽油 ２５７ｍｇ ビタミンＥ含有大豆油 ８ｍｇ リコペン原液 ３０ｍｇ パーム油カロチン（α及びβ−カロチン含有） ５ｍｇ ３００ｍｇ■一方、カプセル被膜原料は、食用ゼラチンに水を加えて加温溶解した後、グリセリンと混合することによって準備した。
■次いで、ロータリー式カプセルマシンに上記のカプセル被膜原料をシート状に成形しながら供給すると共に、上記の内容物を定量ポンプにて供給することによってリコペン含有ソフトカプセルを製造した。得られたソフトカプセルは下記の組成を有していた。なお、ｄ−αトコフェロール、α−カロチン及びβ−カロチンは、酸化防止剤である。
カプセル１粒当たりの内容物の組成： リコペン １．５ｍｇ β−カロチン １．０ｍｇ α−カロチン ０．５ｍｇ ｄ−αトコフェロール ５．０ｍｇ 小麦胚芽油＋植物油 ２９２．０ｍｇ ３００．０ｍｇ カプセル１粒当たりのカプセル被膜の組成： ゼラチン １２７．５ｍｇ グリセリン ２２．５ｍｇ １５０．０ｍｇ【００１４】投与試験実施例１で得られたリコペン含有ソフトカプセルを用いて、健常人に対する投与試験を行った。被験者は男性１０名（平均年齢５２．１歳、平均身長１６６．１ｃｍ、平均体重６９．１５ｋｇ）及び女性９名（平均年齢５０．０歳、平均身長１５５．６７ｃｍ、平均体重５８．５ｋｇ）の合計１９名である。投与方法は、１日２回、朝夕それぞれ２カプセルずつ（リコペン投与量は１回３ｍｇ、１日６ｍｇ）、２９日間服用させた。
【００１５】投与開始前と終了後に被験者から採血し、血液化学検査を行った。検査項目には、リコペン、ＬＤＬ、ＨＤＬ−コレステロール、及び総コレステロールの血清中濃度が含まれている。リコペンの血中濃度は、ＨＰＬＣ法（高速液体クロマトグラフィー）によって測定した。ＬＤＬ量はヘパリンＣａ2+沈澱法にて測定した。ＨＤＬ−コレステロール量は、ＨＤＬ分画に含まれるコレステロール量を遊離のコレステロール量に換算した値であり、ポリアニオン沈澱法にて測定した。総コレステロール量は、血清中の全ての分画に含まれるコレステロール量を遊離のコレステロール量に換算した値であり、酵素法にて測定した。
【００１６】第１表に被験者の概要を、また第２表に投与開始前及び終了後の血液化学検査の結果を示す。なお、表中の略語の意味は次の通りである。ｒｅｔｉ−ｐ（レチノールパルミテート）、ＧＯＴ（グルタメート・オキザロアセテート・トランスアミナーゼ）、ＧＰＴ（グルタメート・ピルベート・トランスアミナーゼ）、ＬＤＨ（乳酸デヒドロゲナーゼ）、ＡＬＰ（アルカリフォスファターゼ）、γ−ＧＴＰ（グルタミール・トランスフェラーゼ）、ＢＵＮ（尿素窒素）。
【００１７】
【表１】
【００１８】
【表２】
【００１９】
【表３】
【００２０】
【表４】
【００２１】この試験結果によれば、ＬＤＬの血清中濃度は、投与開始前には５４１．１６±１５９．０ｍｇ／ｄｌであったのに対して、投与終了後には５１０．１６±１５３．６７ｍｇ／ｄｌに低下しており、平均で３１ｍｇ／ｄｌ（投与開始前のＬＤＬ血中濃度を基準として平均約５．５％）の低下が認められた。この結果は、スチューデントｔ検定（Student t-test）で危険率Ｐ＜０．０５％の有意差が認められた。一方、ＨＤＬ−コレステロールは増加傾向を示し、総コレステロールは減少傾向を示した。また、副作用の発生は認められなかった。
【００２２】この結果から、リコペンは、末梢組織へコレステロールを転送し血中のコレステロール量を増加させる機能を有するＬＤＬの血中濃度が著しく低下させると共に、末梢組織から肝へコレステロールを転送し血中のコレステロール量を減少させる機能を有するＨＤＬを増加させ、最終的に総コレステロール量を減少させることが認められ、副作用もないものと判断された。
【００２３】
【発明の効果】以上のように、リコペンは、動脈硬化性変化に対する影響の大きいＬＤＬの血中濃度を大幅に低下させると共に、ＨＤＬ−コレステロールを増加させ、しかも副作用がないので、新規な高コレステロール血症治療剤として極めて有効である。
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| 【出願人】 |
【識別番号】５９５０９８２５１
【氏名又は名称】藤原 睦憲
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| 【出願日】 |
平成７年（１９９５）６月１５日 |
| 【代理人】 |
【弁理士】
【氏名又は名称】潮谷 奈津夫 （外２名）
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| 【公開番号】 |
特開平９−２９４７ |
| 【公開日】 |
平成９年（１９９７）１月７日 |
| 【出願番号】 |
特願平７−１７２８７４ |
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